3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展

王慶大 綜述,李　波 審校

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州 646000)

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·綜述·

3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展

王慶大 綜述,李波△審校

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州 646000)

[關(guān)鍵詞]3D打印技術(shù)；個(gè)性化定制；外科器械

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，對(duì)外科疾病的治療方案正逐漸走向微創(chuàng)化、個(gè)性化、精細(xì)化，這對(duì)臨床醫(yī)師、醫(yī)用材料提出了更高的要求。醫(yī)生期望針對(duì)某一患者提供個(gè)性化的治療方案、個(gè)體特異性的醫(yī)用材料以達(dá)到最佳的治療效果，而3D打印技術(shù)的不斷發(fā)展和在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，讓這一理想即將成為現(xiàn)實(shí)。

13D打印技術(shù)的定義及成型類型

3D打印技術(shù)又稱“添加制造技術(shù)”，是一種由計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)三維數(shù)字模型，通過成型設(shè)備將材料逐層累積形成一個(gè)實(shí)體對(duì)象的新型數(shù)字化成型技術(shù)[1]。而對(duì)于不同的成型系統(tǒng)由于其打印材料及成型原理不同，其成型過程也存在差異。就目前而言，主要有以下幾種成型技術(shù)[2]。

1.13D噴印其原理為先在工作臺(tái)上均勻的鋪上單位厚度的粉末材料，再由計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的三維模型數(shù)據(jù)引導(dǎo)打印噴頭，按指定路徑噴出液態(tài)粘結(jié)劑使粉末粘結(jié)，之后打印平臺(tái)下移一個(gè)單位平面，重復(fù)上訴過程，逐層疊加最終生成3D打印產(chǎn)品。

1.2光固化立體印刷該成型技術(shù)利用紫外激光照射液態(tài)光敏樹脂使其發(fā)生聚合、交聯(lián)反應(yīng)而固化的原理，同樣由計(jì)算機(jī)按3D模型數(shù)據(jù)控制激光在某一單位平面運(yùn)動(dòng)軌跡，使該層光敏樹脂材料聚合固化，之后在該固化的樹脂上再覆蓋一層液態(tài)樹脂，重復(fù)掃描固化直至模型打印完成。

1.3選擇性激光燒結(jié)與光固化立體印刷不同，該項(xiàng)技術(shù)利用的是激光束產(chǎn)生高溫，使粉末類的材料熔融，冷卻后再固化的原理。由計(jì)算機(jī)控制激光束運(yùn)動(dòng)軌跡以設(shè)定的速度和能量密度進(jìn)行掃描，該層掃描完成固化后移至下一單位層面，最終形成所需模型實(shí)體。

1.4熔融沉積成型其使用材料為絲狀的熱熔性材料，成型原理與光固化立體印刷類似，但是在打印之前需要將材料加熱至半流體狀態(tài)。由計(jì)算機(jī)控制噴頭在3D模型該層截面輪廓處噴出熔融狀態(tài)材料，之后材料迅速冷卻凝固。如此層層反復(fù)進(jìn)行至模型打印成型。

23D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1醫(yī)學(xué)解剖學(xué)教育當(dāng)今的醫(yī)學(xué)解剖學(xué)教育飽受社會(huì)爭(zhēng)議，主要問題在于使用人類尸體進(jìn)行解剖學(xué)教學(xué)面臨著諸多的文化和倫理問題；另外，人類尸體資源的短缺及長(zhǎng)期暴露于福爾馬林防腐劑環(huán)境中的學(xué)生和工作人員健康問題也需要被考慮。而3D打印技術(shù)可以在避免上述問題的基礎(chǔ)上提供人類尸體的復(fù)制品和解剖樣本，這些復(fù)制品具有高分辨率并能實(shí)現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)真實(shí)顏色的再現(xiàn)[3]。相比傳統(tǒng)的人類尸體解剖教學(xué)，3D打印有著無可比擬的優(yōu)勢(shì)。

2.2個(gè)性化藥物制造在Goyanes等[4]的研究中指出，可以利用3D打印技術(shù)制造出以聚乙烯醇作為藥物載體的個(gè)性化藥片。其原理為通過改變聚乙烯醇的填入百分比使藥片重量和體積不同，以制造出符合某個(gè)體藥物濃度需要的藥物。其優(yōu)點(diǎn)不僅在于可以根據(jù)個(gè)體化需求制造出個(gè)體化藥物，還在于3D打印制造過程中藥物不會(huì)出現(xiàn)明顯的熱力分解現(xiàn)象，以保證藥效的穩(wěn)定發(fā)揮。

2.3臨床治療方案輔助設(shè)計(jì)在臨床工作中，醫(yī)生常常會(huì)遇到因解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、解剖位置較深、暴露困難而導(dǎo)致手術(shù)失敗或手術(shù)無法進(jìn)行的情況，而現(xiàn)如今可以利用3D打印技術(shù)打印出器官的解剖結(jié)構(gòu)模型，在術(shù)前更好地掌握解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系、甚至進(jìn)行預(yù)手術(shù)，這極大地提高了手術(shù)成功率，降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。Schmauss等[5]曾在進(jìn)行心血管手術(shù)之前，先利用計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振獲得手術(shù)部位的圖像數(shù)據(jù)，然后再在圖像數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上應(yīng)用3D打印構(gòu)建出仿生的器官解剖結(jié)構(gòu)模型，該仿真模型充分地展示了心血管系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)，對(duì)其制訂手術(shù)計(jì)劃、術(shù)前模擬手術(shù)過程提供了巨大的幫助。對(duì)于口腔牙齒矯正來說，準(zhǔn)確地把握牙齒矯正力度一直是口腔科醫(yī)師面臨的一大難題，Liu等[6]利用3D打印技術(shù)構(gòu)建了生物力學(xué)特性與正常人體口腔相似的口腔模型，從而較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了牙齒矯正力度，獲得了較理想的牙齒矯正效果。另外，對(duì)于一些原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤實(shí)體，由于處于早期階段或經(jīng)過化療藥物治療后腫瘤實(shí)體減小，以至于術(shù)中超聲難以發(fā)現(xiàn)，增加了手術(shù)切除的難度，為了不延誤該類患者最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，運(yùn)用3D打印技術(shù)構(gòu)造器官模型，可以有效地指導(dǎo)臨床進(jìn)行早期腫瘤器官部分切除手術(shù)。Silberstein等[7]運(yùn)用3D打印技術(shù)對(duì)具有可疑腎臟惡性腫瘤的患者構(gòu)建腎臟模型，在該模型中正常腎實(shí)質(zhì)由透明樹脂打印，而可疑病變部位由紅色半透明樹脂打印以利于被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行試驗(yàn)的5位患者全部進(jìn)行了部分腎臟切除術(shù)，且術(shù)后組織學(xué)檢查結(jié)果均提示切緣腫瘤細(xì)胞為陰性，由此可見3D打印器官模型能幫助醫(yī)生更好地區(qū)分腫瘤組織及周圍正常組織，更好地進(jìn)行腫瘤完整切除。此外，3D打印技術(shù)在外傷性眼眶損傷修復(fù)術(shù)、脊柱畸形矯正術(shù)、頜骨缺損修補(bǔ)術(shù)等方面的應(yīng)用也有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道[8-11]。

2.4定制個(gè)性化醫(yī)療器械目前越來越多的組織或器官損傷需要使用相關(guān)輔助材料進(jìn)行修復(fù)手術(shù)，以最大限度地恢復(fù)組織器官原有功能，但傳統(tǒng)的輔助材料都具有規(guī)格統(tǒng)一的特點(diǎn)，只能憑借臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行手工粗略加工，使得所獲材料只能勉強(qiáng)符合、甚至不能符合患者損傷組織的修復(fù)要求，輕則導(dǎo)致?lián)p傷組織或器官外觀上的殘缺、變形，重則可能導(dǎo)致功能恢復(fù)不全。3D打印技術(shù)可根據(jù)每位患者的損傷特點(diǎn)，“量體裁衣”地為患者提供具有最佳契合形態(tài)的輔助材料，提高手術(shù)精度及患者預(yù)后。張偉等[12]在進(jìn)行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)前，利用3D打印制作關(guān)節(jié)模型，測(cè)定截骨量、截骨角度，再根據(jù)測(cè)量數(shù)據(jù)制訂個(gè)性化假體。該項(xiàng)研究表明3D打印技術(shù)制作的個(gè)性化假體與術(shù)中需要假體符合，并有效地減少了術(shù)中出血量，進(jìn)一步提升了術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)情況。Cao等[13]對(duì)29例患者進(jìn)行顱面骨修復(fù)手術(shù)前，利用3D打印構(gòu)造出精確符合顱面骨缺陷的人工骨模型，術(shù)中發(fā)現(xiàn)構(gòu)造的人工骨模型與需要修復(fù)的面部區(qū)域完美匹配，術(shù)后重建的面部整體上對(duì)稱，患者對(duì)治療結(jié)果均表示滿意。針對(duì)3D打印技術(shù)構(gòu)建模擬器官模型的實(shí)用性，有學(xué)者作了相關(guān)研究，該研究首先利用3D打印技術(shù)構(gòu)建出單側(cè)肺切除術(shù)后狗的模擬肺模型[14]，再將其植回單側(cè)肺切除后的胸腔內(nèi)以保持手術(shù)后縱隔的位置，結(jié)果顯示一年后移植模擬肺模型組相比單純肺切除術(shù)組縱隔無明顯移位，并且具有更少的并發(fā)癥和較小的病死率，觀察期間也未出現(xiàn)額外的不良反應(yīng)，呈現(xiàn)出良好的組織相容性，而單純肺切除術(shù)組CT掃描可見對(duì)側(cè)肺明顯增大，由此可見3D打印技術(shù)構(gòu)建模擬器官模型，在減少術(shù)后并發(fā)癥及死亡率方面可能具有重大意義。

2.5組織工程材料組織工程為近來醫(yī)學(xué)發(fā)展的重點(diǎn)，基于組織工程獲得的組織和器官具有材料易獲得、無明顯排斥反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，可能成為將來用于進(jìn)行組織修復(fù)、器官移植的主要來源。組織工程三要素之一為支架，生產(chǎn)適合在體內(nèi)移植、能初步滿足器官功能需要、適宜種植細(xì)胞生長(zhǎng)的可吸收支架是目前急需解決的問題。近年來采用合成原料或天然原料，以3D打印技術(shù)制造支架材料或其他更為復(fù)雜的立體結(jié)構(gòu)都取得了巨大的成功，3D噴印技術(shù)更是成為了支架材料生產(chǎn)運(yùn)用最為廣泛的一種3D打印技術(shù)[15]。Bertassoni等[16]以多種水凝膠為原料生物打印人工血管，并驗(yàn)證所構(gòu)建的血管能夠促進(jìn)物質(zhì)交換，提升細(xì)胞生存及分化能力。Lueders等[17]以可吸收的聚合材料為基礎(chǔ)，通過3D打印的方式構(gòu)建出精細(xì)的心臟瓣膜支架，旨在尋找一種即適宜在體內(nèi)移植又具有足夠韌性能滿足心臟瓣膜功能發(fā)揮的可吸收支架，然后將來源于人臍帶的血管細(xì)胞種植于之上以獲得人工心臟瓣膜，其遠(yuǎn)期目標(biāo)為在人工心臟瓣膜植入人體后隨著自體細(xì)胞的不斷生長(zhǎng)及可吸收支架的不斷吸收，構(gòu)建出完整的心臟瓣膜。Zopf等[18]以可吸收聚己酸內(nèi)酯為原料，利用3D打印構(gòu)建出帶有多微孔結(jié)構(gòu)的鼻及耳軟骨支架，并將其移植到豬模型皮下，同時(shí)選取一部分耳軟骨支架與接種了軟骨生長(zhǎng)因子的透明質(zhì)酸在體外培養(yǎng)2個(gè)月以上，結(jié)果顯示植入鼻及耳軟骨支架后的豬皮具有良好的鼻及耳的外觀并有軟組織長(zhǎng)入，而對(duì)于體外培養(yǎng)的耳軟骨支架，在支架邊緣范圍內(nèi)出現(xiàn)了軟骨的生長(zhǎng)?；诖?，未來由3D打印構(gòu)建的組織工程材料將廣泛地運(yùn)用于包括血管修補(bǔ)、膽管修補(bǔ)、氣管修補(bǔ)等一系列手術(shù)中。

2.6體外醫(yī)學(xué)模型人體不同的器官有不同的生理功能，各個(gè)器官之所以發(fā)揮不同的生理功能，與其特異的解剖結(jié)構(gòu)不無相關(guān)，3D打印具有高分辨率的特點(diǎn)，可以利用其制造出與人體解剖結(jié)構(gòu)高度相似的模型來獲得該器官部分生理功能。Gou等[19]受肝臟解毒功能的啟發(fā)，以水凝膠為原料，模擬肝臟微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，用3D打印構(gòu)造出具有三維矩陣結(jié)構(gòu)的模型，三維矩陣中含有能結(jié)合、吸附毒性物質(zhì)的活性聚二乙炔納米粒子，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，有毒物質(zhì)在經(jīng)該模型處理后完全失去了毒性。這為將來采用3D打印技術(shù)構(gòu)造的生物模擬納米復(fù)合材料，用于解毒治療提供了理論依據(jù)，人類或許能因此發(fā)現(xiàn)治療有毒物中毒的新途徑。

33D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用中的不足

通過各國(guó)專家和學(xué)者的努力研究，3D打印技術(shù)已經(jīng)在醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，并凸顯了無可比擬的優(yōu)勢(shì)。但其畢竟是一項(xiàng)新興的制造技術(shù)，在其發(fā)展過程中必然會(huì)面臨諸多問題。

3.1原材料有限3D打印技術(shù)對(duì)于原材料的要求比較苛刻，并且大多數(shù)醫(yī)用材料對(duì)原材料的理化特性、組織相容性都有一定要求，所以目前為止能夠應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的3D打印原材料種類有限，尋找更多的適合醫(yī)用的3D打印原材料仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。

3.2費(fèi)用較高3D打印正處于開發(fā)研究階段，不具有規(guī)模效應(yīng)，要生產(chǎn)設(shè)計(jì)完成的三維模型，在生產(chǎn)材料和打印設(shè)備上都需要花費(fèi)大量財(cái)力，這在一定程度上限制了一般學(xué)者對(duì)該領(lǐng)域的研究。

3.3缺乏專業(yè)技術(shù)人才CT或MRI獲得的圖像數(shù)據(jù)，需要經(jīng)過專業(yè)人員才能完成三維模型的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，大型3D打印機(jī)的操作也需要專業(yè)人員來完成，而對(duì)于普通的臨床醫(yī)生大都不具備這種專業(yè)技能，這在一定程度上限制了3D打印技術(shù)在臨床中的廣泛應(yīng)用。

3.4難以推廣應(yīng)用雖然目前我國(guó)部分3D打印技術(shù)已達(dá)到國(guó)際前沿水平，但將其應(yīng)用于臨床的情況相對(duì)滯后，這與我國(guó)科研工作缺乏對(duì)臨床實(shí)踐的重視及監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)3D打印產(chǎn)品審批過程緩慢有一定關(guān)系，加之對(duì)于普通醫(yī)療機(jī)構(gòu)，缺乏專業(yè)技術(shù)人員、打印設(shè)備及高昂的模型制作費(fèi)用決定了將3D打印技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床、服務(wù)于大眾將是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程。

3.5無法制作復(fù)雜模型雖然從理論上認(rèn)為，3D打印技術(shù)構(gòu)建人工器官是可行的。但是目前為止，所構(gòu)造出的3D打印器官都比較微型和相對(duì)簡(jiǎn)單的，并常常不具備血管、神經(jīng)、淋巴系統(tǒng)，只能通過主血管的擴(kuò)散獲得營(yíng)養(yǎng)，如果打印的組織或器官厚度超過150～200 mm，則會(huì)因距離過遠(yuǎn)而無法實(shí)現(xiàn)與血管之間的正常氣體交換。因此3D打印的器官需要由精確得多細(xì)胞結(jié)構(gòu)和脈管系統(tǒng)構(gòu)成，但目前這一目標(biāo)尚未實(shí)現(xiàn)[20-21]。

4展望

3D打印這一新興的快速成型技術(shù)正日趨成熟，介于其具有高分辨率、能進(jìn)行個(gè)體化設(shè)置、構(gòu)建模型具有高保真度等優(yōu)點(diǎn)，可以根據(jù)手術(shù)患者的具體情況提出個(gè)性化治療方案、進(jìn)行模擬手術(shù)、定制個(gè)性化手術(shù)輔助器械或組織工程材料等，相比傳統(tǒng)的僅僅依靠影像學(xué)圖像能起到縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)中出血、降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、提高患者術(shù)后恢復(fù)的作用[22-23]。當(dāng)然，3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用仍然是最引人矚目的，目前有研究表明采用3D打印可吸收支架被覆人自身細(xì)胞,可成功用于骨骼缺損修復(fù)。因此可以認(rèn)為其在皮膚、膽管、氣管、心臟瓣膜等其他器官組織中的修復(fù)也是可行的。相信通過專家和學(xué)者的不懈努力，最終實(shí)現(xiàn)以人自身細(xì)胞為原料，3D打印構(gòu)建高度仿真且具有全部生理功能的人造器官，繼而取代人源器官進(jìn)行器官移植的構(gòu)想將不再是夢(mèng)。

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作者簡(jiǎn)介：王慶大(1989-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事肝膽外科研究。通訊作者，E-mail:liboer2002@126.com。

doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.01.045

[中圖分類號(hào)]R319

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)01-0126-03

(收稿日期：2015-08-10修回日期：2015-09-12)