幽門螺桿菌與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病關(guān)系的研究進展*

胡　奕，王駿逸 綜述，呂農(nóng)華△ 審校

(1.南昌大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科　330006；2.汕頭大學第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東汕頭 515041)

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幽門螺桿菌與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病關(guān)系的研究進展*

胡奕1，王駿逸2綜述，呂農(nóng)華1△審校

(1.南昌大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科330006；2.汕頭大學第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東汕頭 515041)

[關(guān)鍵詞]螺桿菌,幽門；冠心??；細胞毒素相關(guān)蛋白A

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)是定植在胃黏膜上皮的微需氧革蘭陰性桿菌。全球范圍內(nèi)H.pylori感染率高，在發(fā)展中國家尤甚，亞太地區(qū)H.pylori的感染率高達70%[1]。目前已經(jīng)明確H.pylori感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤及胃癌的關(guān)系密切。H.pylori能通過引起機體持續(xù)低度炎性反應及宿主肽蛋白的分子表達模擬機制等來參與胃腸外疾病(缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、心血管疾病、肝膽疾病、神經(jīng)性疾病、代謝性疾病等)的發(fā)生發(fā)展[2]。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)是指冠狀動脈血管發(fā)生粥樣硬化病變造成心肌缺血、缺氧或者壞死而引起的疾病。在冠心病的早期斑塊形成及晚期斑塊的破裂、血栓形成中，炎癥及免疫都發(fā)揮著重要作用[3]。冠心病的高危因素包括高血脂、高血糖、高血壓、吸煙等，然而在無上述高危因素的情況下疾病仍可發(fā)生。其中，H.pylori、肺炎支原體、巨細胞病毒等感染因素可能扮演著重要的角色。本文就H.pylori與冠心病關(guān)系的研究進展綜述如下。

1H.pylori與冠心病的流行病學研究

1994年Mendall等[4]首先報道H.pylori感染和冠心病的關(guān)系，校正了相關(guān)的干擾因素(高血脂、高血壓、糖尿病、吸煙、社會層次)，冠心病患者H.pylori抗體陽性率顯著高于對照組(OR=2.15，P=0.03)。Senmaru等[5]進一步研究發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎患者中冠心病發(fā)生率高于對照組(P=0.000)。Kowalski等[6]對46你急性冠狀動脈綜合征患者的動脈粥樣硬化斑塊進行PCR檢測，其中在22例患者的標本中發(fā)現(xiàn)H.pylori的DNA存在。然而，印度一項研究[7]未發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性。H.pylori與冠心病的回顧性研究存在爭議的原因可能為：(1)回顧性研究存在偏倚；(2)部分研究樣本量不夠充分；(3)各研究檢測H.pylori方法不同；(4)地區(qū)、種族之間H.pylori感染率及冠心病發(fā)病率存在差異。循證醫(yī)學資料證實了兩者之間的相關(guān)性：對26個病例對照研究(共納入5 829例心肌梗死患者和16 000例健康者)所作的Meta分析[8]顯示H.pylori能提高心肌梗死的發(fā)生風險(OR=2.10)。近些年來研究者更多的關(guān)注細胞毒素相關(guān)蛋白(CagA)表達陽性的H.pylori感染在冠心病中的作用。Franceschi等[9]研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛患者中CagA陽性H.pylori感染率顯著高于穩(wěn)定性心絞痛患者和健康對照組，相關(guān)Meta分析(共納入4 241名患者)[9]顯示CagA的血清陽性和急性冠注動脈事件的發(fā)生密切相關(guān)(OR=1.34，P=0.000)。這些流行病學研究提示冠心病和H.pylori感染存在聯(lián)系，且與CagA的表達相關(guān)。

2H.pylori和冠心病的發(fā)病機制研究

2.1H.pylori和冠心病相關(guān)高危因素(高血脂、高血壓、高血糖、肥胖)近些年H.pylori與冠心病高危因素相關(guān)研究[10]顯示相對于感染CagA陰性H.pylori的冠心病患者和正常對照組，感染CagA陽性H.pylori的冠心病患者的總膽固醇、載脂蛋白B、高密度C反應蛋白、低密度脂蛋白及氧化低密度脂蛋白(動脈粥樣硬化斑塊的早期和晚期進展的重要組成部分)表達水平均明顯增高。另有研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染的冠心病患者高密度脂蛋白(對心血管起保護作用)的表達水平下降[11]。H.pylori可能通過影響血脂代謝水平參與動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展。伊朗學者對1 754例參與者進行相關(guān)病原體抗體檢測，研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染和高血壓相關(guān)[12](OR=1.37，P=0.02)。H.pylori可通過影響糖耐量、胰島素分泌改變血糖水平[13]。糖化血紅蛋白(HbA1c)可作為反映血糖長期控制水平的指標，我國1項對2 070例參與者的研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染者的HbA1c水平明顯高于未感染者[14]，另一項納入7 417例參與者的研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染尤其是CagA陽性H.pylori感染與HbA1c、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的增高呈正相關(guān)[15]。H.pylori可能通過影響人群代謝水平在冠心病的早期加速疾病的進展，但這些證據(jù)目前不夠充分，仍需進一步研究證實。

2.2H.pylori與冠心病的免疫機制(1)機體內(nèi)的抗CagA抗體可與細菌中的CagA抗原及大、中動脈管壁的蛋白發(fā)生免疫反應。通過此分子模擬CagA能啟動機體的免疫應答。Franceschi等[16]報道抗CagA抗體可與動脈粥樣硬化血管的抗原發(fā)生交叉免疫反應發(fā)揮作用。另項研究證實了CagA抗原與動脈粥樣硬化斑塊的蛋白存在抗原相似性[9]，CagA抗原介導的強烈免疫應答可引起不穩(wěn)定型心絞痛患者斑塊的不穩(wěn)定。(2)熱休克蛋白(HSP)作為免疫應答的靶蛋白，研究發(fā)現(xiàn)細菌和人體內(nèi)的HSP存在抗原相似性，細菌感染能通過免疫交叉反應啟動機體對自身抗原的免疫應答。感染CagA陽性H.pylori的冠心病患者抗HSP60免疫球蛋白水平明顯高于感染CagA陰性H.pylori患者。最近一項動物實驗對6周大小的H.pylori感染和未感染小鼠給予10周高脂飲食，結(jié)果發(fā)現(xiàn)H.pylori能通過H.pylori-HSP60引起的TH1為主的免疫應答加速動脈粥樣硬化的進展，H.pylori-HSP60的主動免疫和H.pylori的根除治療能調(diào)節(jié)細胞免疫從而減緩動脈粥樣硬化進展[17]。提示HSP60蛋白通過免疫交叉反應在冠心病的發(fā)病機制中可能發(fā)揮作用。之前研究發(fā)現(xiàn)HSP65抗體和冠狀動脈鈣化相關(guān)，提出HSP65引起的自身免疫可能在早期動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)揮作用。Birnie等[18]證實HSP65抗體濃度與動脈粥樣硬化的嚴重程度及病變范圍相關(guān)(P=0.012)，而成功根除H.pylori可明顯降低HSP65的抗體濃度(P=0.033)。H.pylori通過以上分子模擬機制誘導宿主產(chǎn)生自身抗體，介導冠狀動脈內(nèi)膜的損害及斑塊的不穩(wěn)定性，從而在冠心病的疾病進展中發(fā)揮作用。

2.3H.pylori與冠心病的炎癥機制及其他機制H.pylori感染可引起急性時相反應，釋放促炎因子IL-1、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應蛋白、纖維蛋白原，從而引起機體的持續(xù)低度炎性反應。C反應蛋白可反映機體的炎癥程度，在動脈粥樣硬化病變中可見C反應蛋白及mRNA的表達，且C反應蛋白的表達水平和動脈粥樣硬化的發(fā)展程度相關(guān)。而IL-1、IL-6、IL-18及TNF-α等炎癥因子的釋放能加速機體內(nèi)的炎性反應。文獻報道冠心病患者體內(nèi)IL-6及腦鈉肽(BNP)的高表達和CagA陽性H.pylori感染相關(guān)[19]。這些炎癥因子可造成嚴重的內(nèi)皮功能異常，促進血液凝固，直接或間接的促進動脈壁的炎癥過程，加速動脈粥樣硬化進程。H.pylori引起的胃炎可造成維生素B12缺乏，從而導致高半胱氨酸血癥，提高冠心病的發(fā)生風險。H.pylori感染還可能通過引起血管內(nèi)皮功能障礙、血小板聚集、活性氧的產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化物的生成等在冠心病的進展中發(fā)揮作用。

3H.pylori和冠心病的嚴重程度

H.pylori與冠心病嚴重程度的關(guān)系仍存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)感染CagA陽性H.pylori的冠心病患者的嚴重程度評分明顯高于感染CagA陰性H.pylori的冠心病患者和健康對照組[10,20]。Rogha等[21]卻未發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)。造成結(jié)果不一致的原因可能為：(1)各研究評估冠心病嚴重程度的評分系統(tǒng)不同；(2)評分系統(tǒng)主要反映的是動脈粥樣硬化過程的后期階段的嚴重程度，而CagA陽性H.pylori感染引起的炎癥主要在動脈粥樣硬化的早期階段發(fā)揮作用。

4H.pylori與冠心病的預后及根除H.pylori對冠心病的影響

近些年Niccoli等[20]在德國進行的一項大樣本含量(納入9 953例老年患者)隨訪時間為5年的前瞻性隊列研究中，未發(fā)現(xiàn)H.pylori感染或慢性萎縮性胃炎(CAG)能提高心血管事件的發(fā)生風險。此研究樣本量大，隨訪時間長，但納入人群均為老年患者，冠心病的發(fā)生有年輕化趨勢，故該研究具有一定的局限性。Schottker等[22]在動物實驗上證實有效根除H.pylori能減緩動脈粥樣硬化的進展。一些研究關(guān)注根除H.pylori對血脂、血糖影響。Gen等[23]報道成功根除H.pylori的患者膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白表達水平和胰島素抵抗下降，高密度脂蛋白表達水平上升，提示H.pylori根除治療可能通過影響血脂、血糖代謝水平阻止冠心病進展。另一些研究更多的關(guān)注根除H.pylori對炎癥相關(guān)因子的影響，研究發(fā)現(xiàn)根除H.pylori能降低C反應蛋白的表達水平，從而降低機體的低度炎性反應[21]。

5展望

綜上所述，流行病學研究發(fā)現(xiàn)在H.pylori感染的特定亞群中(CagA陽性)兩者的關(guān)系更為密切。兩者相關(guān)機制研究包括持續(xù)低度炎性反應、分子模擬機制、血管內(nèi)皮功能障礙、高半胱氨酸血癥、活性氧的產(chǎn)生等，然而結(jié)果都有爭議。H.pylori在冠心病中究竟扮演著什么角色，這些都需要日后大樣本隨機對照研究及前瞻性研究驗證兩者的相關(guān)性。如能證實根除H.pylori將改善冠心病患者的嚴重程度及預后，將對冠心病的治療起到重要的影響。我國H.pylori感染率高、冠心病發(fā)生率高，相關(guān)研究不僅可以有助于進一步為冠心病的發(fā)病機制提供理論依據(jù)，為冠心病的治療和預防提供新思路和新途徑，還能緩解冠心病給社會帶來的公共健康負擔。

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doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.01.042

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81270479)。

作者簡介：胡奕(1991-),在讀碩士,主要從事幽門螺桿菌的致病機制研究。△通訊作者，E-mail：lunonghua@163.com。

[中圖分類號]R541.4

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)01-0118-03

(收稿日期：2015-08-18修回日期：2015-09-26)