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    經(jīng)蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)對垂體生長激素腺瘤糖耐量狀態(tài)的影響

    2016-03-23 03:31:08李一琳郭曉鵬王任直
    關(guān)鍵詞:糖耐量垂體腺瘤

    李一琳,張 碩,郭曉鵬,高 路,連 偉,王任直,幸 兵

    中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科,北京 100730

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    ·論著·

    經(jīng)蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)對垂體生長激素腺瘤糖耐量狀態(tài)的影響

    李一琳,張碩,郭曉鵬,高路,連偉,王任直,幸兵

    中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科,北京 100730

    摘要:目的探討經(jīng)蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)對垂體生長激素(GH)腺瘤糖耐量狀態(tài)的影響。方法回顧性分析2013年在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科就診的105例垂體GH腺瘤的臨床資料,比較手術(shù)前后患者的糖耐量狀態(tài)、GH和胰島素樣生長因子- 1(IGF- 1)水平,評估手術(shù)對不同糖耐量狀態(tài)的療效。結(jié)果105例患者中,47例(44.8%)術(shù)前為正常血糖(NGT),26例(24.8%)為糖尿病前期(ECMDs),32例(30.5%)為糖尿病(DM)。除NGT組外,ECMDs和DM組的術(shù)后空腹血糖(P=0.006,P=0.017)和餐后血糖(P=0.000,P=0.000)都得到明顯改善;NGT組、ECMDs組和DM組患者的術(shù)后隨機(jī)GH水平(P=0.001,P=0.004,P=0.001)、GH谷值(P=0.000,P=0.001,P=0.001)及IGF- 1水平(P=0.005,P=0.000,P=0.000)均較術(shù)前均顯著下降;DM組的空腹血糖(P=0.029,P=0.000)、餐后血糖(P=0.003,P=0.000)及血清IGF- 1水平下降幅度(P=0.048,P=0.000)均明顯大于ECMDs組和NGT組。結(jié)論經(jīng)蝶垂體腺瘤切除術(shù)可明顯改善垂體GH腺瘤患者的血糖、GH及IGF- 1水平,且手術(shù)對術(shù)前明確DM者的糖耐量狀態(tài)及IGF- 1水平改善較ECMDs更顯著。

    關(guān)鍵詞:垂體生長激素腺瘤;胰島素樣生長因子- 1;糖耐量;經(jīng)蝶手術(shù)

    ActaAcadMedSin,2016,38(1):73-77

    垂體生長激素(growth hormone,GH)腺瘤患者因長期過度分泌GH和胰島素樣生長因子- 1(insulin-like growth factor- 1,IGF- 1),常引起一系列內(nèi)分泌代謝紊亂癥狀。其中,糖尿病是垂體生長激素腺瘤最常見的并發(fā)癥之一,可累及多系統(tǒng)臟器,研究顯示合并糖尿病患者的病死率較單純者高2.5倍[1]。經(jīng)蝶入路垂體腺瘤切除手術(shù)是治療垂體GH腺瘤的主要方法,可迅速降低患者的GH水平并改善其代謝狀態(tài)[2],但以往研究多集中在患者整體手術(shù)療效及術(shù)后隨訪,未見探討不同糖耐量狀態(tài)患者的手術(shù)療效[3]。本研究回顧性分了105例垂體GH腺瘤患者的臨床資料,比較了患者手術(shù)前后的糖耐量狀態(tài)、GH及IGF- 1的水平,探討了經(jīng)蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)對垂體GH腺瘤患者糖耐量狀態(tài)的影響。

    資料和方法

    資料來源2013年在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科確診的、臨床資料完整的垂體GH腺瘤患者,入選標(biāo)準(zhǔn):(1)有典型的垂體GH腺瘤臨床表現(xiàn);(2)符合內(nèi)分泌學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn):空腹GH≥2.5 ng/ml或GH葡萄糖抑制試驗(yàn)GH谷值≥1 ng/ml[4];(3)垂體增強(qiáng)MRI明確垂體腺瘤;(4)病理為垂體GH型腺瘤。排除標(biāo)準(zhǔn):接受過藥物、放療等其他治療方式。共入組105例患者,其中,男38例(36.2%),女67例(63.8%),平均年齡(39.8±12.6)歲(13~71歲),平均病程(77.2±65.6)個(gè)月(1~360個(gè)月);平均身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)(26.24±3.99)kg/m2(18.99~38.95 kg/m2)。高血壓28例(26.7%),高脂血癥11例(10.5%)。105例患者均采取經(jīng)單鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù),選取術(shù)后第1次隨診時(shí)的臨床資料,距離手術(shù)時(shí)間平均為(123.6±75.0)d(30~390 d)。

    方法采用世界衛(wèi)生組織1999年的診斷標(biāo)準(zhǔn),糖耐量狀態(tài)分為正常血糖(normal glucose tolerance,NGT)、糖尿病前期(early carbohydrate metabolism disorders,ECMDs)和糖尿病(diabetes mellitus,DM)3種[5],其中,ECMDs包括空腹血糖受損(impaired fasting glucose,IFG)和/或糖耐量受損(impaired glucose tolerance,IGT)??崭寡羌安秃笱欠謩e通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)于0和120 min取血測定。術(shù)后糖耐量狀態(tài)由ECMDs變?yōu)镹GT和DM變?yōu)镋CMDs或NGT定義為好轉(zhuǎn),由NGT變?yōu)镋CMDs或DM和ECMDs變?yōu)镈M定義為惡化。

    于早5點(diǎn)在空腹?fàn)顟B(tài)下行OGTT試驗(yàn),試驗(yàn)開始后0、30、60、120、180 min分別抽取血樣測定GH水平。于早8點(diǎn)抽取空腹或隨機(jī)血樣測定GH水平。垂體GH腺瘤生化治愈標(biāo)準(zhǔn):(1)空腹或隨機(jī)血清GH水平<2.5 ng/ml;(2)口服75 g葡萄糖行OGTT試驗(yàn),血清GH谷值<1.0 ng/ml;(3)血清IGF- 1水平低于與性別和年齡相匹配的正常范圍上限(參考北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科不同年齡血清IGF- 1正常范圍)[4,6]。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件,正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)數(shù)資料以n表示;方差齊的計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),多組間變量均值比較采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料組間比較采χ2檢驗(yàn);組間多因素相關(guān)分析采用多元有序Logistic回歸分析;P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié)果

    一般情況所有患者術(shù)前平均空腹血糖為(6.23±2.03)mmol/L,平均餐后血糖為(9.13±4.52)mmol/L,平均隨機(jī)GH水平為(27.76±43.79)ng/ml,平均OGTT試驗(yàn)GH谷值為(21.11±37.23)ng/ml,平均IGF- 1水平為(817.53±338.44)ng/ml。105例患者中,47例(44.8%)為NGT,26例(24.8%)為ECMDs,32例(30.5%)為DM,3組患者在術(shù)前隨機(jī)GH水平(P=0.154)、GH谷值(P=0.110)和IGF- 1水平(P=0.197)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

    術(shù)后血糖水平變化情況105例患者中,手術(shù)后73例(69.5%)為NGT,13例(12.4%)為ECMDs,19例(18.1%)為DM,共有32例(30.5%)患者糖耐量異常,所占比例較術(shù)前顯著降低(P=0.000)。原ECMDs組26例患者中,6例維持原糖耐量狀態(tài),2例惡化,18例好轉(zhuǎn),好轉(zhuǎn)率為69.2%;原DM組32例患者中,17例維持原糖耐量狀態(tài),0例惡化,15例好轉(zhuǎn),好轉(zhuǎn)率為46.9%;兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087)。除NGT組外,ECMDs和DM組術(shù)后空腹血糖(P=0.006,P=0.017)和餐后血糖(P=0.000,P=0.000)都得到明顯改善,3組間的空腹血糖(P=0.002)和餐后血糖下降幅度(P=0.000)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1),其中,DM組的空腹血糖(P=0.029,P=0.000)和餐后血糖下降幅度(P=0.003,P=0.000)明顯大于ECMDs組和NGT組。

    術(shù)后GH和IGF- 1水平變化情況所有患者的術(shù)后平均隨機(jī)GH水平為(4.90±7.54)ng/ml,平均OGTT試驗(yàn)GH谷值為(3.16±5.45)ng/ml,平均IGF- 1水平為(483.79±295.74)ng/ml,均較術(shù)前顯著降低(P均=0.000)。

    NGT組、ECMDs組和DM組患者的術(shù)后隨機(jī)GH水平(P=0.001,P=0.004,P=0.001)、GH谷值(P=0.000,P=0.001,P=0.001)及IGF- 1水平(P=0.005,P=0.000,P=0.000)均較術(shù)前均顯著下降(表1)。NGT組術(shù)后IGF- 1水平明顯高于ECMDs組(P=0.015)和DM組(P=0.011),ECMDs組與DM組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.992)。NGT組、ECMDs組和DM組患者手術(shù)前后IGF- 1的變化幅度分別為(-200.46±266.73)、(-357.45±270.56)和(-520.80±301.55)ng/ml,DM組明顯大于ECMDs組(P=0.048)和NGT組(P=0.000),ECMDs組(P=0.037)明顯大于NGT組。

    105例患者中,術(shù)后57例(57.3%)GH<2.5 ng/ml,59例(56.2%)葡萄糖抑制試驗(yàn)GH谷值<1.0 ng/ml,34例(32.4%)年齡調(diào)整后IGF- 1水平正常;3組間的治愈率水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

    以NGT、ECMDs及DM分組作為有序等級因變量,將空腹血糖及餐后血糖下降幅度、上述GH及IGF- 1的各參數(shù)作為自變量,進(jìn)行多元有序Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,各自變量中餐后血糖(B=0.335,P=0.001,OR=1.398,95%CI:1.146~1.704)及IGF- 1下降幅度(B=0.003,P=0.027,OR=1.003,95%CI:1.000~1.005)為術(shù)前血糖狀態(tài)的主要相關(guān)因素。

    討論

    垂體GH腺瘤患者血液中過高的GH和IGF- 1水平對糖代謝的影響尤為明顯。糖代謝異常在此類患者中的發(fā)生率遠(yuǎn)高于常人,研究顯示,19%~56%的垂體GH腺瘤患者合并有糖尿病,16%~46%合并糖耐量受損[7]。本組資料顯示,30.5%的垂體GH腺瘤患者合并糖尿病,24.8%的垂體GH腺瘤患者合并糖尿病前期。

    垂體GH腺瘤患者的糖代謝異常具有復(fù)雜的機(jī)制。目前認(rèn)為,血清中的高GH水平會增加肝臟的糖異生及糖原分解,并常合并外周肌肉的異常糖攝取和無氧糖代謝,從而引起肝臟及外周的胰島素抵抗[7- 8]。而IGF- 1則被認(rèn)為具有減少機(jī)體胰島素抵抗和降低血糖水平的作用。IGF- 1可以通過脂肪組織、肌肉及肝臟細(xì)胞表面的胰島素/IGF- 1雜合受體表現(xiàn)出類胰島素作用,同時(shí),IGF- 1依賴的胃抑素(gastric inhibitory polypeptide,GIP)的分泌可刺激胰島素的分泌[9]。雖然IGF- 1可以減少肝臟的糖異生,增加外周葡萄糖攝取利用,高水平的IGF- 1仍不能抵消GH對糖代謝的影響[7]。有研究報(bào)道,血漿中GH及IGF- 1的水平與垂體GH腺瘤患者的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)顯著相關(guān)[10],但本組資料顯示術(shù)前GH及IGF- 1水平與糖耐量狀態(tài)并無顯著聯(lián)系。

    為糾正患者的代謝狀態(tài),手術(shù)切除垂體GH腺瘤已為臨床廣泛采用。通過對比患者手術(shù)前后臨床資料,本研究證實(shí)經(jīng)蝶手術(shù)可有效改善患者糖耐量狀態(tài)以及糾正GH和IGF- 1的高分泌狀態(tài),治愈率可達(dá)國際大部分中心平均水準(zhǔn)(40%~70%)[11]。本研究分析了術(shù)前糖耐量狀態(tài)和手術(shù)療效的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)DM組的空腹血糖、餐后血糖及血清IGF- 1水平的下降幅度明顯高于ECMDs及NGT組,表明術(shù)前合并DM的垂體GH腺瘤患者糖代謝狀態(tài)更容易改善,在手術(shù)中獲益更明顯,推測其原因可能為DM患者的高胰島素水平可增加IGF- 1受體的敏感性[12],當(dāng)原發(fā)高GH水平所致糖代謝紊亂減輕或消除后,此類患者對于IGF- 1的反應(yīng)性可能更好。

    對于GH與糖代謝的關(guān)系,Couture等[7]分析了蘭瑞肽(Lanreotide)對于不同糖耐量狀態(tài)肢端肥大癥患者的療效,認(rèn)為GH下降幅度與患者糖代謝改善相關(guān)。在本研究中,隨機(jī)GH及谷值GH水平與患者的糖耐量狀態(tài)無顯著的關(guān)系,而血清IGF- 1水平下降幅度與糖耐量有關(guān),暗示著與GH相比,IGF- 1與垂體GH腺瘤患者糖耐量異常的聯(lián)系更加緊密,較好地控制血清中的IGF- 1水平有助于患者糖代謝的改善。此結(jié)論與Niculescu 等[13]研究結(jié)果一致,其可能的原因是肢端肥大癥患者血清IGF- 1水平比血清GH水平更加準(zhǔn)確地反映24 h中GH的實(shí)際分泌情況。同時(shí),垂體GH腺瘤會增加胰島素抵抗,引起血胰島素水平增加,而IGF受體與胰島素受體約有80%的氨基端同源性,胰島素可結(jié)合并激活I(lǐng)GF- 1受體,減少肝臟合成IGF結(jié)合蛋白(IGF-binding proteins,IGFBPs),使循環(huán)游離的IGF- 1升高[11]。因此,手術(shù)除了消除原發(fā)導(dǎo)致IGF- 1增加的病灶,隨著糖代謝狀態(tài)改善,IGF- 1水平也會有所下降。此外,有研究顯示IGF- 1的主要結(jié)合蛋白IGFBP- 3水平與IGF- 1呈正相關(guān)[14],垂體GH腺瘤導(dǎo)致的長期高IGF- 1水平可能會增加IGFBP- 3的水平,造成術(shù)后IGF- 1的結(jié)合形態(tài)增加而游離形式減少。本研究中,雖沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但DM組的IGF- 1水平高于其余兩組,這也是該組術(shù)后IGF- 1水平下降顯著的可能解釋之一。

    綜上,本研究結(jié)果顯示,經(jīng)蝶垂體腺瘤切除術(shù)可以顯著改善垂體GH腺瘤患者的血糖、GH及IGF- 1的水平,且其空腹血糖、餐后血糖及血清IGF- 1水平的下降幅度與患者術(shù)前糖耐量狀態(tài)有關(guān)。因此,在臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)對垂體GH腺瘤患者糖代謝的關(guān)注,由于ECMDs組的好轉(zhuǎn)率高于DM組,應(yīng)加強(qiáng)對該病的早期發(fā)現(xiàn)及早期診斷,以利于患者ECMDs狀態(tài)的改善。對于血糖控制不佳的患者,在積極控制GH及IGF- 1的同時(shí)應(yīng)考慮手術(shù)治療,以減少患者糖代謝異常帶來的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),改善患者的預(yù)后,延長患者的預(yù)期壽命。

    表 1 不同糖代謝分組各臨床參數(shù)手術(shù)前后對比

    NGT:正常血糖;ECMDs:糖尿病前期;DM:糖尿??;Glu:血糖;GH:生長激素;IGF- 1:胰島素樣生長因子- 1

    NGT:normal glucose tolerance;ECMDs:early carbohydrate metabolism disorders;DM:diabetes mellitus;Glu:blood glucose;GH:growth hormone;IGF- 1:insulin-like growth factor- 1

    參考文獻(xiàn)

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    Effect of Transsphenoidal Adenectomy on Glucose Tolerance Status in Patients with Growth Hormone-secreting Pituitary Adenoma

    LI Yi-lin, ZHANG Shuo,GUO Xiao-peng,GAO Lu,LIAN Wei,WANG Ren-zhi,XING Bing

    Department of Neurosurgery,PUMC Hospital,CAMS and PUMC,Beijing 100730,China Corresponding author:XING BingTel:010- 69152530,E-mail:xingbingemail@aliyun.com

    ABSTRACT:ObjectiveTo explore the effect of transsphenoidal adenectomy on glucose tolerance status in patients with growth hormone(GH)-secreting pituitary adenoma. MethodsThe clinical data of 105 patients with GH-secreting pituitary adenoma who underwent transsphenoidal adenectomy in our department in 2013 were retrospectively analyzed. The glucose tolerance status,GH level,and insulin-like growth factor-1(IGF-1) level before and after surgery were compared. ResultsAmong these 105 patients,the blood glucose tolerance status included normal glucose tolerance(NGT) in 47 cases(44.8%),early carbohydrate metabolism disorders(ECMDs) in 26 cases(24.8%),and diabetes mellitus(DM) in 32 cases(30.5%) before surgery. After the surgery,the fasting blood glucose(P=0.006,P=0.017) and postprandial blood glucose(P=0.000,P=0.000) in the ECMDs and DM groups were significantly improved. Also,the random GH(P=0.001,P=0.004,P=0.001),nadir GH(P=0.000,P=0.001,P=0.001),and IGF- 1(P=0.005,P=0.000,P=0.000) significantly decreased during the follow-up period in NGT,ECMDs and DM groups. Compared with ECMDs and DM groups,the decrease in fasting blood glucose(P=0.029,P=0.000),postprandial blood glucose(P=0.003,P=0.000),and serum IGF- 1(P=0.048,P=0.000) were more significant in DM group. ConclusionsTranssphenoidal adenectomy can improve the blood glucose,GH,and IGF- 1 levels in patients with growth hormone-secreting pituitary adenoma. Meanwhile,the surgery has a better effect in improving the glucose tolerance status and IGF- 1 in patients with preoperatively confirmed DM.

    Key words:growth hormone-secreting pituitary adenoma;insulin-like growth factor- 1;glucose tolerance;transsphenoidal surgery

    (收稿日期:2015- 04- 07)

    DOI:10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.013

    中圖分類號:R651.1+3

    文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

    文章編號:1000- 503X(2016)01- 0073- 05

    通信作者:幸兵電話:010- 69152530,電子郵件:xingbingemail@aliyun.com

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