阿司匹林在結(jié)直腸癌防治中的研究進(jìn)展

丁琦，孫國平

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230022)

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阿司匹林在結(jié)直腸癌防治中的研究進(jìn)展

丁琦，孫國平

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230022)

結(jié)直腸癌是我國常見的惡性腫瘤。盡管結(jié)直腸癌的致殘率和致死率已有下降，且近十年對于結(jié)直腸癌的系統(tǒng)治療有顯著進(jìn)展，但對其有效的預(yù)防措施與輔助療法仍有待進(jìn)一步研究。阿司匹林是解熱鎮(zhèn)痛類的經(jīng)典藥物，在風(fēng)濕免疫疾病及心腦血管疾病有廣泛的應(yīng)用。近年來多個臨床研究證實(shí)阿司匹林可有效防治結(jié)直腸癌。然而，目前關(guān)于阿司匹林的抗腫瘤機(jī)制仍存在爭議。該研究擬就阿司匹林對結(jié)直腸癌預(yù)防與治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

阿司匹林；結(jié)直腸癌

阿司匹林又稱乙酰水楊酸，是非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)中的代表性藥物，廣泛用于治療疼痛、發(fā)熱，是應(yīng)用最早、最廣、最普通的解熱鎮(zhèn)痛藥和抗風(fēng)濕藥，它還具有抗炎、抗血小板凝集作用，也被用于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)作[1]。阿司匹林可降低結(jié)直腸癌發(fā)生率的報(bào)告最早由Kune[2]于1988年發(fā)表于“Cancer Res”。此后，阿司匹林與其他非甾體消炎藥在腫瘤預(yù)防與治療方面的作用引起研究者的廣泛重視。而結(jié)直腸癌是消化道常見腫瘤之一，已成為全球癌癥死亡的第四大病因和我國發(fā)病率居第三位的惡性腫瘤[3]。但目前關(guān)于阿司匹林防治結(jié)直腸癌的作用機(jī)制尚不明確，且使用劑量及維持時(shí)間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究針對近來年阿司匹林在結(jié)直腸癌預(yù)防與治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 阿司匹林防治結(jié)直腸癌的藥理作用

目前，阿司匹林的抗腫瘤機(jī)制仍不甚清楚。多數(shù)認(rèn)為與其可抑制環(huán)氧化酶(cyclooxy genase，COX)的活性有關(guān)。COX是前列腺素合成過程中的限速酶，有兩種同工酶：COX-1和COX-2，兩者有不同的生理功能。COX-1表達(dá)于多數(shù)組織中，在血小板聚集和胃部細(xì)胞保護(hù)中起重要作用，被稱為結(jié)構(gòu)性同工酶。而COX-2被認(rèn)為是誘導(dǎo)性同工酶，在正常組織中低表達(dá)，在多種腫瘤組織中高表達(dá)，同時(shí)也與疼痛、炎癥和發(fā)熱息息相關(guān)[4]。阿司匹林可通過絲氨酸殘基的乙酰化作用來阻止底物與COX催化基團(tuán)結(jié)合以阻斷COX途徑，起到不可逆的抑制COX同工酶活性的效果。

COX-2可催化前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)形成，發(fā)揮其促進(jìn)凋亡抵抗、刺激細(xì)胞遷移與血管生成等作用，有研究證明，PGE2與多種腫瘤，如肺癌、乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[5]。由Chan等[6]發(fā)起的臨床研究發(fā)現(xiàn)，COX-2過表達(dá)的患者服用阿司匹林可降低腫瘤特異性死亡的多元相對風(fēng)險(xiǎn)(multivariate relative risks，MRR=0.64，95%CI 0.52～0.78)，而COX-2低表達(dá)的患者未觀察到此種現(xiàn)象(MRR=0.96，95%CI0.73～1.26)。Li等[7]將11項(xiàng)研究納入薈萃分析，發(fā)現(xiàn)COX-2表達(dá)陽性與PIK3CA基因突變型患者診斷后服用阿司匹林生存獲益更好，其風(fēng)險(xiǎn)比(hazard rate，HR)分別為(HR=0.65，95%CI0.50～0.85)和(HR=0.58，95%CI0.37～0.90)。而磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信號通路有著重要的致癌作用，上調(diào)PI3K可增強(qiáng)COX-2的活性并促進(jìn)PGE2的合成從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。因此，阿司匹林可通過抑制COX-2活性，下調(diào)COX-2表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤作用。

阿司匹林可通過抑制COX-1的活性影響血小板的功能。通過血液循環(huán)，血小板可通過釋放細(xì)胞因子、蛋白水解酶及血小板微粒從而協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃脫免疫殺傷，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移與血管生成，而激活的血小板可能通過產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1β(Interleukine-1 beta，IL-1β)、血小板衍生生長因子(Platelet derived growth factor，PDGF)與轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)等參與結(jié)直腸癌中COX-2過表達(dá)現(xiàn)象[9]。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，每日給予75 mg阿司匹林緩釋腸溶片對大腸癌患者可起到化學(xué)預(yù)防的作用，而該劑量可選擇性的抑制COX-1的活性并僅有微量的系統(tǒng)生物利用度，表明阿司匹林抑制腫瘤轉(zhuǎn)移很可能是通過其抑制COX-1活性介導(dǎo)的。

同時(shí)，非COX途徑在阿司匹林的抗腫瘤作用也起到一定作用。阿司匹林與與其前體物質(zhì)水楊酸可抑制核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear transcription factor kappa B，NF-κB)的活性并激活NF-κB抑制蛋白(IκB)激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)[11]。目前，唯一已知的獨(dú)立于COX與阿司匹林或水楊酸直接作用的靶點(diǎn)為IKK。NF-κB普遍存在于真核生物的細(xì)胞中，是重要的誘導(dǎo)性轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞的生長、增殖、分化、凋亡以及癌變過程中均發(fā)揮重要作用。當(dāng)細(xì)胞受到各種內(nèi)外界的刺激后，NF-κB信號通路被激活，核因子與相應(yīng)基因結(jié)合從而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[12]。當(dāng)腫瘤細(xì)胞受炎癥刺激后，NF-κB可與IκB解離，進(jìn)入細(xì)胞核，激活抗凋亡基因，促進(jìn)與炎癥反應(yīng)和血管生成有關(guān)的蛋白激活，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。研究[13]發(fā)現(xiàn)PGE2可激活NF-κB通路，繼而誘導(dǎo)大腸癌干細(xì)胞的擴(kuò)增與肝轉(zhuǎn)移的形成。最近，由Liao等[14]發(fā)現(xiàn)阿司匹林可通過抑制NF-κB通路活性提高骨肉瘤細(xì)胞對順鉑的敏感性，并抑制骨肉瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。因此，該通路的抑制可能與阿司匹林的抗腫瘤效應(yīng)有關(guān)。

體外實(shí)驗(yàn)中，阿司匹林同樣可抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)信號的活性[15]。ERK為絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)細(xì)胞分子家族一員，可活化轉(zhuǎn)錄因子，傳遞有絲分裂信號，與細(xì)胞的繁殖、分化息息相關(guān)，因此該現(xiàn)象在阿司匹林的抗腫瘤作用中可能起著關(guān)鍵作用。而MAPK超家族另一重要成員——p38信號傳導(dǎo)途徑，同樣與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)。近年來有研究發(fā)現(xiàn)[16]，在不表達(dá)COX-2的人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞中，阿司匹林可通過p38 MAPK通路調(diào)控 SOX7 基因的表達(dá)，繼而抑制大腸癌細(xì)胞的生長。

Fas/FasL系統(tǒng)是體內(nèi)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一對糖蛋白分子，在維持機(jī)體免疫自穩(wěn)及腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。Fas屬于腫瘤壞死因子受體和神經(jīng)生長因子受體超家族成員，是一種I型跨膜糖蛋白。人類 Fas基因定位于第10號染色體C24．1區(qū)，互補(bǔ)DNA長度為2534 bp，編碼產(chǎn)物為319個氨基酸殘基、相對分子質(zhì)量為36 000的跨膜蛋白，其分子結(jié)構(gòu)包括膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)。FasL 又名CD178，是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子配體超家族成員，可特異性地與Fas結(jié)合[17]。正常情況下，F(xiàn)as高度表達(dá)于各種組織細(xì)胞，而在人類腫瘤發(fā)展過程中常伴有腫瘤細(xì)胞Fas表達(dá)缺失或功能喪失，但FasL表達(dá)卻增加[18]。當(dāng)Fas與FasL結(jié)合后，可使免疫細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫殺傷。國內(nèi)有學(xué)者將低濃度的阿司匹林作用于結(jié)腸癌細(xì)胞株Caco-2，結(jié)果表明，低濃度阿司匹林可通過誘導(dǎo)Fas表達(dá)、下調(diào)FasL表達(dá)促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡[19]。

阿司匹林同樣可影響線粒體的功能。阿司匹林可提高線粒體膜滲透性，引起細(xì)胞色素C的釋放，導(dǎo)致與細(xì)胞凋亡有關(guān)的蛋白酶的激活[20]。有研究表明[21]，水楊酸抗腫瘤作用可能與其抑制線粒體攝取鈣離子有關(guān)。

Wnt/β-連環(huán)素(β-catenin)信號通路是結(jié)腸癌致瘤環(huán)節(jié)中重要的途徑，調(diào)節(jié)著細(xì)胞增殖、分化、凋亡及氧化應(yīng)激。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[22]，β-catenin在大腸癌組織中異常表達(dá)率高于癌旁組織，在低分化型大腸癌中的異常表達(dá)率高于中、高分化型大腸癌，表明β-catenin在正常細(xì)胞中調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長發(fā)育，而腫瘤細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)或發(fā)生變異，導(dǎo)致腫瘤的形成及發(fā)展。Bos等[23]發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可通過抑制蛋白磷酸酶2(protein phosphatase 2A，PP2A)活性來上調(diào)β-catenin的磷酸化作用從而達(dá)到抑制Wnt/β-catenin通路活性的目的。

Spitz等[24]發(fā)現(xiàn)阿司匹林可抑制磷酸果糖激酶的活性，降低葡萄糖攝取的能力，從而達(dá)到抑制細(xì)胞繁殖的目的。國外有研究表明[25]， 阿司匹林的前體物質(zhì)水楊酸可在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄前水平抑制c-Myc基因的表達(dá)，而c-Myc基因可通過易位、重排等方式影響細(xì)胞的生長、分化及代謝，從而促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

因此，阿司匹林的抗腫瘤作用可能與其調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞信號蛋白和線粒體蛋白有關(guān)[26]。

2 阿司匹林在結(jié)直腸癌防治中的有效性

結(jié)直腸癌在多數(shù)國家，尤其是發(fā)達(dá)國家的發(fā)生率和死亡率中占了很大比例。然而，近幾年結(jié)直腸的發(fā)病率在發(fā)展中國家也有上升趨勢[27]。因此，對于結(jié)直腸癌的防治已成為惡性腫瘤研究的重點(diǎn)。

2.1 阿司匹林對結(jié)直腸癌的預(yù)防 作為非甾體類抗炎藥中的代表性藥物，阿司匹林除了廣泛應(yīng)用于解熱鎮(zhèn)痛及預(yù)防心腦血管事件中，對結(jié)直腸癌的預(yù)防也有十分積極的作用。

結(jié)直腸腺瘤是上皮增生活躍且伴有上皮內(nèi)瘤變(異型增生)的疾病，可惡變成腺癌。普遍認(rèn)為，較具危險(xiǎn)性的進(jìn)展型腺瘤的定義為下列三者之一：息肉或病變直徑≥10 mm；絨毛狀息肉或混合性息肉中絨毛樣結(jié)構(gòu)超過25%；伴有高級別上皮內(nèi)瘤變[28]。Baron等[29]發(fā)現(xiàn)阿司匹林可降低結(jié)直腸腺瘤患者的復(fù)發(fā)率，盡管其影響十分微弱，每日口服81 mg阿司匹林組相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)下降17%，每日口服325 mg阿司匹林組RR下降5%。然而，在對于遠(yuǎn)期損害的分析中發(fā)現(xiàn)，每日口服81 mg阿司匹林組RR可降低40%。另一個隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)[30]認(rèn)為每日使用325 mg阿司匹林可顯著降低結(jié)直腸腺瘤患者的復(fù)發(fā)率。與安慰劑組相比，調(diào)節(jié)后的阿司匹林組腺瘤復(fù)發(fā)的RR值為0.65(95%CI0.46～0.91，P<0.001)。Robert等[31]比較了在結(jié)直腸腺瘤史患者中服用兩種不同劑量(160 mg和300 mg)阿司匹林，與安慰劑組相比，在開始治療一年后出現(xiàn)腺瘤復(fù)發(fā)率的下降，且服用300 mg阿司匹林組的保護(hù)效應(yīng)更強(qiáng)。Logan等[32]發(fā)起的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)每日攝入300 mg阿司匹林可降低腺瘤的復(fù)發(fā)率。

家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)屬于常染色體顯性遺傳性疾病，以結(jié)直腸內(nèi)生長成百上千枚息肉為主要特征，不進(jìn)行治療的患者幾乎100%發(fā)展成大腸癌，主要由腺瘤性息肉病基因(adenomatouspolyposiscoli，APC)突變所致[33]。由Burn等[34]發(fā)起的CAPP1研究共納入227例確診或高度疑似FAP患者，年齡10～21歲，以隨訪1年后直腸及乙狀結(jié)腸息肉的數(shù)量及大小變化為評判標(biāo)準(zhǔn)。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，每日服用600 mg阿司匹林息肉的大小有縮小趨勢(阿司匹林組3.0 mm，安慰劑組6.0 mm，P=0.02)，但息肉數(shù)量的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.77，95%CI0.54～1.11，P=0.16)。另一項(xiàng)針對日本34例FAP患者的隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[35]，每日服用100 mg阿司匹林6～10個月后，與安慰劑組對比，其腺瘤直徑有縮小趨勢(RR=2.33，95%CI0.72～7.55)。亞組分析顯示，對于基線直徑≤2 mm的腺瘤息肉，阿司匹林組較安慰劑組其息肉直徑、數(shù)量明顯減少。然而，阿司匹林組有3例患者發(fā)生不良反應(yīng)，如吻合口潰瘍、阿弗他潰瘍、慢性貧血等，安慰劑組則未觀察到此現(xiàn)象。

遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposiscolorectal cancer,HNPCC)又稱為Lynch綜合征(Lynch syndrome,LS)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，臨床特點(diǎn)是發(fā)病年齡早,多見于右半結(jié)腸,伴同時(shí)性或異時(shí)性腸外惡性腫瘤如子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌等,預(yù)后比散發(fā)性結(jié)直腸癌好，對高危家系人群的篩查和干預(yù)能有效降低結(jié)直腸及腸外惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率[36]。由Burn等[37]發(fā)起的CAPP2研究共納入861例HNPCC患者，實(shí)驗(yàn)組每日服用600 mg阿司匹林，對照組服用安慰劑，隨訪至55.7個月后發(fā)現(xiàn)持續(xù)服用阿司匹林25個月可大幅降低結(jié)直腸發(fā)生率。但因大劑量的阿司匹林引起消化道出血等副反應(yīng)的可能性更大，正在進(jìn)行中的CAPP3臨床試驗(yàn)著重于研究HNPCC患者服用阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌的最佳劑量。

以上這些研究均表明阿司匹林可預(yù)防結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，并降低結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但其劑量與持續(xù)時(shí)間仍有待進(jìn)一步研究。

2.2 阿司匹林對結(jié)直腸癌的治療 Mccowan等[38]通過對2 999例診斷為結(jié)直腸癌的患者對照研究發(fā)現(xiàn)，診斷后規(guī)律使用阿司匹林可降低總死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比(HR=0.67，95%CI0.57～0.79，P<0.001)及腫瘤特異性死亡率風(fēng)險(xiǎn)比(HR=0.58，95%CI0.45～0.75，P<0.001)。另一項(xiàng)研究[39]發(fā)現(xiàn)，PIK3CA基因突變型患者診斷后服用阿司匹林可降低而結(jié)直腸的復(fù)發(fā)率，而PIK3CA基因野生型患者未見明顯變化，結(jié)果表明PIK3CA基因可作為預(yù)測阿司匹林輔助治療結(jié)直腸癌療效的標(biāo)志物。

國外有研究報(bào)告[40]表明阿司匹林在直腸癌術(shù)前放化療中可起到輔助作用。該研究共納入241位Ⅱ期及Ⅲ期直腸癌術(shù)前放化療患者，數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，阿司匹林在腫瘤降期(67.6%vs43.6%，P=0.01)及良好的病理反應(yīng)(46%vs19%，P<0.001)中均有明顯提高，并且可提高完全病理反應(yīng)率(22%vs13%，P=0.196)。使用阿司匹林可提高5年無進(jìn)展生存率(86.6%vs67.1%，HR=0.20，95%CI0.07～0.60)與總生存率(90.6%vs73.2%，HR=0.21，95%CI0.05～0.89)。盡管局部復(fù)發(fā)率(HR=0.60，95%CI0.06～4.50)與對照組相似，但使用阿司匹林可降低進(jìn)展轉(zhuǎn)移率(HR=0.30，95%CI0.10～0.86)。

3 展望

近年來，阿司匹林對結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療作用正逐步受到研究者的重視。 然而，使用阿司匹林治療結(jié)直腸癌的最佳劑量與維持時(shí)間仍有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，阿司匹林抗腫瘤作用的分子靶點(diǎn)及其機(jī)制的明確，將對臨床治療結(jié)直腸癌起到指導(dǎo)作用。阿司匹林價(jià)格低廉，使用廣泛，老藥新用，將使腫瘤患者受益。

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Study progress of aspirin in the prevention and treatment of colorectal cancer

DING Qi，SUN Guoping

(DepartmentofOncology，TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei，Anhui230022，China)

Colorectal cancer (CRC) is a common malignancy in China.Although in recent decades,system treatments for CRC have achieved significant progresses,effective preventive measures and adjuvant therapies remain further research.Aspirin is one of the classical non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).It has been widely applied in rheumatoid and cardio-cerebro-vascular diseases.In recent years,a number of clinical trials confirmed that aspirin could effectively control CRC.However,the anti-tumor mechanism of aspirin is still controversial at the moment.In this review,we will outline research progresses of aspirin in prevention and treatment of CRC.

Aspirin；Colorectal cancer

孫國平，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤的個體化治療，E-mail：sunguoping@ahmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.004

2016-03-28，

2016-05-17)