局部晚期胃癌根治術(shù)后放射治療研究進展

張佳佳　王鑫　金晶

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局部晚期胃癌根治術(shù)后放射治療研究進展

張佳佳王鑫金晶

摘要術(shù)后同步放化療是局部晚期胃癌根治術(shù)后重要的輔助治療手段。對于局部晚期胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)清掃小于D2范圍者，術(shù)后同步放化療可以提高局部和長期的療效，為指南推薦的術(shù)后輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案。D2術(shù)后是否需同步放化療仍存在爭議。來自亞洲的3項Ⅲ期隨機分組臨床試驗表明D2術(shù)后同步放化療安全可行并可能使部分患者獲益；術(shù)后同步放化療的作用仍需設(shè)計良好、檢驗效率充分的隨機對照臨床試驗進一步明確。下一步研究的重點將側(cè)重于篩選可從同步放化療中獲益的局部區(qū)域復(fù)發(fā)高危人群、進一步優(yōu)化放療靶區(qū)范圍、探索應(yīng)用新的放療技術(shù)等方面。

關(guān)鍵詞局部晚期胃癌D2清掃術(shù)放射治療研究進展

Research progress on postoperative radiation therapy in locally advanced gastric adenocarcinoma

Jiajia ZHANG, Xin WANG, Jing JIN

Correspondence to: Jing JIN; E-mail: jingjin1025@163.com

Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, National Cancer Center, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

Abstract Chemoradiotherapy is an important part in the adjuvant regimen for locally advanced gastric cancer after radical resection. Adjuvant chemoradiotherapy has demonstrated a clear local control and survival advantage for locally advanced patients with less than D2 lymph node dissection. Thus, chemoradiotherapy is recommended as standard of care in the postoperative setting. However, the role of radiotherapy for patients with more extensive D2 lymph node dissections remains controversial. Three phase III randomized clinical trials in Asia show that adjuvant chemoradiotherapy after D2 dissection is safe and feasible and may benefit certain groups of patients. The benefit of radiotherapy in the case of more extensive surgery still warrants well-designed, fully powered randomized controlled clinical trials for verification. More studies are needed to focus on the identification of patient subgroups that are at high risk for locoregional failure and may benefit from adjuvant chemoradiotherapy. Further optimization of target volume in the radiotherapy and exploration of new modalities of radiation techniques are also necessary.

Keywords:locally advanced gastric adenocarcinoma, D2 lymph node dissection, radiotherapy, research progress

胃癌是最常見的消化道腫瘤之一。據(jù)2015年最新發(fā)布的世界癌癥數(shù)據(jù)，在男性常見腫瘤中，胃癌位居第4位，死亡率居于第3位；胃癌位居女性常見腫瘤中第5位，死亡率居于第5位，在亞洲國家尤其高發(fā)［1］。根治性手術(shù)切除是其唯一的治愈手段，但對于局部晚期胃癌，單純手術(shù)療效較差、復(fù)發(fā)率較高，需要多學(xué)科的綜合治療。大量研究表明，術(shù)后輔助治療可降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)率、改善患者生存。對于可手術(shù)切除的胃癌患者，術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)率不同文獻報道約20%～40%，在二次手術(shù)及尸檢患者中，局部復(fù)發(fā)率可高達80%～93%，占所有復(fù)發(fā)患者的80%～85%，局部區(qū)域復(fù)發(fā)為術(shù)后失敗的主要模式［2-5］。為了加強局部區(qū)域控制和改善長期生存，人們對術(shù)后放射治療的作用進行了積極探索。2001年美國INT0116研究報告公布，奠定了同步放化療（chemoradiotherapy，CRT）作為局部晚期胃癌根治術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案的循證基礎(chǔ)，但隨著D2清掃術(shù)相繼被亞洲、歐美國家推薦為可手術(shù)切除局部晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，D2清掃術(shù)后是否行同步放化療引起了廣泛爭議。本研究就局部晚期胃癌根治術(shù)后放療的證據(jù)和研究進展進行綜述，以期起到拋磚引玉的作用。

1　D1與D2清掃術(shù)

隨著對胃周解剖及淋巴引流規(guī)律的深入認(rèn)識，D2清掃術(shù)在亞洲被廣泛推薦為可手術(shù)切除胃癌根治術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。但在西方國家，兩項關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍的大型隨機對照臨床研究（英國MRC和Dutch研究）前期結(jié)果均顯示無論圍手術(shù)期死亡率還是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，接受D2手術(shù)者均顯著高于接受D1手術(shù)者（46% vs. 28%；13% vs. 7%），而總生存無顯著差異［6］。有研究證實了D2較D1手術(shù)的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率和胃癌相關(guān)死亡率均更低（表1），手術(shù)并發(fā)癥的增加可能與聯(lián)合臟器切除相關(guān)［6］，故東西方學(xué)者首次在D2標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)上達成共識：對于可手術(shù)切除的局部晚期胃癌患者，D2清掃術(shù)推薦在有經(jīng)驗、有資質(zhì)、規(guī)模較大的醫(yī)療中心開展；如非脾臟受累，不推薦聯(lián)合脾臟切除。

2　D1清掃術(shù)后放療

過去近40年間，大量臨床試驗對胃癌輔助治療的最佳模式進行了積極的探索。早期的Ⅲ期研究結(jié)果不盡人意，一項納入14個1980年以后臨床研究的薈萃分析亦未能顯示術(shù)后輔助治療可使患者獲益。2001年美國INT（Intergroup）0116研究［7］發(fā)布了其生存結(jié)果，打破了胃癌輔助治療的低迷局面，并確立了術(shù)后同步放化療在局部晚期胃癌輔助治療中的重要地位。該研究為大型隨機對照Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示術(shù)后同步放化組的3年總生存率及無復(fù)發(fā)生存率均顯著高于單純手術(shù)組（50% vs. 41%，P=0.005；48% vs. 31%，P<0.001）；局部復(fù)發(fā)率和區(qū)域復(fù)發(fā)率在同步放化療組分別為2%和22%；在單純手術(shù)組分別為8%和39%，提示同步放化療能清除局部區(qū)域復(fù)發(fā)的亞臨床病灶。該研究表明胃癌術(shù)后同步放化療可以提高局部晚期胃癌患者的長期生存率、降低復(fù)發(fā)率。自該研究結(jié)果公布后，術(shù)后同步放化療成為美國胃癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。2012年INT0116研究10年隨訪結(jié)果顯示同步放化療組延續(xù)了其生存獲益，兩組疾病無進展生存和長期生存具有顯著差異［8］。

目前已有4篇薈萃分析表明，胃癌根治術(shù)后放療可以給患者帶來生存獲益（表2），其中規(guī)模最大的為Ohri等對針對13個隨機對照臨床試驗共2 811例患者的分析報道，對可手術(shù)切除胃癌患者行輔助放療可將DFS和OS提高20%，未來研究重點需側(cè)重于進一步改進放療靶區(qū)設(shè)計及放療實施方式、篩選復(fù)發(fā)高危人群和探索最佳綜合治療方案［9］。

基于現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，NCCN指南推薦對于胃癌淋巴結(jié)清掃小于D2范圍者行術(shù)后同步放化療以提高局部和長期的療效。

表1　Dutch研究15年結(jié)果更新　%Table 1 Results of a 15-year follow-up Dutch study %

表2　胃癌根治術(shù)后放療薈萃分析Table 2 Meta-analysis of postoperative radiotherapy in gastric cancer patients

3　D2清掃術(shù)后放療

在歐美國家，暫無關(guān)于D2清掃術(shù)后放化療的大型前瞻性隨機分組研究證據(jù)。INT0116研究10年更新結(jié)果中，多變量分析表明淋巴結(jié)清掃程度（D1 vs. D2）并不是一個治療（同步放化療vs.單純手術(shù)）交互因素，提示D1、D2亞組均可從術(shù)后同步放化療中獲益［8］。2012年美國SEER數(shù)據(jù)庫11 630例大宗數(shù)據(jù)分析顯示無論清掃淋巴結(jié)總數(shù)大于15枚還是小于15枚，淋巴結(jié)陽性所有患者均獲益于術(shù)后放療；淋巴結(jié)陰性的患者未能從術(shù)后放療獲益［10］。

在亞洲，來自韓國一項大宗多中心回顧性分析納入了990例胃癌D2清掃術(shù)后患者（淋巴結(jié)陽性者占91%），術(shù)后同步放化療較單純手術(shù)顯著提高5年OS和RFS（P<0.05），且放療野內(nèi)的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率低于單純手術(shù)組（14.9% vs. 21.7，P<0.005）［11］。隨著日本ACTS-GC研究和CLASSIC研究這2項大型前瞻性Ⅲ期隨機研究結(jié)果的公布，D2術(shù)后輔助化療被證實可使Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者生存獲益，5年OS從50%～60%提高到60%～70%［12-14］，故目前研究熱點主要集中在D2術(shù)后單純輔助化療與同步放化療的比較。

目前關(guān)于D2術(shù)后同步放化療vs單純化療的前瞻性隨機分組研究共有3項。韓國國家癌癥中心開展的前瞻性Ⅲ期研究共納入90例Ⅲ～Ⅳ期D2術(shù)后患者（因入組緩慢提前關(guān)閉），結(jié)果顯示術(shù)后同步放化療組5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率（locoregional re?currence-free survival，LRRFS）較單純化療組明顯提高，5年無進展生存率兩組無顯著差異；其亞組分析顯示Ⅲ期患者LRRFS獲益更為明顯（93.2% vs. 66.8%，P=0.014）。中國多中心IMRT研究中，術(shù)后同步放化療以IMRT為放療技術(shù)，中位隨訪5年后術(shù)后同步放化療組無進展生存顯著優(yōu)于化療組，但總生存獲益兩組相當(dāng)。ARTIST研究是目前對比D2根治術(shù)后同步放化療和單純化療療效規(guī)模最大的Ⅲ期隨機對照試驗，其7年隨訪結(jié)果表明術(shù)后同步放化療和單純化療均可使患者受益，兩組5年DFS和OS在整體人群中無顯著差異（P>0.05）；在亞組分析中，Lau?ren分型為腸型（P=0.01）、淋巴結(jié)陽性（P=0.04）的患者可能從術(shù)后放療中獲益。胃癌根治術(shù)后放療隨機Ⅲ期臨床研究證據(jù)見表3。

需要注意的是，盡管ARTIST研究是一個陰性結(jié)果的研究，但是該研究中約60%患者為早期病例（ⅠB或Ⅱ期），淋巴結(jié)陰性患者占15%，彌漫型胃癌比例較INT 0116研究中明顯增加（60% vs. 39%），以上因素均可能削弱了術(shù)后放療的作用［15-16］。目前正在進行的ARTISTⅡ研究（NCT0176146）和我中心即將開展的局部晚期胃癌術(shù)后放化療的研究將入組淋巴結(jié)陽性的D2清掃術(shù)后胃腺癌患者，比較術(shù)后化療與術(shù)后化療基礎(chǔ)上的同步放化療，以進一步明確術(shù)后放療的作用和可能受益的人群，結(jié)果令人期待。

綜上所述，當(dāng)胃癌根治性手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍達D2范圍時，術(shù)后同步放化療與術(shù)后單純化療相比，目前暫缺乏有力的前瞻性臨床試驗結(jié)果支持其具有生存方面的優(yōu)勢，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性及腸型胃癌患者有從術(shù)后同步放化療中獲益的趨勢。要明確胃癌D2清掃術(shù)后同步放化療的作用及可能從術(shù)后同步放化療中獲益的人群，仍需設(shè)計良好、檢驗效率充分的隨機對照臨床試驗進行研究。

4　術(shù)后放療靶區(qū)范圍

由于胃癌原發(fā)腫瘤部位、分期不同，各站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率并不一致，同時還受到不同手術(shù)類型、周圍正常組織器官照射劑量限制及不同放療技術(shù)的影響，因此，關(guān)于胃癌術(shù)后靶區(qū)勾畫目前并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?；谖赴└涡g(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)模式、部位及復(fù)發(fā)率的分析是優(yōu)化靶區(qū)范圍的重要途徑。

4.1術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)率的變化

在小于D2清掃術(shù)時代，對于可手術(shù)切除的胃癌患者，術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)率不同文獻報道約20%～40%，在二次手術(shù)及尸檢患者中，局部復(fù)發(fā)率可高達80%～93%，占所有復(fù)發(fā)患者的80%～85%，腹腔種植轉(zhuǎn)移占17%～50%，而遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移相對少見，為17%～54%，故局部區(qū)域復(fù)發(fā)為術(shù)后失敗的主要模式［2-5］。王鑫等［5］回顧性分析了2002年至2004年在指明接受胃癌根治性手術(shù)（

隨著D2術(shù)式的普及和化療方案的進步，局部晚期胃癌根治性術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)率進一步下降，不同文獻報道約5.6%～12.0%［17-19］，因而部分學(xué)者對D2清掃術(shù)后同步放化療的必要性產(chǎn)生了質(zhì)疑。Chang等［20］對382例胃癌D2術(shù)后病理為N3的患者進行了回顧性分析，結(jié)果顯示即使經(jīng)過廣泛淋巴結(jié)清掃和強化輔助化療，仍出現(xiàn)較高的區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險（23.8%），提示對該部分患者術(shù)后同步放化療以提高局部區(qū)域控制的可能。ARTIST研究中，淋巴結(jié)陽性患者具有從術(shù)后同步放化療中獲益的傾向，故淋巴結(jié)狀態(tài)或?qū)⒊蔀檠芯緿2術(shù)后放療價值的重要切入點。

4.2靶區(qū)范圍的革新

4.2.1殘胃是否照射2008年韓國一個回顧性研究結(jié)果顯示，避免對殘胃進行照射可顯著降低3～4度嘔吐和腹瀉的發(fā)生率，而對總體預(yù)后并無影響；照射與不照射殘胃的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率也無統(tǒng)計學(xué)差異（10.8%和5.3%）［21］。王鑫等［5］的分析結(jié)果顯示，對于局部晚期胃癌根治術(shù)后患者，單純殘胃復(fù)發(fā)率僅占復(fù)發(fā)患者的5.5%。因此，筆者建議術(shù)后胃癌放療的靶區(qū)不包括全部殘胃，以降低放療相關(guān)急性不良反應(yīng)，保證治療計劃的順利進行。

4.2.2高危區(qū)域淋巴結(jié)的選擇性照射ARTIST研究通過前期對局部區(qū)域復(fù)發(fā)模式和規(guī)律的分析，對放療的靶區(qū)進行了改進，淋巴結(jié)照射區(qū)僅包括第7～9組及12～16組淋巴結(jié)，進一步降低了腸道的照射劑量，不良反應(yīng)與單純化療相比無顯著差異，治療完成率提高至82%。Chang［20］等對91例D2術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N3患者的復(fù)發(fā)分析顯示區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)部位多在D2清掃范圍之外（第12p～16組淋巴結(jié)），復(fù)發(fā)高危部位依次為腹主動脈旁（第16a/b組），肝十二脂腸韌帶（第12組），腸系膜上血管周圍（第14組），胰后（第13組）和腹腔干（第9組），提示D2術(shù)后靶區(qū)范圍可考慮不包括胃周淋巴結(jié)（第1～6組）和脾門（第10～11組）。區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)風(fēng)險還受疾病的分期、手術(shù)水平、清掃程度等多種因素的影響，故應(yīng)根據(jù)本單位的局部區(qū)域復(fù)發(fā)資料因地制宜地開展。

4.3目前靶區(qū)勾畫指南存在的問題

Smalley［22］和Tepper［23］等于2002年分別發(fā)表了胃癌術(shù)后靶區(qū)設(shè)計的建議，主要依據(jù)“原發(fā)腫瘤部位不同，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律也不同”的原理，對幾種手術(shù)方式后的靶區(qū)分別進行了定義，是最早的胃癌靶區(qū)勾畫指南。但該指南為基于二維時代圖像前后對穿野設(shè)計，不良反應(yīng)多見，在INT0116研究中，3級、4級胃腸道毒性發(fā)生率分別為41%、32%，治療完成率僅64%，并且1/3患者死亡或野內(nèi)復(fù)發(fā)［7］。因此，在現(xiàn)代照射技術(shù)、外科手術(shù)及清掃水平下優(yōu)化靶區(qū)勾畫范圍，對減輕不良反應(yīng)和提高局部區(qū)域控制非常重要。

基于91例D2術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N3患者的復(fù)發(fā)分析，Yoon等［24］進一步提出了以血管結(jié)構(gòu)為參照的靶區(qū)勾畫范圍建議。不過，這是基于N3、而且是標(biāo)準(zhǔn)D2術(shù)后得到的結(jié)果，對于其他分期和非標(biāo)準(zhǔn)D2手術(shù)，術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)的分布目前尚不十分清楚。

此外，美國麻省總醫(yī)院于2013年發(fā)表了胃癌術(shù)后淋巴結(jié)區(qū)示意圖，為第一個根據(jù)胃癌不同術(shù)式（近端胃部分切除、遠(yuǎn)端胃部分切除和全胃切除）、在不同CT層面上勾畫出淋巴結(jié)1～16組的圖示［25］，但該篇文章并未給出胃癌術(shù)后應(yīng)如何設(shè)計照射范圍的建議。

綜上所述，未來應(yīng)在積極開展更多胃癌局部區(qū)域復(fù)發(fā)規(guī)律相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，明確不同復(fù)發(fā)高危人群的復(fù)發(fā)風(fēng)險和失敗部位，指導(dǎo)靶區(qū)范圍的優(yōu)化，完善胃癌術(shù)后靶區(qū)勾畫指南。

5　現(xiàn)代放療技術(shù)進展

放療實施技術(shù)是影響放療相關(guān)不良反應(yīng)的另一重要因素。INT0116研究中僅64%的患者按計劃完成治療，其前后對穿野的設(shè)計主要應(yīng)用于二維放療時代，術(shù)后放療急性毒性反應(yīng)多見。近年來，隨著三維適型放射治療（3-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）、調(diào)強放射治療（intensity-modulat?ed radiation therapy，IMRT），容積調(diào)強弧形治療技術(shù)（volumetric modulated arc therapy，VMAT），螺旋斷層放療等新技術(shù)的發(fā)展，精確治療成為可能；更優(yōu)化的靶區(qū)劑量分布有利于保護正常組織器官、減輕早期和晚期不良反應(yīng)。目前亞洲的3個Ⅲ期隨機對照研究顯示，在現(xiàn)代放療技術(shù)條件下，治療完成率得到提高，不良反應(yīng)與單純化療相當(dāng)（表4），術(shù)后同步放化療安全可行。在靶區(qū)范圍優(yōu)化的基礎(chǔ)上聯(lián)合新的、先進的、精確的放療手段，進一步降低放療相關(guān)不良反應(yīng)，提高局部區(qū)域控制、改善生存情況，是發(fā)展局部晚期胃癌術(shù)后放療的重要方面。

表4　胃癌根治術(shù)后放療隨機Ⅲ期治療方案及相關(guān)毒性反應(yīng)Table 3 Evidence from phase III randomized trials of postoperative radiotherapy in gastric cancer patients

表3　胃癌根治術(shù)后放療隨機Ⅲ期研究證據(jù)Table 4 Intervention and toxicity in phase III randomized trials of postoperative radiotherapy in gastric cancer patients

6　總結(jié)與展望

術(shù)后同步放化療是局部晚期胃癌小于D2范圍患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。對于D2清掃術(shù)后患者，同步放化療可提高局部區(qū)域控制，對部分患者可能有長期生存的獲益；仍需設(shè)計良好、檢驗效率充分的隨機對照臨床試驗以進一步明確D2清掃術(shù)后同步放化療的作用。胃癌術(shù)后放療靶區(qū)范圍亟需基于目前清掃術(shù)水平和不同復(fù)發(fā)高危人群的復(fù)發(fā)規(guī)律分析進行優(yōu)化和完善。不良反應(yīng)方面，在現(xiàn)代放療技術(shù)及靶區(qū)優(yōu)化基礎(chǔ)上，術(shù)后同步放化療安全可行。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來，新型胃癌分子分型的提出、地區(qū)差異的深入認(rèn)識為今后的胃癌個體化治療開創(chuàng)了全新的領(lǐng)域。應(yīng)利用新一代生物學(xué)技術(shù)、針對不同人群特點，篩選局部區(qū)域復(fù)發(fā)高?；颊摺⒒趶?fù)發(fā)規(guī)律優(yōu)化靶區(qū)、不斷發(fā)展先進放療技術(shù)。放療作為局部治療手段在胃癌個體化治療時代的作用令人期待。

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（2015-09-06收稿）

（2015-12-21修回）

（編輯：周曉穎）

張佳佳專業(yè)方向為胃腸道腫瘤的放射治療。E-mail：zhangjiajia2020@163.com

·讀者·作者·編者·

作者簡介

通信作者：金晶jingjin1025@163.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.01.985

作者單位：北京協(xié)和醫(yī)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，腫瘤醫(yī)院放射治療科，國家癌癥中心（北京市100021）