甲狀腺微小乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

孫慶賀綜述　李小毅　商中華審校0山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，太原0000中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京0070山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，太原0000

甲狀腺微小乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

孫慶賀1綜述李小毅2商中華3#審校01
山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，太原030001
2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京100730
3山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，太原030001

甲狀腺乳頭狀癌是最常見(jiàn)的甲狀腺癌，近年來(lái)其發(fā)病率在逐年上升，其中主要為甲狀腺微小乳頭狀癌。大部分微小癌處于低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，但仍有一部分微小癌處于高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)、預(yù)后差，這可能與微小癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)有關(guān)。因此，明確甲狀腺微小乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)臨床制定針對(duì)性的治療方案具有重要意義。

甲狀腺微小乳頭狀癌；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；危險(xiǎn)因素

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌癌，約占人類惡性腫瘤的1%[1]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見(jiàn)的甲狀腺癌，比例超過(guò)70%[2]。近年來(lái)甲狀腺癌的發(fā)病率迅速上升，其發(fā)病率于1997—2007年上升了一倍[3-4]。在成年人中，甲狀腺微小乳頭狀癌（直徑≤1 cm，papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）占了其中很大的比例（約40%）[4-6]。研究表明[7-9]，大多數(shù)PTMC處于低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，但若出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移其疾病風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)明顯升高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的3.33倍[7]。因此，篩選出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC患者并給予恰當(dāng)?shù)闹委熓桥R床中的重要工作。隨著PTMC的發(fā)病率明顯上升，相關(guān)研究逐漸增加，但PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素尚未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。從現(xiàn)有較多的研究報(bào)道中可以看到，與PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤多灶與否、是否侵透被膜等。本文回顧相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素進(jìn)行闡述，期望為臨床篩選PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危患者、確定合理的治療方案提供幫助。

1　年齡

年齡是PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素：年輕患者容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而年齡大者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低[9-15]。但在具體的年齡分組標(biāo)準(zhǔn)上，不同研究結(jié)果存在差異。45歲是分化型甲狀腺癌TNM分期的一個(gè)重要因素，一些研究提示45歲分組標(biāo)準(zhǔn)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中亦有意義[10-13]。Lombardi等[10]對(duì)933例PTMC患者的研究顯示，﹤45歲組較≥45歲組有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（51.6%vs 48.4%，P﹤0.01）。Cho等[11]也得到了類似的結(jié)果：在527例PTMC患者中，﹤45歲患者的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于≥45歲的患者（55.56%vs 38.28%，P=0.016）。一項(xiàng)Meta分析甚至表明，﹤45歲是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR= 1.15，P=0.006）[12]。但是，也有研究并未發(fā)現(xiàn)﹤45歲與≥45歲組間的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率有顯著差異（33.3%～59%vs 32.3%～45%，P>0.05）[14，16-22]。而且，不論是在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著差異還是在無(wú)顯著差異的研究中，兩組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并沒(méi)有成倍的差別，所以，把45歲作為分組標(biāo)準(zhǔn)是否有充分的臨床指導(dǎo)意義尚難確定。

2012年Zhou等[14]將50歲作為分組界限對(duì)211 例PTMC患者進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：﹤50歲組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于≥50歲組（60%vs 36.8%，P=0.011）；﹤50歲是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.442，P=0.004）。2015年Xiang等[15]在對(duì)949例PTMC患者進(jìn)行的研究中，將患者年齡進(jìn)行了更加嚴(yán)格的分組，分為﹤45歲，45～59歲，≥60歲三個(gè)年齡組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：隨著年齡的增長(zhǎng)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例明顯下降（41% vs 23%vs 11%，P﹤0.001），而且﹤45歲組與≥60歲組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差別巨大。在另一項(xiàng)以隨診為主要治療、觀察疾病進(jìn)展的前瞻性研究中，Ito等[9]對(duì)1235例PTMC患者（分為﹤40歲，40～59歲，≥60歲三個(gè)年齡組）平均隨訪了75個(gè)月（18～227個(gè)月），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：隨著年齡的增長(zhǎng)，出現(xiàn)臨床證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的比例顯著下降；≥60歲組出現(xiàn)臨床證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例極低（5.3%vs 1.4%vs 0.4%，P﹤0.0001）。因此，認(rèn)為≥60歲的低危PTMC患者更適合觀察，而非手術(shù)治療。這些新近、將年齡細(xì)化分組的研究結(jié)果給臨床診治PTMC的思路提供了重要信息，同時(shí)也提示，年齡與PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明確相關(guān)，但在具體的年齡分組標(biāo)準(zhǔn)上需要細(xì)化、深入研究，以便找到區(qū)分不同疾病風(fēng)險(xiǎn)的年齡標(biāo)準(zhǔn)。

2　性別

在PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的研究中，不少研究都觀察到了男女性別組間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的差別。雖然女性PTMC發(fā)病率明顯高于男性，但是男性患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)可能較女性顯著增高，因此，是否給予男性PTMC患者更積極的診治一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題。文獻(xiàn)報(bào)道，男性PTMC患者的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率通常為41%～73.3%，而女性患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率通常僅為26%～42.4%，兩者存在顯著的差異[12-17，23]。Zhou等[14]的研究不僅發(fā)現(xiàn)男性較女性患者有顯著升高的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（73.3%vs 26%，P=0.015），而且多因素分析提示男性是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=4.848，P=0.008）。Xiang等[15]的研究也得到了同樣的結(jié)果（41%vs 29%，P=0.001；OR= 1.865，P=0.001）。PTMC患者出現(xiàn)頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況相對(duì)少見(jiàn)，但仍有研究發(fā)現(xiàn)：男性患者的頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于女性[15，24]。在Kim[24]對(duì)490例PTMC患者進(jìn)行的研究中，男性、女性患者的頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為8.1%、2.3%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。

雖然在一些研究中，并未發(fā)現(xiàn)男性PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較女性有顯著增高[10，18-19，22]，但仔細(xì)分析這些研究，均存在男性患者少、比例低的問(wèn)題。由此可見(jiàn)，男性仍可能是PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

3　多灶腫瘤

腫瘤數(shù)量與PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系是研究中的另一個(gè)重點(diǎn)。研究表明[13-17]：多灶腫瘤是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素；多灶腫瘤的PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率通常為23.3%～58.5%，較單灶患者8.1%～42%的轉(zhuǎn)移率有顯著增高（P﹤0.05）。在Zhou等[14]的研究中，多因素分析顯示多灶腫瘤是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=29.657，P﹤0.001）。Xiang等[15]的研究也得到了同樣的結(jié)果（OR=1.685，P=0.011）。而且，有研究提示：較單灶腫瘤PTMC患者，多灶腫瘤患者有更高的頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。在Kim[24]對(duì)490例PTMC患者進(jìn)行的研究中，多灶患者的頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6.4%，單灶患者的轉(zhuǎn)移率為1.7%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016）。

雖然有研究并未發(fā)現(xiàn)多灶腫瘤患者較單灶腫瘤患者有更高的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（40.7%vs 36.8%，P=0.375）[23]，但這類研究較少，且病例數(shù)量少。由此可見(jiàn)，多灶腫瘤仍可能是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素。而總體上有關(guān)PTMC頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的報(bào)道較少，對(duì)多灶腫瘤與PTMC頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

4　腫瘤直徑

通常認(rèn)為PTC的大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明確相關(guān)，腫瘤越大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)也越大[25-27]，這一規(guī)律在PTMC中也是相同的[13-18，23，28-32]。但是，對(duì)于直徑多大的PTMC有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，需要積極治療這一問(wèn)題，不同研究有不同意見(jiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)[13，15-18，23，28-30]：腫瘤直徑＞5 mm的PTMC患者較腫瘤直徑≤5 mm患者有更高的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（36.7%～54.4%vs 14.6%～38.1%，P﹤0.05）。Lee等[31]對(duì)1355例PTMC患者進(jìn)行的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：與腫瘤直徑≤5 mm相比較，腫瘤直徑＞5 mm患者頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高（8.3%vs 0.2%，P﹤0.001）。Xiang等[15]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)（7% vs 2%，P﹤0.001）。但另有一些研究顯示[14，32]：PTMC患者腫瘤直徑≥7 mm較﹤7 mm者，其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著升高（30.6%～38.1%vs 47.5%～61%，P﹤0.05）。Lee等[32]分別以5、6、7、8、9 mm為界把研究中的275例PTMC患者分為兩組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)：以5、6、7 mm為界，兩組間中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率有顯著差異；但﹤5 mm及5～7 mm兩組的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無(wú)顯著差異（27.4%vs 35.8%，P=0.216），所以研究者認(rèn)為造成以5 mm為界的組間中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率有顯著差異的不是5～7 mm這一部分患者，而是﹥7 mm的這部分患者，因此7 mm應(yīng)該是更為適合的分界標(biāo)準(zhǔn)。

由此可見(jiàn)，雖然絕大多數(shù)的研究者認(rèn)為腫瘤直徑5 mm對(duì)于PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率來(lái)說(shuō)是較為適合的分界值，但是確認(rèn)這一分界標(biāo)準(zhǔn)尚需擴(kuò)大樣本，做更為細(xì)致深入的研究。

5　侵犯包膜以及腺外侵犯

病灶侵犯甲狀腺包膜以及腺體外結(jié)構(gòu)是另外兩個(gè)可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)的危險(xiǎn)因素。2010年So等[16]在對(duì)551例PTMC患者的研究中發(fā)現(xiàn)：腫瘤侵犯包膜的患者較未侵犯包膜者有更高的中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（45.5%vs 28.2%，P=0.001）。而后Xu 等[28]的研究得到了類似的結(jié)果（47.9%vs 35%，P= 0.015）。新近Xiang等[15]更大規(guī)模的研究也證實(shí)了這一結(jié)果（39%vs 30%，P=0.014）。因此，當(dāng)腫瘤侵透甲狀腺腺體被膜、進(jìn)一步侵犯到周圍結(jié)構(gòu)時(shí)，可能伴隨更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。不少研究確認(rèn)了這一推測(cè)[16-18,23,33]：通常存在腺外侵犯的PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為41.6%～78.4%，無(wú)腺外侵犯者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為21.6%～45%，前者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于后者（P=0.001）。在Pisanu等[34]的研究中，多因素分析進(jìn)一步表明腺外侵犯是PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=10.333，P﹤0.0001）。由此可見(jiàn)，腺體被膜及腺體外結(jié)構(gòu)受侵可能是PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要相關(guān)危險(xiǎn)因素。

6　BRAFV600E等基因突變

目前，在BRAF與PTC的相關(guān)研究中已經(jīng)積累了大量的數(shù)據(jù)，通常認(rèn)為較野生型組，BRAF突變組有顯著增高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[35-37]，包括總的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（43.9%～63.2%vs 35.9%～36.8%，P﹤0.05）、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（31.1%vs 17.9%，P﹤0.05）以及頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（10.9%vs 5.25%，P﹤0.05），而且復(fù)發(fā)率亦增高（12.3%vs 1.8%，P=0.022）[38]。但是，相較于對(duì)PTC的研究，關(guān)于PTMC的相關(guān)研究較少且結(jié)果有差異。多數(shù)研究顯示：BRAF基因突變組較野生型組有更高的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（26.1%～63.7%vs 5.1%～32.3%，P﹤0.05）[17，29，35，39-41]。Zheng 等[29]對(duì)977例PTMC患者的研究不僅提示BRAF基因突變組較野生型組的淋巴結(jié)（包括中央?yún)^(qū)和頸部側(cè)方）轉(zhuǎn)移率更高（50.8%vs 5.1%，P﹤0.05），而且還表明BRAF基因突變是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.96，P=0.03）。Yang等[17]對(duì)291例PTMC患者的研究也得到了類似的結(jié)果：BRAF基因突變組較野生型組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高（63.7% vs 32.3%，P﹤0.001），且BRAF基因突變是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.464，P﹤0.001）。Lin等[42]的研究進(jìn)一步提示：較野生型，BRAF突變組頸部側(cè)方淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率亦顯著升高（52%vs 15%，P=0.002），且BRAF基因突變是PTMC患者頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=18.144， P=0.01）。但是，另有一些研究顯示[43-45]：較野生型組，BRAF突變組并沒(méi)有顯著升高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（11.1%～56.1%vs 10.3%～42.9%，P>0.05）。

此外，新近受到關(guān)注的TERT基因突變，在反映PTC侵襲性特征以及預(yù)后時(shí)似乎展現(xiàn)出了較好的指示作用：較野生型組，TERT突變組的腫瘤平均直徑更大（2.3 cm vs 1.8 cm[46]，3.2 cm vs 2.3 cm[47]）、更易出現(xiàn)腺外侵犯（46.5%vs 15.0%）[46]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高（52.5%vs 27.8%）[46]；患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率（19.7%vs 2.2%）[46]、腫瘤復(fù)發(fā)率（47.5%vs 11.4%）[46]均顯著增加；而且同時(shí)出現(xiàn)TERT C228T 及BRAFV600E突變的患者腫瘤復(fù)發(fā)率可達(dá)68.6%，較單純BRAFV600E、TERT突變患者顯著增高（兩者復(fù)發(fā)率分別為16.3%、19.2%）[46]。但是，TERT基因突變是否能反映PTMC包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等侵襲性特征，尚缺乏研究確認(rèn)。新近少量的研究提示：TERT突變的PTMC較野生型組在一些臨床病理特征如腫瘤直徑、多灶性、疾病分期等并沒(méi)有表現(xiàn)出顯著差異[48]。而且，由于TERT在PTMC中很少的突變[47]，可能限制了其在PTMC中預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

基因突變的檢測(cè)，可以在手術(shù)前進(jìn)行并得到準(zhǔn)確結(jié)果；但是，目前有意義的相關(guān)基因少，針對(duì)PTMC的研究亦缺乏，值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，PTMC確實(shí)存在一些淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素，加深對(duì)這些危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)、研究，才能給臨床決策提供可靠的依據(jù)。

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R736.1

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.14

（corresponding author），郵箱：doctor68@sohu.com

2015-09-13）