癌相關(guān)成纖維細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的復(fù)雜分子機(jī)制探討△

韓雅麗　張晏文　王琳琳　孫玉萍山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院腫瘤科，濟(jì)南 250013

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的復(fù)雜分子機(jī)制探討△

韓雅麗張晏文王琳琳#孫玉萍
山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院腫瘤科，濟(jì)南 250013

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（carcinoma-associated fibroblasts,CAF）是腫瘤微環(huán)境中最豐富的細(xì)胞成分，具有高度的生物學(xué)異質(zhì)性。近年來許多研究已證實(shí)CAF促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用，但是其具體的作用機(jī)制尚未明確。本文就CAF促腫瘤作用的潛在分子機(jī)制進(jìn)行總結(jié)并分類討論：CAF分泌豐富的促腫瘤因子直接向鄰近的腫瘤細(xì)胞傳達(dá)促增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的信號；CAF參與并促進(jìn)腫瘤血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑及腫瘤相關(guān)炎癥等有利于腫瘤進(jìn)展的外源性程序，從而間接發(fā)揮其促腫瘤作用。深入理解CAF錯綜復(fù)雜的作用機(jī)制，有助于發(fā)展新的治療靶點(diǎn)，為惡性腫瘤的根治帶來新的契機(jī)。

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞；腫瘤干細(xì)胞；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；細(xì)胞外基質(zhì)；血管生成；炎癥

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）是由腫瘤局部浸潤的基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白共同構(gòu)成的局部內(nèi)環(huán)境，主要包括免疫細(xì)胞、血管細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)等。腫瘤微環(huán)境參與了多數(shù)實(shí)體腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程，決定了腫瘤細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)歸。

CAF是腫瘤微環(huán)境中重要的細(xì)胞成分，正常情況下以靜息狀態(tài)存在，當(dāng)受到腫瘤相關(guān)活性介質(zhì)（如TGF-β，PDGF，F(xiàn)GF）的刺激后進(jìn)入活化狀態(tài)，轉(zhuǎn)化為一類具有肌成纖維細(xì)胞特性的成纖維細(xì)胞，通過分泌多種細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)，來調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為[1]。由于細(xì)胞起源的多樣化，CAF可分為多種細(xì)胞亞群，通過錯綜復(fù)雜的細(xì)胞信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。因此，CAF是腫瘤治療領(lǐng)域一個潛在的有效性靶點(diǎn)，給腫瘤的靶向治療帶來了新的希望[2]。

1　CAF的異質(zhì)性

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞是一類具有高度異質(zhì)性的細(xì)胞群，在目前的研究中表現(xiàn)出豐富的形態(tài)特征和生物學(xué)作用。追溯其根源發(fā)現(xiàn)，不同的細(xì)胞亞群可能起源于不同的前體細(xì)胞并表達(dá)不同的分子標(biāo)記，因此表現(xiàn)出不同的生物學(xué)特性。

1.1CAF的細(xì)胞起源

目前的研究表明，CAF主要來源于五類前體細(xì)胞：①固有成纖維細(xì)胞（resident fibroblasts），周圍組織間質(zhì)中的正常成纖維細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞分泌的因子的刺激下活化，是CAF最主要的來源[3]。②衰老成纖維細(xì)胞（senescence fibroblasts），與CAF有著相似的分子學(xué)特征0和分泌表型，可能是CAF的另一種來源[4]。③骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSC）可以遷移到腫瘤基質(zhì)，分化為CAF并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和遷移[3,5]。④腫瘤上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分別可以通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelia-mesenchymal transition，EMT）和內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelial-mesenchymal transition，EndMT）轉(zhuǎn)化為CAF，TGF-β是主要的驅(qū)動因素[6]。⑤腫瘤中的其他間充質(zhì)細(xì)胞如血管平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等，也可能轉(zhuǎn)分化為CAF，但需要進(jìn)一步的機(jī)制研究證實(shí)[6-7]。

1.2CAF的分子標(biāo)志

間質(zhì)中成纖維細(xì)胞常常表達(dá)波形蛋白（vimentin）、I類膠原（type I collagen）、纖連蛋白（fibronectin）、脯氨酸4羥化酶（prolyl 4-hydroxylase）等分子標(biāo)志。而成纖維細(xì)胞在活化成為CAF后會特異性上調(diào)某些分子的表達(dá)，例如α平滑肌肌動蛋白（αsmooth muscle actin，α-SMA）、肌腱蛋白C（tenascin-C，TN-C）、硫酸軟骨素蛋白多糖（chondroitin sulfate proteoglycan，CSPG/NG2）、血小板衍生生長因子受體α/β（platelet derived growth factorReceptor α/β，PDGFRα/β）、成纖維細(xì)胞激活蛋白（fibroblasts activation protein，F(xiàn)AP）、成纖維細(xì)胞特異性蛋白1 （fibroblast specific protein-1，F(xiàn)SP-1/S100A4）、細(xì)胞骨架蛋白palladin、平足蛋白（podoplanin，PDPN）、鈉尿肽B（natriuretic peptide B，NPPB）[3]等。同時，上皮細(xì)胞的標(biāo)志分子如細(xì)胞角蛋白（cytokeratin）、內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志分子如CD31等在CAF中表達(dá)消失。上述差異表達(dá)的分子可以用做CAF的分子標(biāo)志，但是這些分子均不是CAF的特異性標(biāo)志物，在其他的腫瘤基質(zhì)細(xì)胞中也有不同程度的表達(dá)。因此我們無法通過其中某一種分子標(biāo)志來確定和區(qū)分異質(zhì)性的CAF細(xì)胞群，而應(yīng)該嘗試多種分子標(biāo)志的聯(lián)合應(yīng)用。CAF細(xì)胞群廣泛的異質(zhì)性需要在不同亞群各異的生物學(xué)作用的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探究和證實(shí)[2,7]。

2　CAF促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制

如今CAF與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系受到廣泛關(guān)注，國內(nèi)外已有許多綜述總結(jié)了CAF在腫瘤的發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮的重要作用[8]，但是其具體的作用機(jī)制尚在探究中。我們在此總結(jié)并分類討論CAF促腫瘤作用潛在的分子機(jī)制，以期深化對CAF復(fù)雜的促腫瘤作用的理解。根據(jù)目前報道，CAF促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用機(jī)制可以歸類為：一方面，CAF分泌豐富的促腫瘤因子直接向鄰近的腫瘤細(xì)胞傳達(dá)促增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的信號；另一方面，CAF參與并促進(jìn)腫瘤血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑及腫瘤相關(guān)炎癥等有利于腫瘤進(jìn)展的外源性程序，從而間接發(fā)揮其促腫瘤作用。

2.1CAF直接促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制

2.1.1CAF旁分泌作用于鄰近腫瘤細(xì)胞成纖維細(xì)胞活化為CAF后能分泌豐富的促腫瘤因子，這些分泌的因子可以與鄰近腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的受體或其他分子相互作用，通過復(fù)雜的旁分泌信號網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性行為。例如CAF產(chǎn)生的HGF通過作用于腫瘤細(xì)胞上的met受體激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長和遷移[9]；CXCL12（SDF-1）可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的CXCR4受體，促進(jìn)乳腺腫瘤細(xì)胞的生長[10]。最新的研究表明，CAF高表達(dá)半乳糖凝集素（galectin-1，Gal-1），可以通過上調(diào)胃癌細(xì)胞中整合素integrin β1的表達(dá)從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲[11]。近來有人發(fā)現(xiàn)CAF還能分泌一種特殊的CD81外泌小體（exosome），可以通過內(nèi)吞作用進(jìn)入乳腺癌細(xì)胞，動員腫瘤細(xì)胞自分泌的Wnt-PCP信號，從而驅(qū)動腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動侵襲行為，促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移瘤的形成[12]。

2.1.2CAF誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞表型CAF還可以誘導(dǎo)已分化的腫瘤細(xì)胞表達(dá)腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）表型，并驅(qū)動上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmedium transition，EMT）過程，從而增強(qiáng)腫瘤的克隆形成能力，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和形成。例如，CAF介導(dǎo)的IGF-II/IGF1R旁分泌信號通路能誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞中Nanog的表達(dá)并活化其CSC表型，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生并與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的不良預(yù)后相關(guān)[13]。最近的研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞標(biāo)記分子CD44在CAF上高表達(dá)，并受到微環(huán)境局部缺氧和低血供等因素的正性調(diào)節(jié)，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)CAF上表達(dá)的CD44參與維持腫瘤細(xì)胞的CSC表型及其克隆球形成能力，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和形成[14]。此外，CAF誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT的發(fā)生，提高腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動和遷移能力[15]。例如，CAF可以依賴HIF-1的活化分泌碳酸酐酶(CAIX)，引起細(xì)胞外基質(zhì)酸度升高并促進(jìn)CAF分泌MMP-2/9，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT的發(fā)生，增強(qiáng)前列腺腫瘤細(xì)胞的遷移運(yùn)動能力[16]。

2.1.3CAF支持腫瘤轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞的轉(zhuǎn)移定植腫瘤轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞（metastasis-initiating cancer cells）從原發(fā)灶播散、遷移至遠(yuǎn)處器官，定植后繼續(xù)增殖生長形成腫瘤轉(zhuǎn)移灶，是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。CAF能在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移位點(diǎn)產(chǎn)生POSTN，TN-C等基質(zhì)組分，支持轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞的遷移行為并促進(jìn)其在遠(yuǎn)處器官的定植。有人在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)浸潤腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β3誘導(dǎo)肺轉(zhuǎn)移瘤基質(zhì)中的CAF產(chǎn)生POSTN，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞中Wnt信號從而誘導(dǎo)CSC特性，促進(jìn)播散乳腺癌細(xì)胞在肺中的轉(zhuǎn)移定植[17]；TN-C是轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的另一重要組分，主要來源于FSP-1+的CAF亞群，同樣促進(jìn)播散乳腺癌細(xì)胞在肺中的轉(zhuǎn)移定植[18]，近來有人闡明了TN-C促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能是通過下調(diào)DKK1抑制子的水平從而激活腫瘤細(xì)胞中Wnt信號通路[19]。

2.2CAF間接促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制

2.2.1CAF調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重塑腫瘤的發(fā)生發(fā)展在一定程度上依賴于周圍組織環(huán)境的理化特征，尤其是細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的結(jié)構(gòu)特征對腫瘤的發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移起著關(guān)鍵作用。CAF能通過多種方式調(diào)節(jié)ECM的重塑，改變其結(jié)構(gòu)及硬度，從而創(chuàng)造一個有利于腫瘤細(xì)胞侵襲遷移的環(huán)境。CAF產(chǎn)生豐富的ECM蛋白（例如基質(zhì)金屬蛋白酶、膠原、層粘連蛋白），這些蛋白自身的沉積能夠直接影響上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤細(xì)胞的播散轉(zhuǎn)移。另外，CAF介導(dǎo)的信號通路能夠調(diào)控細(xì)胞骨架，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中張力的產(chǎn)生，提升腫瘤基質(zhì)硬度從而支持惡性進(jìn)程[20-21]。例如，乳腺癌CAF中YAP轉(zhuǎn)錄因子通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)子ANLN/DIAPH3等的表達(dá)以及MYL9/MYC2蛋白表達(dá)水平，調(diào)控肌動球蛋白細(xì)胞骨架，促進(jìn)基質(zhì)硬化從而有利于腫瘤侵襲[22]；CAF產(chǎn)生的小窩蛋白-1可以通過p190定位和磷酸化的改變而調(diào)節(jié)RhoGTP酶活性，加強(qiáng)細(xì)胞的伸長及收縮運(yùn)動以及細(xì)胞間黏附，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[23]。

此外，CAF能重塑細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞集體遷移的通道，從而支持腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程。研究表明，CAF中的細(xì)胞因子信號通過受體亞基GP130-IL6ST和激酶JAK1，聯(lián)合Rho-ROCK信號，能夠提高肌動球蛋白收縮性，從而重塑基質(zhì)產(chǎn)生引導(dǎo)人鱗狀腫瘤細(xì)胞集體侵襲的通道[24]；另外，palladin，一種肌動蛋白相關(guān)蛋白，在多種人類實(shí)體瘤基質(zhì)成纖維細(xì)胞中均有高表達(dá)，通過調(diào)節(jié)cdc42的活性促進(jìn)CAF形成侵襲性偽足及降解基質(zhì)，也可以產(chǎn)生引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移的通道，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[25]。

2.2.2CAF促進(jìn)腫瘤血管生成腫瘤血管是腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)及腫瘤細(xì)胞播散的通道，在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。CAF通過產(chǎn)生VEGF、FGF等血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子[26]或招募內(nèi)皮祖細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤基質(zhì)中血管內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的形成，促進(jìn)腫瘤血管生成從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。研究表明卵巢癌CAF通過自分泌生長調(diào)節(jié)致癌基因α（growthregulated oncogene α，GRO-α）蛋白，激活NF-κB核轉(zhuǎn)位和VEGF表達(dá)，促進(jìn)卵巢癌組織血管增生和腫瘤生長[27]；結(jié)腸癌CAF通過釋放大量IL-6誘導(dǎo)自身VEGF的表達(dá)[28]；前列腺癌CAF可以受自分泌的CXCL14誘導(dǎo)而分泌FGF-2、VEGF等因子，促進(jìn)腫瘤血管生成[29]。另外，乳腺癌中CAF產(chǎn)生的CXCL12（SDF-1）可以招募內(nèi)皮祖細(xì)胞[12]；乳腺基質(zhì)成纖維細(xì)胞中Ets2的激活也能誘導(dǎo)自身表達(dá)大量腫瘤相關(guān)基因如MMP9、VEGF-A等，并招募內(nèi)皮祖細(xì)胞，共同誘導(dǎo)和促進(jìn)腫瘤血管生成過程[30]。

2.2.3CAF誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)炎癥及免疫抑制大量研究已證實(shí)CAF與腫瘤相關(guān)炎癥之間存在著確定的關(guān)系。CAF在受到腫瘤微環(huán)境中相關(guān)信號因子（如IL-1、TNF-α等）的刺激后，可以啟動促炎癥應(yīng)答產(chǎn)生豐富的炎性介質(zhì)（如COX-2、OPN、CXCL1、CXCL2、CXCL12、CXCL14、CCL2、CCL5、IL-6、IL-1β等），招募并調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)炎癥的發(fā)生從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[31]。

一方面，CAF產(chǎn)生的炎性介質(zhì)能夠招募多種免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等）至腫瘤微環(huán)境發(fā)揮相應(yīng)的促腫瘤作用。例如，CAF產(chǎn)生的CXCL14能招募腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞至前列腺腫瘤基質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤的生長[29]；CXCL12能招募肥大細(xì)胞至前列腺腫瘤基質(zhì)，促進(jìn)CXCL5、CCL20等炎癥因子的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[32]；CCL2能招募單核細(xì)胞到乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移瘤中，支持轉(zhuǎn)移瘤的生長[33]。另一方面，CAF能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，主要表現(xiàn)為：首先，CAF能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的聚集和活化，CAF表達(dá)的TGF-β能抑制T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞及CD8+T淋巴細(xì)胞的作用，聚集Treg細(xì)胞，從而阻斷抗腫瘤免疫活性；其次，CAF還能影響T細(xì)胞極化的轉(zhuǎn)換，通過分泌胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP），誘導(dǎo)Th1向Th2的轉(zhuǎn)化從而促進(jìn)胰腺腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[34]；另外，CAF產(chǎn)生的炎性介質(zhì)還可以誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞的分化，胰腺星形細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6、M-CSF等炎性因子通過STAT3磷酸化依賴的途徑，促進(jìn)外周血單核細(xì)胞（PBMC）分化為CD11b+CD33+骨髓來源的抑制細(xì)胞（MDSC），從而抑制自體T淋巴細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)免疫逃逸，間接支持腫瘤生長[35]。

3　小結(jié)

綜上所述，CAF是腫瘤微環(huán)境中最主要的基質(zhì)細(xì)胞，通過錯綜復(fù)雜的機(jī)制調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并對腫瘤的結(jié)局和預(yù)后產(chǎn)生重要的影響。筆者在此主要討論CAF促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用機(jī)制，但是必須指出也有研究表明CAF同時發(fā)揮著抑制腫瘤生長的作用。例如，有研究表明CAF產(chǎn)生的TGF-β對腫瘤進(jìn)展具有雙向調(diào)節(jié)作用，可能是由于不同的組織和細(xì)胞類型決定了CAF不同的作用模式[36]，這是需要繼續(xù)深入研究的一個問題。另外，需要進(jìn)一步區(qū)分有著不同細(xì)胞起源以及表達(dá)不同分子標(biāo)記的CAF亞群，從而全面了解CAF復(fù)雜的促腫瘤作用，同時有利于發(fā)展精準(zhǔn)的靶向治療。關(guān)于CAF促腫瘤表型的維持機(jī)制也有待深入探究，明確CAF基因變異與表觀蝕變的存在，并以此為基礎(chǔ)開發(fā)基因治療及個體化靶向治療?？傊瑢AF的深入研究有助于闡明腫瘤的發(fā)生及演進(jìn)機(jī)制，并有望為腫瘤的早期診斷或預(yù)后提供新的特異性指標(biāo)；同時可以預(yù)見，針對CAF的腫瘤個體化靶向治療必將為惡性腫瘤的根治帶來新的契機(jī)。

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A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.11

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2015-05-12）