18F-FDG PET//CT 全身腫瘤代謝負(fù)荷參數(shù)在非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用△

呂律　吳寧中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院PET-CT中心影像診斷科，北京100021

18F-FDG PET//CT 全身腫瘤代謝負(fù)荷參數(shù)在非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用△

呂律吳寧#
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院PET-CT中心影像診斷科，北京100021

肺癌患者治療前的預(yù)后評(píng)估對(duì)制定合理的治療方案至關(guān)重要。18F-FDG PET/CT作為分子影像檢查手段，能有效地反映患者的腫瘤代謝負(fù)荷，其中全身腫瘤代謝體積（whole-body metabolic tumor volume，MTVwb）及全身病灶總糖酵解值（whole-body total lesion glycolysis，TLGwb）作為全身腫瘤代謝負(fù)荷參數(shù)，在評(píng)價(jià)預(yù)后方面有很好的應(yīng)用前景。

肺癌；正電子發(fā)射斷層成像；腫瘤代謝體積；病灶總糖酵解值；預(yù)后評(píng)估

肺癌是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康和生命的疾病，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%～85%[1,2]。肺癌的治療方法主要包括手術(shù)、放療和藥物治療。近年來(lái)分子靶向藥物的應(yīng)用及多學(xué)科綜合治療模式的發(fā)展，為肺癌的臨床治療帶來(lái)了很大進(jìn)展[3]。盡管如此，其5年生存率仍然較低，且隨著TNM分期的升高使預(yù)后更差[2,4]。為制定合理的治療方案，最大限度地使患者受益，治療前對(duì)患者進(jìn)行正確的預(yù)后評(píng)估非常重要。UICC/AJCC推出的第7版TNM分期系統(tǒng)是目前用于判斷預(yù)后的主要方法[5]，根據(jù)原發(fā)性腫瘤病灶的范圍，淋巴結(jié)受侵和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，可將肺癌分為4期。然而由于同一分期的患者人群具有很強(qiáng)的異質(zhì)性，且分期越高患者的異質(zhì)性越強(qiáng)，因此使用這一方法并不能很好的預(yù)測(cè)單一個(gè)體的預(yù)后。18F-FDG PET/CT作為功能成像方式，能對(duì)全身的腫瘤代謝負(fù)荷做出評(píng)估。其中體積相關(guān)參數(shù)，如MTVwb及TLGwb已經(jīng)被多項(xiàng)研究證實(shí)是獨(dú)立于TNM分期的預(yù)后影響因子。本文對(duì)全身腫瘤代謝負(fù)荷參數(shù)在肺癌預(yù)后評(píng)價(jià)中的應(yīng)用作一綜述。

1　PET/CT腫瘤顯像的基本原理

正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）是利用正電子放射性核素標(biāo)記化合物作為示蹤劑，通過(guò)病灶對(duì)示蹤劑的攝取了解病灶功能代謝狀態(tài)的成像技術(shù)。PET/CT實(shí)現(xiàn)了PET和CT圖像的同機(jī)融合，使PET的功能顯像與CT的精細(xì)結(jié)構(gòu)顯像技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)融于一體，是目前應(yīng)用最廣泛的分子成像手段。

18F-FDG（2-fluorine-18-fluoro-2-deoxy-D-glucose，2-氟-18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖）作為葡萄糖類(lèi)似物，其在體內(nèi)與葡萄糖有相似的生物學(xué)行為，是臨床最常用的示蹤劑。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞增殖旺盛，對(duì)葡萄糖需求較高，尤其是糖酵解作用明顯增強(qiáng)，因而腫瘤細(xì)胞內(nèi)可聚集大量18F-FDG，在PET顯像上呈放射性高攝取[6]。

2　腫瘤代謝負(fù)荷參數(shù)的測(cè)量與計(jì)算

近年來(lái)，腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病灶總糖酵解值（total lesion glycolysis，TLG）的檢測(cè)被越來(lái)越多的應(yīng)用于反映腫瘤的代謝負(fù)荷。MTV是一項(xiàng)可定量測(cè)量的容積參數(shù)，能在病灶解剖定位的基礎(chǔ)上反映病灶的代謝容積，可通過(guò)人工法或自動(dòng)/半自動(dòng)法測(cè)得。人工測(cè)量方法是由影像醫(yī)師手工勾畫(huà)腫瘤邊緣以計(jì)算腫瘤代謝體積，其耗時(shí)長(zhǎng)、可重復(fù)性差，隨勾畫(huà)方式及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的不同而有很高的變異性[7]。最常用的自動(dòng)或半自動(dòng)方法包括：固定閾值法、梯度分割法等。固定閾值法是在設(shè)定閾值的基礎(chǔ)上，利用軟件對(duì)高FDG攝取的病灶進(jìn)行容積分割，從而勾畫(huà)出腫瘤邊緣計(jì)算代謝體積?？捎瞄撝蛋?0%～ 70%SUVmax[8-11]、SUV2.5[8,10,12]、縱隔血池SUV[13-15]、肝臟SUV等[13,16]，目前對(duì)于最佳閾值尚無(wú)定論。而梯度分割法是通過(guò)分析腫瘤邊緣與背景之間的梯度差勾畫(huà)感興趣區(qū)（volume of interest，VOI），有研究表明梯度分割法更準(zhǔn)確、穩(wěn)定，并且對(duì)圖像質(zhì)量的變異不敏感，是較固定閾值法更好的勾畫(huà)感興趣區(qū)的方式[17]。

TLG為MTV與感興趣區(qū)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化攝取均值（SUVmean）的乘積，是一個(gè)既能反映腫瘤代謝活性又能反映腫瘤代謝體積的綜合參數(shù)。TLGwb和MTVwb為原發(fā)性腫瘤、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的MTV 或TLG之和，是反映整個(gè)機(jī)體腫瘤負(fù)荷的參數(shù)。

3　全身腫瘤代謝負(fù)荷參數(shù)在預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

18F-FDG PET/CT目前已被廣泛應(yīng)用于NSCLC的分期、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估。SUVmax是臨床應(yīng)用最廣泛地反映腫瘤代謝的半定量指標(biāo)。部分研究顯示，原發(fā)性腫瘤的SUVmax是NSCLC的預(yù)后影響因素[18-19]，但這一結(jié)論仍然存在爭(zhēng)議[20-21]。分析其原因可能是SUVmax是單像素值，不能有效反映腫瘤的整體代謝情況。也有研究顯示，在有轉(zhuǎn)移病灶存在的情況下，使用原發(fā)性腫瘤的SUVmax評(píng)估預(yù)后是不準(zhǔn)確的，這并不能提供比腫瘤分期更有價(jià)值的預(yù)后信息。TLG和MTV是3D測(cè)量參數(shù)，其綜合了腫瘤的體積和代謝活性信息，能夠反映腫瘤整體的代謝負(fù)荷，相對(duì)于只顯示單像素值的SUVmax，更能準(zhǔn)確且全面地反映腫瘤信息。Im等[20]對(duì)13項(xiàng)研究共1581例NSCLC患者的Meta分析顯示，原發(fā)性腫瘤的MTV和TLG與預(yù)后顯著相關(guān)，高M(jìn)TV組患者的不良事件風(fēng)險(xiǎn)比為2.71，死亡風(fēng)險(xiǎn)比為2.31；高TLG組患者的不良事件風(fēng)險(xiǎn)比為2.35，死亡風(fēng)險(xiǎn)比為2.43；而SUVmax并非是有意義的預(yù)后影響因素。

既往的大多數(shù)研究都僅僅針對(duì)原發(fā)性腫瘤的代謝參數(shù)進(jìn)行了分析，卻忽略了對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的研究。而腫瘤分期作為肺癌預(yù)后的影響因素，結(jié)合了原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的綜合信息，因此也可以推斷，綜合了全部病灶信息的全身腫瘤代謝負(fù)荷參數(shù)在預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用也應(yīng)有一定的價(jià)值。

Lee等[22]首次應(yīng)用MTVwb這一參數(shù)分析了19例肺癌患者的預(yù)后信息，研究顯示MTVwb是獨(dú)立的預(yù)后影響因素，MTVwb每增加25 ml（第三四分位數(shù)與第一四分位數(shù)之差），疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍，而SUVmax和SUVmean并不是預(yù)后影響因素。該作者的另一項(xiàng)針對(duì)Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的研究顯示，以MTVwb中位數(shù)13.6 ml為界，低MTVwb組和高M(jìn)TVwb組的兩年生存率分別為79.7%和33.3%，兩年無(wú)疾病進(jìn)展生存率分別為60%和39.7%；且MTVwb增長(zhǎng)41 ml，其死亡風(fēng)險(xiǎn)比增加53%，證實(shí)了MTVwb在評(píng)估預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值[23]。

Dehing-oberije等[24]對(duì)270例行放療及聯(lián)合放化療的Ⅰ～ⅢB期NSCLC患者的研究顯示，MTVwb（原發(fā)性腫瘤MTV和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)MTV之和）結(jié)合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)的數(shù)量，是比TNM分期更重要的預(yù)后影響因子。Liao等[25]對(duì)169例非手術(shù)治療的NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析，中位隨訪時(shí)間為35個(gè)月，研究結(jié)果顯示MTVwb、TLGwb、原發(fā)性腫瘤MTV和TLG、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的MTV和TLG、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTV和TLG均為獨(dú)立于腫瘤分期的預(yù)后影響因素。該作者的另一項(xiàng)僅針對(duì)Ⅳ期NSCLC患者的研究也證實(shí)MTVwb和TLGwb是獨(dú)立于TNM分期的預(yù)后影響因子，且優(yōu)于SUVmax和SUVmean[26]。

Chen等[27]對(duì)105例NSCLC患者的研究顯示，TLGwb和總生存期及無(wú)疾病進(jìn)展生存期顯著相關(guān)。為避免無(wú)效治療的不良反應(yīng)發(fā)生，該研究在ROC曲線分析中選取特異度為95%將閾值確定為655。TLGwb＞655的患者1年無(wú)疾病進(jìn)展生存率為0，而TLGwb≤655的患者1年無(wú)疾病進(jìn)展生存率為50%，兩組患者的1年生存率分別為58.8%和84.1%。多因素方差分析顯示，TLGwb是獨(dú)立于TNM分期、腫瘤病理類(lèi)型、年齡、性別和治療方式的預(yù)后影響因素，而TNM分期并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明TLGwb較TNM分期具有更好的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

Zhang等[28]對(duì)328例NSCLC患者的研究顯示，治療前MTVwb≤中位數(shù)65.7 ml和TLGwb≤中位數(shù)205.11組患者的總生存期分別為41.1個(gè)月和35.4個(gè)月，顯著高于MTVwb＞65.7 ml和TLGwb＞205.11組的患者（總生存期約9.5和9.7個(gè)月）。MTVwb和TLGwb是獨(dú)立于分期、治療方式、年齡、性別和腫瘤病理類(lèi)型的預(yù)后影響因子。此外，該作者的另一項(xiàng)研究首次將研究人群設(shè)定為可行手術(shù)治療的NSCLC患者，回顧性分析104例患者的全身代謝負(fù)荷結(jié)果顯示，以MTVwb37.34 ml為界值，低MTVwb組5年生存率為67.26%，高M(jìn)TVwb組5年生存率為31.59%；以TLGwb407.48為界值，低TLGwb組與高TLGwb組患者的5年生存率分別為64.74%和11.97%，MTVwb和TLGwb均為獨(dú)立于TNM分期的預(yù)后影響因子，其評(píng)估預(yù)后的價(jià)值優(yōu)于SUVmax和SUVmean[29]。

Chung等[21]僅針對(duì)肺腺癌患者的研究顯示，MTVwb和TLGwb對(duì)Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌患者的預(yù)后評(píng)估價(jià)值要高于Ⅰ/Ⅱ期肺腺癌患者。MTVwb和TLGwb是總生存期和無(wú)疾病進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)后影響因子，而原發(fā)性腫瘤的SUVmax于單因素方差分析中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4　MTV和TLG在NSCLC患者預(yù)后評(píng)估中的局限性

盡管MTV和TLG在NSCLC患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值得到了許多研究的證實(shí)，但其仍然具有一定的局限性。第一、如何對(duì)VOI進(jìn)行準(zhǔn)確的勾畫(huà)是最常見(jiàn)的問(wèn)題。純?nèi)斯す串?huà)VOI由于可重復(fù)性差、耗時(shí)長(zhǎng)已經(jīng)不再應(yīng)用。而可應(yīng)用于勾畫(huà)VOI的自動(dòng)/半自動(dòng)方法很多，包括固定閾值法、梯度分割法等。不同的勾畫(huà)方法，甚至在閾值法中選擇不同的閾值都會(huì)對(duì)SUVmean、MTV和TLG等代謝參數(shù)的絕對(duì)值產(chǎn)生影響。自動(dòng)/半自動(dòng)方法減少了操作者間差異，且可重復(fù)性高，但目前對(duì)于勾畫(huà)VOI的最佳方式尚無(wú)定論。部分研究者認(rèn)為勾畫(huà)VOI的不同方法盡管影響了體積相關(guān)參數(shù)的絕對(duì)值，但其臨床應(yīng)用價(jià)值并不會(huì)因此改變[30]。第二、由于腦實(shí)質(zhì)的本底是對(duì)18F-FDG高攝取，PET對(duì)腦轉(zhuǎn)移并不敏感，也很難準(zhǔn)確勾畫(huà)出腦部的轉(zhuǎn)移病灶，因此上述所有研究均排除了存在腦轉(zhuǎn)移的患者。第三、盡管原發(fā)病灶均為病理證實(shí)的NSCLC，但PET/ CT檢驗(yàn)出的其他陽(yáng)性病灶并未得到有效的病理證實(shí)。炎癥和肉芽腫也可表現(xiàn)為18F-FDG高攝取，從而影響MTVwb和TLGwb檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。第四、盡管大多數(shù)腫瘤細(xì)胞增殖旺盛，在PET/CT中表現(xiàn)為放射性攝取增高，但部分腫瘤，如黏液腺癌并不表現(xiàn)為明顯放射性高攝取，在PET/CT勾畫(huà)VOI時(shí)可能會(huì)低估腫瘤的范圍，導(dǎo)致預(yù)后評(píng)價(jià)的不準(zhǔn)確。因此，在使用PET/CT檢驗(yàn)體積相關(guān)代謝參數(shù)時(shí)必須詳細(xì)了解患者病史、并結(jié)合其他影像學(xué)檢查綜合分析以提高參數(shù)的準(zhǔn)確性。

MTVwb和TLGwb具有比原發(fā)性腫瘤SUVmax更好的預(yù)后評(píng)估價(jià)值，是獨(dú)立于腫瘤分期和其他臨床因素的預(yù)后影響因素。將MTVwb和TLGwb與TNM分期結(jié)合能對(duì)患者進(jìn)行更準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層，有助于臨床醫(yī)師選擇更合適的治療方案，更好地預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸。MTVwb和TLGwb能為預(yù)后評(píng)估提供定量指標(biāo)，因而可協(xié)助臨床試驗(yàn)的分組。綜上所述，MTVwb和TLGwb能夠提供更全面的評(píng)價(jià)腫瘤體積和腫瘤侵襲性的信息，在預(yù)測(cè)肺癌患者的預(yù)后方面有很好的應(yīng)用前景。

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R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.08

北京市科技計(jì)劃課題“首都臨床特色應(yīng)用研究”專項(xiàng)（Z131107002213015）

（corresponding author），郵箱：cjr.wuning@vip.163.com

2015-08-17）