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    利福霉素的研究新進(jìn)展

    2016-03-17 01:04:22王延濤李爽夏玉朝周淑娟薛曉拉
    當(dāng)代醫(yī)學(xué) 2016年6期
    關(guān)鍵詞:結(jié)核霉素結(jié)核病

    王延濤 李爽 夏玉朝 周淑娟 薛曉拉

    利福霉素的研究新進(jìn)展

    王延濤 李爽 夏玉朝 周淑娟 薛曉拉

    結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種慢性感染性疾病,以肺結(jié)核最常見(jiàn)。而隨著近年來(lái)耐藥結(jié)核的增多,抗結(jié)核藥物的研究已經(jīng)越來(lái)越引起社會(huì)的關(guān)注。利福霉素作為抗結(jié)核治療的先驅(qū)藥物之一,一直在臨床上發(fā)揮著重要的作用。該篇綜述簡(jiǎn)述了利福霉素的生產(chǎn)與結(jié)構(gòu)改造、耐藥現(xiàn)狀、耐藥機(jī)制、新的適應(yīng)癥和新的劑型5個(gè)方面的研究現(xiàn)狀,為藥物開(kāi)發(fā)、臨床應(yīng)用提供了一些參考信息。

    利福霉素;結(jié)構(gòu)改造;耐藥性;新劑型

    關(guān)于結(jié)核病的歷史記載,早在晉代葛洪的《肘后備急方》中就有提及,其內(nèi)容為“累年積月,漸就頓滯,以至于死,死后復(fù)傳之旁人,乃至滅門(mén)”??墒顷P(guān)于結(jié)核病的產(chǎn)生原因一直無(wú)從得知,直到1882年德國(guó)微生物學(xué)家Koch, Heinrich Hermann Robert發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌,才開(kāi)啟了人們認(rèn)識(shí)、治療結(jié)核病的新篇章。作為結(jié)核病治療的重要藥物——利福霉素類,有關(guān)它的研究一直備受關(guān)注。

    1 利福霉素的生產(chǎn)和結(jié)構(gòu)改造

    在上世紀(jì)60年代由意大利藥廠從地中海擬無(wú)枝酸菌的培養(yǎng)液中得到利福霉素B,發(fā)現(xiàn)其母核結(jié)構(gòu)為27個(gè)C的大環(huán)內(nèi)酯酰,環(huán)中含有一個(gè)奈環(huán),奈環(huán)上有一個(gè)脂肪鏈分別與C-2位和C-12位相連,構(gòu)成“安莎橋”結(jié)構(gòu)[1]。但是,有關(guān)利福霉素B的生產(chǎn)一直處在較低水平的發(fā)酵水平。隨著近20年同源重組方法和基因定點(diǎn)編輯技術(shù)的發(fā)展,對(duì)染色體的改造越來(lái)越成熟。改造成熟后的DNA片段需要導(dǎo)入到擬無(wú)枝酸菌細(xì)胞內(nèi)才可發(fā)揮作用,而影響外源DNA導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)的因素有菌齡、氨芐西林濃度、溶菌酶用量及處理時(shí)間、孵育時(shí)間、緩沖液類型、電場(chǎng)強(qiáng)度、電阻大小等[2-4]。通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)表明菌齡在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)后期至剛進(jìn)入穩(wěn)定期的菌體、氨芐西林的濃度在0.1μg/mL、溶菌酶的用量在450U/mL處理30min、孵育30min、電場(chǎng)強(qiáng)度為7.5kV/cm、電阻為750Ω時(shí)轉(zhuǎn)化率最高。同時(shí)在改造完成的擬無(wú)枝酸菌發(fā)酵過(guò)程中提供優(yōu)質(zhì)的氮源能夠大幅度促進(jìn)利福霉素B的生成,目前主要的氮源有硝酸鹽、豆餅、丙氨酸、蛋白胨[5-7]??墒抢C顾谺的活性較差,后來(lái)發(fā)現(xiàn)將C-4位改為-OH得到的利福霉素SV抗菌活性好,但口服吸收差,僅能肌肉或靜脈給藥。隨之將C-3位改為4-甲基-1-哌嗪基亞氨甲基獲得利福平,其口服吸收良好,口服后1.5~4h血藥濃度可達(dá)到峰值。最近發(fā)現(xiàn)將C-3位改為4-環(huán)戊基-1-哌嗪基亞氨甲基和C-3、C-4環(huán)合成螺哌啶基分別得到利福噴丁和利福布汀,其抗菌活性更強(qiáng),而且已被FDA批準(zhǔn)用于臨床。因此,對(duì)C-3、C-4位的結(jié)構(gòu)改造成為目前研究的熱點(diǎn)[8-9]。

    2 利福霉素類的耐藥現(xiàn)狀

    我國(guó)作為全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家,結(jié)核病的防治一直被視為重點(diǎn)工作。據(jù)2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告顯示:我國(guó)一線抗結(jié)核藥物總體耐藥率為36.8%,其中RFP的單藥耐藥率初治患者為1.2%,復(fù)治患者為2.6%。分離出的363株結(jié)核分枝桿菌菌株總體耐藥率為6.8%,其中RFP的單藥耐藥率初治患者為7.5%,復(fù)治患者為17.9%[10-11]。而根據(jù)2015年吉林地區(qū)的報(bào)道顯示:分離出的22株結(jié)核分枝桿菌對(duì)RFP的耐藥率為27.3%[12]。由此可見(jiàn),當(dāng)今利福霉素類藥物的耐藥現(xiàn)狀不容樂(lè)觀。

    3 利福霉素的耐藥產(chǎn)生機(jī)制

    利福霉素可與DNA依賴的RNA多聚酶β亞基(rpoβ)穩(wěn)定結(jié)合,從而抑制了該酶的活性,導(dǎo)致分支桿菌RNA合成受阻而起到抗菌作用。最近研究發(fā)現(xiàn),利福霉素耐藥菌株rpoβ基因發(fā)生突變,而且集中在一段81bp的區(qū)域內(nèi),其中531位點(diǎn)突變最為常見(jiàn),突變率為68.75%[13]。突變的類型包括點(diǎn)突變、錯(cuò)義突變、插入突變、缺失突變等,突變致使氨基酸殘基與利福霉素類藥物分子間的非極性相互作用減弱是引起耐藥的主要因素[14-15],并且該位點(diǎn)的突變通過(guò)電穿孔轉(zhuǎn)化RFP敏感株,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化后對(duì)RFP產(chǎn)生耐藥,從而證實(shí)了該位點(diǎn)的突變能夠?qū)е履退幍漠a(chǎn)生。在511、516、518、522等位點(diǎn)的突變都是低水平的耐藥,與利福布汀等其他藥物間無(wú)交叉耐藥。但在鳥(niǎo)胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群中沒(méi)有出現(xiàn)rpoβ基因突變一樣產(chǎn)生利福霉素耐藥,可能與RNA聚合酶的部分氨基酸被置換或者細(xì)胞壁的通透性發(fā)生改變導(dǎo)致藥物的攝入減少有關(guān),具體原因可能需要進(jìn)一步的研究才能確定[16-18]。另外,也有通過(guò)大量放線菌試驗(yàn)表明一個(gè)19元反向重復(fù)的核酸其編碼的磷酸轉(zhuǎn)移酶,導(dǎo)致利福霉素類藥物磷酸化是其耐藥的一個(gè)原因[19]。

    4 利福霉素調(diào)節(jié)靶位基因DIF-16的轉(zhuǎn)錄

    人們有關(guān)利福霉素的研究一直未從停歇過(guò),最近研究發(fā)現(xiàn)利福霉素可以調(diào)節(jié)靶位基因DIF-16的轉(zhuǎn)錄,從而降低機(jī)體細(xì)胞內(nèi)葡萄糖非酶促反應(yīng)形成的糖基化終產(chǎn)物。該作用可以延遲許多老年性疾病(如II型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)退行性疾?。┑陌l(fā)病年齡,為人類壽命的延長(zhǎng)帶來(lái)了希望。目前該研究在線蟲(chóng)中得到證實(shí),可以增加線蟲(chóng)壽命的60%。但其衍生物利福昔明由于缺乏抗糖化活性而沒(méi)有該作用[20]。

    5 利福霉素的新劑型研究

    由于利福霉素為鈉鹽結(jié)構(gòu),口服時(shí)不易通過(guò)脂質(zhì)雙分子層,口服吸收差。鑒于以上缺點(diǎn),將其制成結(jié)腸釋放的新劑型,用于治療旅行者腹瀉。根據(jù)一項(xiàng)264例的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明,這種新劑型能夠明顯縮短旅行者腹瀉的發(fā)病時(shí)間且耐受性良好[21]。

    [1] 羅忠枚,夏小東,崔玉彬,等.利福霉素類抗生素及其構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國(guó)抗生素雜志,2012,37(4):308-319.

    [2] 樊菲,成文玉,金紅星.產(chǎn)利福霉素地中海擬無(wú)枝酸菌的電轉(zhuǎn)化條件優(yōu)化[J].中國(guó)抗生素雜志,2015,40(8):575-578.

    [3] 王明艷,何璟.地中海擬無(wú)枝酸菌S699電轉(zhuǎn)化方法的優(yōu)化[J].湖北農(nóng)業(yè)科學(xué),2014,53(4):920-924.

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    Tuberculosis (TB) is a chronic infectious disease caused by mycobacterium tuberculosis(MTB), and pulmonary tuberculosis is the most common. In recent years, with the increasing of drug-resistant MTB, anti-TB drugs research has aroused more and more concern in society. As a pioneer of anti-tuberculosis treatment drug, rifamycin has been playing an important role in clinical. This review has summarized rifamycin five aspects of the research status, including the production and structure modification, current situation of drug resistance, resistance mechanism, new indications and new dosage, providing some reference in formation for drug development and clinical application.

    Rifamycin; Structural modification; Antibiotic resistance; New dosage forms

    10.3969/j.issn.1009-4393.2016.6.007

    常州四藥臨床藥學(xué)科研基金 (CZSYJJ13023)

    鄭州 450000 鄭州市第六人民醫(yī)院(王延濤 李爽 夏玉朝 周淑娟 薛曉拉)

    王延濤 E-mail:wyt2010cool@163.com

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