力爾凡和絲裂霉素C膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)

Prophylactic Intravesical Instillation Chemotherapy of Lifein and Mitomycin C for

Superficial Bladder Cancer after Transurethral Resection of Bladder Tumor

樊松強(qiáng)1，朱利偉2

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力爾凡和絲裂霉素C膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)

Prophylactic Intravesical Instillation Chemotherapy of Lifein and Mitomycin C for

Superficial Bladder Cancer after Transurethral Resection of Bladder Tumor

樊松強(qiáng)1，朱利偉2

摘要：目的比較力爾凡和絲裂霉素C(MMC)膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床療效，探討其臨床意義。方法將淺表性膀胱癌術(shù)后患者81例隨機(jī)分為觀察組41例和對照組40例，觀察組應(yīng)用力爾凡聯(lián)合MMC膀胱灌注，對照組MMC膀胱灌注。比較兩組的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)間隔時間和復(fù)發(fā)率，兩組免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的變化。結(jié)果觀察組患者腫瘤復(fù)發(fā)間隔時間(12.4±7.8)個月較對照組(9.5±9.3)個月延長(P<0.05)，腫瘤復(fù)發(fā)率12.20%低于對照組30.00%(P<0.05)。NK細(xì)胞、CD4/CD8計數(shù)觀察組治療后高于治療前(P<0.05)；觀察組IL-2、IL-12、IFN-γ水平治療后高于治療前(P<0.05)，而對照組則治療后低于治療前(P<0.05)。結(jié)論力爾凡與MMC聯(lián)合膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)優(yōu)于單用MMC，是一種安全、有效的方法，值得臨床推廣。

關(guān)鍵詞：膀胱癌；力爾凡；絲裂霉素C

作者單位：1.漯河市第二人民醫(yī)院泌尿外科，河南漯河 462000

2.漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河南漯河 462000

膀胱癌是最常見的泌尿系腫瘤之一，其中淺表性尿路上皮癌占70%，腫瘤主要累及黏膜層及黏膜下層，未侵犯肌層[1]。目前，按膀胱癌TNM分期Ta、T1、病灶局限的T2期腫瘤多可采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBt)。淺表性膀胱癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為38%～80%，其中50%在手術(shù)后第一年發(fā)生，約2/3在手術(shù)后第二年發(fā)生[2]。自從膀胱灌注化療藥物應(yīng)用以來，淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)得到了有效的預(yù)防和降低，本研究將應(yīng)用力爾凡(Lifein)聯(lián)合絲裂霉素C(MitomycinC,MMC)膀胱灌注與單用MMC膀胱灌注進(jìn)行比較，現(xiàn)報道如下。

1材料與方法

1.1一般資料本研究中81例淺表性膀胱癌患者均采取經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBt)，其中男性60例，女性21例；年齡31～83歲，平均55.8歲。所有患者術(shù)后病理均為移行上皮癌，其中Ta期50例，T1期31例；G142例，G226例，G313例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡、性別不限；②經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBt)，術(shù)后病理提示為淺表性膀胱移行上皮癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的心、腦、肺、肝、腎等病變者；②未能定期行膀胱灌注及隨訪者；③由于灌注藥物副反應(yīng)未能堅持膀胱灌注者。兩組患者在性別、年齡，腫瘤分期、病理分級方面無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2灌注方法81例患者術(shù)后1周開始膀胱灌注治療，觀察組患者應(yīng)用力爾凡40 mg+生理鹽水40 mL與MMC 20 mg+生理鹽水40 mL膀胱灌注，將導(dǎo)尿管經(jīng)尿道置入膀胱，排空尿液，再將化療藥物注入膀胱，并保留2 h，每10～15 min更換1次體位，使化療藥物充分與膀胱黏膜接觸；每周膀胱灌注1次，連續(xù)8次，8周后改為1月1次，連續(xù)10次；對照組患者僅用MMC 20 mg+生理鹽水40 mL膀胱灌注，方法同觀察組。

1.3隨訪所有患者按規(guī)定時間來我院門診復(fù)查，觀察灌注期間患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，若因不良反應(yīng)癥狀較重不能堅持灌注者，則終止膀胱灌注治療。每3個月膀胱鏡檢查1次，連續(xù)3次；之后每6個月檢查1次，持續(xù)檢查至24個月；其后每年1次，至術(shù)后第5年，膀胱鏡檢查中若發(fā)現(xiàn)可疑病灶，及時取活檢送病理檢查。

2結(jié)果

81例患者均隨訪24個月，隨訪期間發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)1次12例，復(fù)發(fā)2次7例，復(fù)發(fā)3次1例。復(fù)發(fā)時間為3～24個月，平均復(fù)發(fā)時間(9.8±4.2)個月。觀察組與對照組的腫瘤復(fù)發(fā)比及復(fù)發(fā)間隔時間進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1　兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)間隔時間的比較

觀察組NK細(xì)胞、CD4/CD8計數(shù)治療后高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，WBC計數(shù)治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異；對照組NK細(xì)胞、CD4/CD8計數(shù)治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

表2　兩組治療前后免疫細(xì)胞指標(biāo)比較±s)

注：①灌注前后比較P<0.05。

患者連續(xù)膀胱灌注8周后，取尿液用ELISA法檢測IL-2、IL-12、IFN-γ水平，結(jié)果顯示觀察組治療后高于治療前；對照組則治療后低于治療前(P<0.05)，見表3。

注：①灌注前后比較P<0.05；②兩組比較P<0.05。

3討論

膀胱癌中移行細(xì)胞癌占90%，腫瘤局限于黏膜層內(nèi)未侵犯肌層者為淺表性膀胱癌，其治療以TURBt為主，但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率約為38%～80%。因此，術(shù)后聯(lián)合膀胱灌注化療藥物是最主要的預(yù)防和治療方法[3]。自從卡介苗、絲裂霉素、吡柔比星、羥基喜樹堿等化療藥物應(yīng)用于膀胱內(nèi)灌注以來，明顯地延緩和降低了膀胱癌的術(shù)后復(fù)發(fā)，提高了患者的生存率及生活質(zhì)量[4]。

力爾凡由溶血性蓮球菌ZA-1株萃取制得，主要通過由免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子介導(dǎo)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能而發(fā)揮作用：①其誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞經(jīng)CD11b/CD18和ICAM-1對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷；②誘導(dǎo)單核細(xì)胞表達(dá)腫瘤生長抑制因子(tumor growth inhibitory factor,TGIF)，殺死并抑制腫瘤細(xì)胞；③刺激淋巴細(xì)胞顯示出LAK細(xì)胞活性，激活的淋巴細(xì)胞甚至對抗NK細(xì)胞的瘤細(xì)胞都顯示出活性。故力爾凡可以抑制腫瘤細(xì)胞生長、防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，同時可提高機(jī)體的免疫功能，提高患者的生活質(zhì)量[5]。研究表明力爾凡中的a-甘露聚糖肽與纖維黏連蛋白有較好的親和力，可通過激活LR-2和TLR-4受體，促進(jìn)IL-2、IL-12、IFN-γ釋放。本研究中應(yīng)用力爾凡促進(jìn)患者IL-2、IL-12、IFN-γ細(xì)胞因子水平的提高，而單應(yīng)用膀胱化療藥物MMC卻導(dǎo)致這些細(xì)胞因子水平降低。力爾凡與OK-432屬同類產(chǎn)品，可提高NK細(xì)胞的數(shù)量和活性，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群使其恢復(fù)正常及保護(hù)粒細(xì)胞的作用是一致的[6]。本研究中觀察組中免疫細(xì)胞總數(shù)并沒有因使用化療藥降低，而對照組中免疫細(xì)胞總數(shù)卻下降。而且，觀察組的NK細(xì)胞及CD4/CD8細(xì)胞治療后較治療前增多，對照組的NK細(xì)胞及CD4/CD8細(xì)胞治療前后無明顯變化。這也說明力爾凡有促進(jìn)免疫功能的作用。

MMC是從頭狀鏈霉菌培養(yǎng)液中分離提取的一種廣譜抗腫瘤藥物，能直接對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，能使細(xì)胞DNA解聚并阻礙DNA復(fù)制，使腫瘤細(xì)胞核碎裂、細(xì)胞質(zhì)變性，從而能減少腫瘤復(fù)發(fā)，延緩腫瘤進(jìn)展，其抗瘤譜較廣、作用較快，能優(yōu)先作用于缺氧的腫瘤細(xì)胞，使缺氧的腫瘤細(xì)胞中毒并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[7]。本研究中觀察組用力爾凡與MMC膀胱灌注，腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對照組單純用MMC行膀胱灌注，且觀察組腫瘤復(fù)發(fā)間隔時間比對照組長。因此，力爾凡與MMC在抗腫瘤作用方面有協(xié)同作用，力爾凡可能起到延緩腫瘤復(fù)發(fā)的作用。有研究用力爾凡行膀胱灌注預(yù)防TURBt術(shù)后淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)是較為理想的膀胱灌注藥物治療[8-9]。本研究結(jié)果力爾凡與MMC在抗腫瘤作用方面有協(xié)同作用，且力爾凡可能有延緩腫瘤復(fù)發(fā)的作用，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Song TG,Zong CG,Song XF,et al.Clinical study of irrigation of bladder with drugs to preclude the recurrence of carcinoma of bladder[J].Contemp Urol Reprod Oncol,2010,1(2):91-93.

[2]張世清.淺表性膀胱癌的治療體會[J].江蘇醫(yī)藥,2009,35(12):1404-1405.

[3]Konety BR,Chang SS.Management of bladder cancer: a comprehensive text with clinical scenarios[M].New York:Springer,2015:223-238.

[4]瞿連喜,金建軍,王繼功.米托蒽醌灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效觀察[J].中華泌尿外科雜志,2002,23(3):167-168.

[5]郭春龍，朱曉敏，曲世靜，等.紫杉醇誘導(dǎo)人膀胱癌EJ細(xì)胞凋亡及與Bcl-2基因表達(dá)的關(guān)系[J].實用癌癥雜志，2011,26(2):124-127.

[6]張朕華，吉蕊，郭月芳，等.甘露聚糖肽對淋巴造血系統(tǒng)腫瘤支持治療的臨床薈萃研究[J].中國新藥雜志，2011,20(24):2409-2414.

[7]Kelly JD,Willamson KE,Weir HP,et al.Induction of apoptosis by mitomycinc in exvivo model of bladder cancer[J].BJU Int,2000,85(7):911-917.

[8]曹廣輝,張治國,邱功闊.膀胱灌注力爾凡預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2012,19(3):278-279.

[9]程文,邢瀟瀟,徐鋒,等.力爾凡膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2013,26(5):409-411.

作者簡介：樊松強(qiáng)(1982-)，男，主治醫(yī)師，河南洛陽人，從事泌尿外科臨床工作。

收稿日期：2015-12-01

中圖分類號：R694

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

DOI：10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.01.017

文章編號：1672-688X(2016)01-0048-03