肺炎衣原體與多發(fā)性硬化癥相關(guān)性研究進(jìn)展

賈曉暉，賈天軍

(河北北方學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，河北 張家口 075000)

肺炎衣原體與多發(fā)性硬化癥相關(guān)性研究進(jìn)展

賈曉暉，賈天軍

(河北北方學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，河北 張家口 075000)

多發(fā)性硬化癥是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘疾病，病因至今仍不清楚，很多研究都提示多發(fā)性硬化癥是一種感染性疾病。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)肺炎衣原體感染與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有相關(guān)性，與多發(fā)性硬化癥關(guān)系研究較多，但尚不能肯定是其病因，肺炎衣原體可能參與多發(fā)性硬化癥的病程。

肺炎衣原體；多發(fā)性硬化癥；神經(jīng)系統(tǒng)疾病；感染性疾病

肺炎衣原體(Chlamydiapneumonia，CPn)能長(zhǎng)期存在于組織中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)，能夠繞過(guò)殺菌和氧化應(yīng)激機(jī)制并活化內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)表達(dá)黏附分子和細(xì)胞因子，此過(guò)程提示CPn可能參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些急性和慢性炎癥疾病的發(fā)生、發(fā)展[1]。近年來(lái)越來(lái)越多的資料顯示CPn與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，特別是在多發(fā)型硬化癥(multiple sclerosis，MS)患者腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中檢測(cè)到肺炎衣原體的存在更證明了這一點(diǎn)[2]。

雖然MS的發(fā)病機(jī)制還不清楚，但是大量證據(jù)顯示易患宿主控制免疫應(yīng)答的基因和環(huán)境因素(如感染病原體)在MS的發(fā)生和進(jìn)展中起顯著作用。CPn作為MS疾病中自身免疫反應(yīng)的可能觸發(fā)因素越來(lái)越受到人們的重視?，F(xiàn)就近年來(lái)關(guān)于CPn生物學(xué)特性及其與MS的相關(guān)性做一綜述。

1 多發(fā)性硬化癥

MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，其確切病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚。目前普遍認(rèn)為MS是在易感基因的基礎(chǔ)上受環(huán)境因素觸發(fā)而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常，進(jìn)而造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘以及軸突損傷而發(fā)病[3]。MS影響著全球超過(guò)250萬(wàn)人，發(fā)生該病時(shí)大腦細(xì)胞丟失其脂肪性髓鞘脂鞘殼從而不能有效地進(jìn)行生物電信號(hào)傳導(dǎo)，MS發(fā)病機(jī)制與多種因素關(guān)。

1.1 遺傳因素

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)MS有明顯的家族聚集性，且同卵雙胞胎同患MS的幾率(30%)遠(yuǎn)高于異卵雙胎(3%～5%)，一級(jí)親屬的發(fā)病率比一般人群高25倍，提示MS可能與遺傳有關(guān)[4]。

目前MS的致病基因尚未確定，但已經(jīng)清楚和MS易感性有關(guān)的基因是人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)的有關(guān)基因。其它非HLA基因，特別是HLA基因鄰近位置的基因和MS易感性關(guān)系的研究目前逐漸成為研究的熱點(diǎn)。

1.2 環(huán)境因素

支持環(huán)境因素是MS影響因素的證據(jù)有：①M(fèi)S發(fā)病率隨著緯度的變化而變化；②MS有明顯的地區(qū)聚集性；③同卵雙胎MS的共患率不超過(guò)30%及移居后發(fā)病率可發(fā)生變化等[4]。這些環(huán)境因素包括生態(tài)環(huán)境(日照與氣候、重金屬及微量元素等)、個(gè)體社會(huì)生活狀況(飲食、吸煙史等)及其他因素等。

1.3 病原體感染

病原體感染也是MS發(fā)病的一個(gè)重要因素，包括病毒、原蟲(chóng)等。基于流行病學(xué)研究結(jié)果及分子模擬學(xué)說(shuō)提出，很多研究小組開(kāi)始從MS患者臨床標(biāo)本中尋找細(xì)菌和病毒，已經(jīng)報(bào)道了大約20種病原體與MS有關(guān)[5]，但是沒(méi)有確定的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)證明它們是MS的直接病因，近幾年新發(fā)現(xiàn)肺炎衣原體與MS相關(guān)。

分子模擬學(xué)說(shuō)認(rèn)為MS患者感染的病原體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘蛋白組分或少突膠質(zhì)細(xì)胞間存在共同抗原，病原體感染后體內(nèi)T細(xì)胞被激活，活化的T細(xì)胞通過(guò)血腦屏障與抗原提呈細(xì)胞呈遞的靶抗原結(jié)合后攻擊自身髓鞘成分，如卵磷脂堿性蛋白、脂蛋白和卵磷脂樹(shù)突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白，引起炎癥反應(yīng)導(dǎo)致中樞神經(jīng)的脫髓鞘病理反應(yīng)[6]。病原體和神經(jīng)被膜抗原結(jié)構(gòu)的相似性，或者由細(xì)菌或病毒引起的特異性神經(jīng)被膜抗體自主反應(yīng)性T細(xì)胞的過(guò)激反應(yīng)，都可以觸發(fā)自身免疫反應(yīng)。

2 肺炎衣原體與多發(fā)性硬化癥的關(guān)系

CPn是1989年正式命名的一種對(duì)人類具有致病性的病原體，于病毒與細(xì)菌之間，嚴(yán)格細(xì)胞內(nèi)寄生，致病性非常廣泛，如呼吸系統(tǒng)疾病咽喉炎、哮喘、支氣管炎、肺癌和社區(qū)獲得性肺炎[7，8]等；心血管系統(tǒng)疾病急性冠脈綜合癥、冠心病、胸主動(dòng)脈血管系統(tǒng)疾病和動(dòng)脈硬化[9，12]等；神經(jīng)系統(tǒng)疾病阿爾茲海默病、中風(fēng)、格林巴利綜合征和腦干綜合征[13，14]等；其他系統(tǒng)疾病如代謝系統(tǒng)疾病、鞏膜炎、肝炎、腦膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑和關(guān)節(jié)炎[15，16]等。

近年來(lái)關(guān)于CPn與MS關(guān)系的研究以國(guó)外為主，國(guó)內(nèi)研究進(jìn)展不多。自1983年P(guān)erlmutter等首次提出CPn感染與MS的發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)以來(lái)，MS與CPn感染關(guān)系研究日漸增多，并從不同角度、應(yīng)用不同方法進(jìn)行了研究，但未獲一致的結(jié)果。

2004年，Contini C等[17]應(yīng)用巢氏PCR技術(shù)檢測(cè)了71例MS患者、72例其他炎性神經(jīng)系統(tǒng)疾病(other inflammatory neurological disorders,OIND)和非炎性神經(jīng)系統(tǒng)疾病(noninflammatory neurological disorders,NIND)患者腦積液標(biāo)本，PCR陽(yáng)性率分別為：MS組36.3%、OIND組28.1%、NIND組37.5%，各研究組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與繼發(fā)型MS和原發(fā)型MS相比，反復(fù)復(fù)發(fā)緩解型MS患者CSF中CPnPCR檢出很常見(jiàn)；臨床活動(dòng)型比臨床穩(wěn)定型MS患者CSF中CPnPCR檢出更常見(jiàn)；MRI活動(dòng)型比MRI穩(wěn)定型患者CSF中CPnPCR檢出更常見(jiàn)，這個(gè)結(jié)果表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)CPn感染并不選擇性局限于MS，而是在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病都能檢測(cè)到。除此之外還提示在部分臨床活動(dòng)型和MRI活動(dòng)型MS患者CSF中可以檢測(cè)到CPn特異性DNA，這些患者腦部CPn慢性持續(xù)感染可能在MS疾病發(fā)展中起重要的作用。

除應(yīng)用檢測(cè)CPnDNA的方法以外，F(xiàn)ranciotta D等[18]用CPn特異性IgG親和免疫測(cè)定方法檢測(cè)血清和CSF標(biāo)本CPn特異性寡克隆區(qū)帶(oligoclonal bands,OCB)以確定CPn與MS的特異性聯(lián)系，從56名復(fù)發(fā)型MS患者、18名OIND患者和10名正常對(duì)照者中收集血清和CSF標(biāo)本，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)5名MS患者、3名OIND患者存在CPn特異性O(shè)CB，表明鞘內(nèi)CPn特異性寡克隆IgG的產(chǎn)生發(fā)生在少數(shù)MS患者中，鞘內(nèi)產(chǎn)生的抗CPn抗體反應(yīng)可能是MS多反應(yīng)性體液免疫的一部分。

2006年，Bagos等[19]運(yùn)用多種一元分析研究對(duì)比MS患者、OIND患者和健康對(duì)照者CPn存在率，對(duì)1 332名MS患者和1 464名對(duì)照者進(jìn)行了26項(xiàng)研究，采用隨機(jī)效應(yīng)的方法發(fā)現(xiàn)與OIND患者相比，MS患者腦脊液中更容易檢測(cè)出CPnDNA和鞘內(nèi)免疫球蛋白合成，但沒(méi)有證據(jù)證明血清免疫球蛋白水平上升，認(rèn)為CPn在MS患者中更有可能有存在，但是并不能充分確定CPn感染與MS的病因關(guān)系。

隨后Parratt等[20]用橫向研究的方法檢測(cè)了MS患者、神經(jīng)病患者(OND)和健康對(duì)照者CPn特異性免疫復(fù)合物在血清中的存在頻率，在24% MS患者、16%OND患者和15%健康對(duì)照者中檢測(cè)到CPn免疫復(fù)合物。與健康對(duì)照者相比，MS患者Cpn感染頻率更高，且發(fā)生在病程的早期。

Fainardi等[21]通過(guò)評(píng)價(jià)MS患者對(duì)CPn的特異性鞘內(nèi)體液免疫反應(yīng)證實(shí)CPn與MS的主動(dòng)相關(guān)性，用ELISA方法測(cè)量27例復(fù)發(fā)型、9例繼發(fā)進(jìn)展型和5例原發(fā)進(jìn)展型MS患者CSF和血清中抗CpnIgG水平，21名OIND患者和21名NIND患者作為對(duì)照組，通過(guò)測(cè)定抗體特異性指數(shù)(antibody-specific index,ASI)定量鞘內(nèi)抗CPnIgG的合成，應(yīng)用抗原特異性免疫印跡技術(shù)評(píng)估CPn特異性抗體在腦脊液中是否存在，ASI值提示鞘內(nèi)CPn特異性IgG存在于部分MS、OIND和NIND組患者中；與NIND組相比，MS患者和OIND組患者CPn特異性IgG頻率明顯較高；繼發(fā)進(jìn)展型MS和原發(fā)進(jìn)展型MS患者組比復(fù)發(fā)型MS患者組CPn特異性IgG頻率要高；只有3名繼發(fā)進(jìn)展型MS、1名原發(fā)進(jìn)展型MS和1名復(fù)發(fā)型MS患者CSF中檢出CPn特異性O(shè)CB，這些結(jié)果都提示鞘內(nèi)產(chǎn)生的抗CPnIgG是MS慢性腦炎引起的多反應(yīng)性體液免疫的一部分，CPn感染這些患者腦部可能發(fā)揮致病作用。

董惠等[22]也通過(guò)檢測(cè)CPn特異性抗體驗(yàn)證CPn與MS的關(guān)系，選取急性期MS患者31例，緩解期MS患者28例及OIND患者30例，健康對(duì)照著30名，應(yīng)用ELISA方法測(cè)定患者和對(duì)照組血清及腦脊液中CPnIgG和IgM抗體水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性期MS組、緩解期MS組、OIND組和健康對(duì)照組的CPn血清IgG分別為48.4%、35.7%、30.0%、23.3%；IgM抗體效價(jià)分別為12.9%、14.3%、20.0%、10.0%，總體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；急性期MS組與OIND組腦脊液IgG和IgM抗體效價(jià)分別為0%、6.7%和0%、0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為CPn感染或者重復(fù)感染與MS發(fā)病相關(guān)不緊密，可能僅為MS的伴隨感染。

3 小 結(jié)

國(guó)內(nèi)近十年來(lái)關(guān)于CPn肺炎報(bào)告日見(jiàn)增多，但對(duì)其感染所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的認(rèn)識(shí)與重視程度則遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。國(guó)外報(bào)道CPn所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害占住院CPn感染患者的7%，而國(guó)內(nèi)報(bào)道的損害發(fā)生率只占2.6%～4.8%[23]。近年來(lái)CPn引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生率明顯升高，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到CPn感染所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為該病原體感染最嚴(yán)重、最常見(jiàn)的并發(fā)癥，大部分表現(xiàn)為腦炎及腦膜炎，CPn相關(guān)的MS報(bào)道也越來(lái)越多。

MS為一種自身免疫障礙疾病，機(jī)體攻擊自身?yè)碛械乃枇字?，其觸發(fā)點(diǎn)可能是病毒或細(xì)菌感染。很多研究如雙胞胎研究、流行病學(xué)研究及CSF中IgG抗體水平的研究都提示MS是一種感染性疾病。MS的病理改變?yōu)镃SF白質(zhì)的脫髓鞘和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，CPn可能通過(guò)直接破壞髓鞘和溶解少突膠質(zhì)細(xì)胞或間接促進(jìn)抗髓鞘蛋白的自身免疫反應(yīng)引起MS。由于CPn可感染單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，可通過(guò)單核/巨噬細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而間接影響MS病程。此外，CPn還能感染人類腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞MS患者血腦屏障，提高對(duì)CPn易患性，使CPn感染成為MS的繼發(fā)表現(xiàn)。

CPn為嚴(yán)格細(xì)胞內(nèi)寄生，在宿主細(xì)胞外生物活性迅速下降，送檢標(biāo)本質(zhì)量及培養(yǎng)方法均影響其陽(yáng)性率，目前缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的CPnPCR檢測(cè)方法。PCR檢測(cè)過(guò)程中污染或抑制物的存在及病例組與對(duì)照組性別、年齡、社會(huì)教育水平及地域等的不適當(dāng)匹配也可能造成研究結(jié)果不一致。

綜上所述，目前的研究結(jié)果多傾向于確定CPn感染可影響MS的病程而不是MS的病因，都肯定了CPn感染在MS的發(fā)病、進(jìn)展和復(fù)發(fā)-緩解中發(fā)揮重要作用。CPn感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)普遍存在于多種神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病中，而不是MS的獨(dú)有特點(diǎn)。CPn感染與MS的關(guān)系仍需進(jìn)一步深入研究。

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[責(zé)任編輯：李薊龍 英文編輯：謝利峰]

Progress in Research of Association BetweenChlamydiapneumoniaand Multiple sclerosis

JIA Xiao-hui,JIA Tian-jun

(School of Lab oratory Medicine,Hebei North University,Zhangjiakou，Hebei 075000,China)

Multiple sclerosis(MS)is a demyelinating disease of central nervous system white matter,so far the cause of MS remains unclear.Many studies have suggested that MS is an infectious disease.In recent years,studies have found thatChlamydiapneumoniaeinfection is related to central nervous system diseases,including multiple sclerosis,but its cause is still not defined.Chlamydiapneumoniaemay be involved in the pathogenesis of multiple sclerosis.

Chlamydiapneumonia;multiple sclerosis;central nervous system disease;infectious disease

河北北方學(xué)院校級(jí)青年基金資助項(xiàng)目(No.Q2013024)

賈曉暉(1987-)，男，實(shí)驗(yàn)師，研究方向：抗感染免疫。

賈天軍(1968-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：天然免疫。

R 744.51

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2016.12.020

來(lái)稿日期：2014-11-17