長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑與小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的關(guān)系研究

王洪艷，孫士東，畢英杰，倪永澤，杜 倩，吳洪芬

1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 青島 266003; 2.北大醫(yī)療魯中醫(yī)院 消化內(nèi)科

長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑與小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的關(guān)系研究

王洪艷1,2，孫士東2，畢英杰2，倪永澤2，杜 倩2，吳洪芬2

1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 青島 266003; 2.北大醫(yī)療魯中醫(yī)院 消化內(nèi)科

目的 探討長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)與小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)的關(guān)系。方法 選取北大醫(yī)療魯中醫(yī)院符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)患者120例，以及健康對(duì)照人群60名，通過(guò)乳果糖氫呼氣試驗(yàn)(lactulose hydrogen breath test, LHBT)診斷SIBO。結(jié)果 RE組與健康對(duì)照組在年齡、性別分布上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；服藥前RE組的SIBO陽(yáng)性率為11.67%，而健康對(duì)照組為10.00%，兩組SIBO發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.056)；64例患者堅(jiān)持服用PPIs 8周，服藥前SIBO的陽(yáng)性率為12.50%，服藥后則上升至53.13%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。結(jié)論 應(yīng)用PPIs 8周后，RE患者的SIBO陽(yáng)性率較服藥前顯著升高，PPIs的應(yīng)用與SIBO發(fā)生有關(guān)。

反流性食管炎；質(zhì)子泵抑制劑；小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)；乳果糖氫呼氣試驗(yàn)

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)作用于胃壁細(xì)胞，通過(guò)抑制H+-K+-ATP 酶達(dá)到阻斷胃酸分泌的效果。因其抑酸作用穩(wěn)定、有效、長(zhǎng)久，目前PPIs是治療反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)的首選藥物，約80%的RE患者經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)PPIs治療后可完全緩解[1]。近年來(lái)，該藥呈長(zhǎng)期使用的趨勢(shì)。但長(zhǎng)期使用PPIs類藥物可導(dǎo)致胃腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收異常[2]、感染、消化道黏膜病變、骨折等多種風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。在長(zhǎng)期服用PPIs的人群中，不少人會(huì)出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹瀉或便秘等癥狀。

因此，很多學(xué)者認(rèn)為這與小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)的癥狀有相似性[4]，但是PPIs能否引起SIBO仍未明確。本文通過(guò)乳果糖氫呼氣試驗(yàn)(lactulose hydrogen breath test, LHBT)診斷SIBO，探討PPIs和SIBO的相關(guān)性，預(yù)測(cè)SIBO在長(zhǎng)期使用PPIs的患者中的發(fā)生率，引起臨床對(duì)該類藥物安全性的更多關(guān)注。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年6月-2016年6月北大醫(yī)療魯中醫(yī)院門(mén)診及病房的120例未服用PPIs或者停用PPIs治療≥3個(gè)月的RE患者作為服藥前RE組，男62例，女58例，年齡23～65歲，平均年齡(42.28±10.81)歲，健康對(duì)照組60例，男32例，女28例，年齡22～66歲，平均年齡(43.031±11.85)歲。兩組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。對(duì)所有入組者行LHBT，記錄呼氣值；8周之后，從觀察組的120例中選取堅(jiān)持服用PPIs 8周并符合標(biāo)準(zhǔn)的64例患者作為服藥后RE組，男34例，女30例，年齡30～65歲，平均年齡(46.03±12.38)歲。停藥8周后，再次行LHBT。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 服藥前RE組納入標(biāo)準(zhǔn)：同意應(yīng)用PPIs治療，且未曾服用PPIs或者停用PPIs治療≥6個(gè)月RE患者。年齡20～65歲；近4周內(nèi)未使用抗生素、乳果糖、其他制酸藥或促進(jìn)胃腸動(dòng)力藥物；肝功及腎功正常。RE診斷依據(jù)LoS Angeles分類(洛杉磯分類)[5]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往有肝硬化、腎功能不全、腫瘤、甲狀腺疾病、糖尿病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等病史；合并肝、膽、胰腺疾病所致的腹瀉、吸收不良及便秘等；既往胃腸道或腹部外科手術(shù)史；按照羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，符合腸易激綜合征診斷者；未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有腹脹、腹瀉或者便秘癥狀持續(xù)3個(gè)月以上者。

另外隨機(jī)選取60例健康志愿者(健康對(duì)照組)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)，近4周內(nèi)未使用抗生素、益生菌、乳果糖及胃腸動(dòng)力藥物。

1.4 儀器及底物 儀器為英國(guó)Bedfont公司生產(chǎn)的Gastrolyzer，型號(hào)為EC60Gastrolyzer，氫氣濃度以ppm表示，檢測(cè)范圍0～500 ppm，靈敏度為1 ppm，精度±5%。連接儀器的為新型D型接口，底物為荷蘭蘇威制藥生產(chǎn)的乳果糖口服液(商品名：杜密克)。

1.5 方法

1.5.1 RE組及健康對(duì)照組進(jìn)行LABT，記錄結(jié)果。隨后給予RE組埃索美拉唑20 mg,2次/d，療程8周，結(jié)束后，再次行LHBT。

1.5.2 試驗(yàn)前的準(zhǔn)備過(guò)程要求： (1)試驗(yàn)前1天禁食牛奶等乳制品，豆腐、豆?jié){等豆制品，粗纖維食物以及蔥、姜、辣椒等辛辣刺激食物，要求患者晚餐以淀粉類食物為主，輔以少量的蛋白質(zhì)。 (2)患者前1天晚餐至第2天接受檢查之間空腹時(shí)間約14 h，可飲用白開(kāi)水，禁止飲用飲料，因?yàn)轱嬃现腥艉猩嚼娲?，為難以吸收的碳水化合物，細(xì)菌會(huì)進(jìn)行分解產(chǎn)生氫氣干擾試驗(yàn)結(jié)果。 (3)晨起排便，刷牙，禁止做劇烈運(yùn)動(dòng)。(4)試驗(yàn)前2 h及試驗(yàn)中不得吸煙。(5)試驗(yàn)中密切觀察患者有無(wú)頭暈及胃腸道反應(yīng)等不適，若有不適癥狀，立即停止檢測(cè)。

1.5.3 試驗(yàn)過(guò)程：檢查時(shí)，將D型接口與呼氣儀相連，并行校準(zhǔn)工作，校準(zhǔn)無(wú)誤后患者先行基礎(chǔ)呼氣的氫氣濃度檢測(cè)，后口服乳果糖及溫水250 ml。自口服乳果糖的時(shí)間點(diǎn)算起，每隔15 min讓患者對(duì)準(zhǔn)D型接口吹氣。吹氣時(shí)盡可能保證每次均勻緩慢呼10次，且每次胸廓擴(kuò)張程度盡可能保持一致，如此重復(fù)150 min。

1.5.4 SIBO評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)操作者在呼氣試驗(yàn)結(jié)束后描繪時(shí)間一呼氣氫濃度曲線，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，氫濃度為縱坐標(biāo)。本試驗(yàn)規(guī)定氫氣濃度的本底值為0～12 ppm。

判斷SIBO的標(biāo)準(zhǔn)為： (1)基礎(chǔ)呼氣濃度≥12 ppm。若試驗(yàn)者基礎(chǔ)呼氣濃度超過(guò)12 ppm，則暫不服用乳果糖，30 min后復(fù)測(cè)基礎(chǔ)呼氣濃度，如果仍≥12 ppm則可直接診斷SIBO，若差異較大，則需改日檢查。 (2)基礎(chǔ)呼氣濃度在0～12 ppm的患者，60 min以內(nèi)出現(xiàn)較小的波峰，并且60 min以后出現(xiàn)較大的波峰，雙峰之間有波谷，或者雙峰在早期出現(xiàn)融合，可判定為SIBO。(3)曲線無(wú)波峰波谷持續(xù)，但60 min以內(nèi)出現(xiàn)高于12 ppm的數(shù)值，且隨著時(shí)間的推移，數(shù)值呈持續(xù)走高，直至大腸峰的出現(xiàn)。60 min前無(wú)≥12 ppm的數(shù)值出現(xiàn)，60 min后出現(xiàn)大腸峰，則無(wú)SIBO出現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 服藥前RE組與健康對(duì)照組SIBD比較 服藥前觀察組的SIBO陽(yáng)性率為11.67%(14/120)，而健康對(duì)照組為10.00%(6/60)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05)，說(shuō)明服藥前兩組SIBO發(fā)生率相當(dāng)。

2.2 服藥后RE組與其服藥前SIBO發(fā)生率比較 從RE組選取64例患者，給予PPIs治療，完成8周療程。服藥前RE組SIBO的陽(yáng)性率為12．50%(8/64)，服藥后則上升至53．13%(34/64)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.978,P=0.001)，完成8周的PPIs治療后，RE患者的SIBO的陽(yáng)性率顯著提高(P=0.001)。

3 討論

胃酸是機(jī)體防止上消化道出現(xiàn)細(xì)菌異常定植的重要屏障。因此，理論上使用PPIs抑酸治療有可能促進(jìn)消化道近端出現(xiàn)遠(yuǎn)端菌群或真菌的異常定植[4-5]。PPIs這一作用首次報(bào)道于1994 年并引起了消化學(xué)界濃厚的興趣[6]，相關(guān)研究逐漸增多。但不同地區(qū)的研究結(jié)果相互矛盾，其中不乏高級(jí)別的臨床證據(jù)[7-8]，因而PPIs與腸道菌群紊亂是否相關(guān)仍無(wú)定論。SIBO是指小腸細(xì)菌數(shù)增多及組成發(fā)生變化的一種狀態(tài)[9]。SIBO可表現(xiàn)多種胃腸道癥狀，如腹瀉、腹脹、便秘等。對(duì)于SIBO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致。診斷SIBO的方式主要分為侵入法及非侵入法。侵入法主要是通過(guò)抽吸小腸液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。但此種方法由于操作困難，耗時(shí)長(zhǎng)，花費(fèi)高，可行性低，并且根據(jù)吸取小腸液的部位不同而有較大差異性，一般較少采用[10-11]，所以目前主要以LHBT和葡萄糖氫呼氣試驗(yàn)(glucose hydrogen breath test, GHBT)較為普遍使用。而羅馬Ⅲ共識(shí)推薦LHBT作為診斷SIBO的最佳手段[12]，考慮到LHBT無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、結(jié)果直觀，且對(duì)SIBO有高度特異性等優(yōu)勢(shì)，多數(shù)臨床試驗(yàn)均采用此方法。我們本次研究采用的是無(wú)創(chuàng)的LHBT。

本研究顯示，健康對(duì)照組與RE組PPIs治療前SIBO無(wú)明顯差，RE組PPIs治療前與埃索美啦坐治療后SIBO有顯著差異。 本研究與Lombardo等[13]的發(fā)現(xiàn)較一致，他發(fā)現(xiàn)200例GERD患者中50%具有SIBO，與口服抑酸藥物治療有關(guān)，在PPIs治療1年后SIBO的百分比增加。而且，在對(duì)SIBO陽(yáng)性的患者口服利福昔明治療后，SIBO陽(yáng)性率明顯下降，而且患者的腸道癥狀較前緩解或消失，從而給了PPIs引起SIBO一個(gè)有力的證據(jù)[13]。在一項(xiàng)研究中，比較PPIs治療組和H2受體拮抗劑治療組中SIBO陽(yáng)性率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PPIs治療組(37%)高于H2受體拮抗劑治療組(17%)，表明，抑制胃酸能力越強(qiáng)的藥物產(chǎn)生SIBO的可能性越高[14]。我國(guó)學(xué)者金玲肖等[15]利用GHBT檢測(cè)57例服用PPIs的患者，結(jié)果顯示28例出現(xiàn)陽(yáng)性，并且，PPIs制劑的使用時(shí)間越長(zhǎng)，出現(xiàn)SIBO陽(yáng)性的可能性越大，呈正相關(guān)。

Del Piano的等[16]一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs的患者胃液內(nèi)可發(fā)現(xiàn)大腸桿菌，而在健康者胃內(nèi)非常少見(jiàn)，表明胃液酸度下降的確會(huì)引起胃內(nèi)相關(guān)細(xì)菌(如大腸菌)過(guò)度生長(zhǎng)，增加了感染和腸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)。最新的研究又提出細(xì)菌的過(guò)度增長(zhǎng)還可能與胃內(nèi)殺菌作用的減弱有關(guān)，不僅因?yàn)槲竷?nèi)pH升高而引起細(xì)菌大量增殖[17]。同時(shí)長(zhǎng)期使用PPIs對(duì)胃腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收異常。蛋白質(zhì)和脂肪的分解吸收主要依賴胃腸道內(nèi)蛋白酶和脂肪酶。碳水化合物的分解主要依賴淀粉酶作用，PPIs可升高胃內(nèi)pH值進(jìn)而影響蛋白酶和脂肪酶的活性，促進(jìn)碳水化合物分解的同時(shí)抑制腸道正常菌群的代謝生長(zhǎng)[18]。本研究雖然存在不足，由于SIBO的診斷尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)，本次研究我們已盡可能完善試驗(yàn)方法以減少假陽(yáng)性結(jié)果的出現(xiàn)，但是仍有可能出現(xiàn)不可避免的假陽(yáng)性結(jié)果，而且PPIs長(zhǎng)期用藥的定義也不夠明確。目前對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs所致不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)相對(duì)不足。本文初步探討了長(zhǎng)期用PPIs對(duì)腸道菌群的影響，為PPIs的合理、安全應(yīng)用提供了臨床證據(jù)。

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(責(zé)任編輯：李健)

Relationship between the long-term use of PPIs and the small intestinal bacterial overgrowth

WANG Hongyan1,2, SUN Shidong2, BI Yingjie2, NI Yongze2, DU Qian2, WU Hongfen2

1.Medical College of Qingdao University, Qingdao 266003; 2.Department of Gastroenterology, PKU care Luzhong Hospital, China

Objective To explore the relationship between the long-term use of proton pump inhibitors (PPIs) and small intestinal bacteria growth (SIBO).Methods 120 reflux esophagitis (RE) patients from PKU Care Luzhong Hospital who met the inclusion and exclusion criteria and 60 healthy volunteers were collected. The SIBO was diagnosed by lactulose hydrogen breath test (LHBT).Results Before taking the medicine, the rate of SIBO was 11.67% in observation group and 10.00% in the healthy group (P=0.056). The rate of SIBO of 64 patients taking PPIs consistently for 8 weeks was 53.13%, higher than that before taking medicine 12.50% (P=0.001).Conclusion After 8 weeks use of PPIs, the positive rate of SIBO in patients with RE was significantly higher than that before treatment, and the application of PPIs is related to the occurrence of SIBO.

Reflux esophagitis; Proton pump inhibitors; Small intestinal bacterial overgrowth; Lactulose hydrogen breath test

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2014ws0020)

王洪艷，副主任醫(yī)師，研究方向：臨床藥理。E-mail:812349017@qq.com

孫士東，主任醫(yī)師，教授，研究方向：消化道早癌。E-mail:13964326567@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.11.025

R574

A

1006-5709(2016)11-1302-03

2016-07-10