質(zhì)量風險管理在工藝驗證中的應用

韓 源

（奧星制藥設備（石家莊）有限公司，河北石家莊050011）

0 引言

美國食品和藥品監(jiān)督管理局的《“工藝驗證：一般原則與實踐”指南（2011）》建議，工藝驗證使用三階段的生命周期方法，即工藝設計、工藝確認和持續(xù)工藝確證。歐盟2014年2月發(fā)布的《人用藥品及獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》附錄15關于“確認與驗證”的草案也做出了重大變更，引入了工藝驗證的生命周期的概念。在2014年6月，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關GMP附錄《確認和驗證》的第2次征求意見稿響應了歐盟的上述草案，加入了持續(xù)工藝確認的概念。各國的藥政機構已經(jīng)普遍接受了“生命周期”的概念，但對于大多數(shù)制藥企業(yè)來說，藥品已經(jīng)生產(chǎn)了多年，無法再追溯工藝設計階段的驗證工作了，因此更為關注的是第2個階段和第3個階段的驗證要求。

國際人用藥品協(xié)調(diào)委員會ICHQ9把質(zhì)量風險管理引入到制藥質(zhì)量體系中，為制藥企業(yè)引入了科學管理和風險管理的理念，推動了各國要政法規(guī)的更新，在驗證中實施質(zhì)量風險管理成為必然?，F(xiàn)在國內(nèi)制藥企業(yè)通過新版GMP認證，已經(jīng)將質(zhì)量風險管理的理念應用到了第2個階段的工藝驗證中，然而，如何在第1個和第3個工藝驗證階段使用質(zhì)量風險管理的方法，如何將3個階段的工藝驗證進行整合，是現(xiàn)在國內(nèi)很多藥企所困惑的。具有敏銳意識的藥企已經(jīng)意識到應盡早地將質(zhì)量風險管理應用到工藝驗證中，提前為中國GMP附錄《確認和驗證》的實施做好準備。

質(zhì)量風險管理應圍繞患者安全及產(chǎn)品質(zhì)量這個核心，為獲取整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的工藝知識及理解提供了有力工具。通過系統(tǒng)、科學、有效地實施質(zhì)量風險管理，不僅能滿足藥品管理的相關法規(guī)要求，還能夠加強工藝的穩(wěn)定性，生產(chǎn)出可靠的、符合預期質(zhì)量要求的藥品，從而降低潛在的可能對患者造成的用藥安全風險。

1 質(zhì)量風險管理在工藝設計階段的應用

每個生產(chǎn)工藝都始于研發(fā)，應用“質(zhì)量源于設計”的思想，按照可能出現(xiàn)的風險確定嚴格的關鍵質(zhì)量屬性和工藝控制策略。

在第1階段，對系統(tǒng)或設備進行設計，并且對工藝參數(shù)進行測試。工藝開發(fā)的目標是確定商業(yè)化生產(chǎn)工藝，確保持續(xù)生產(chǎn)出安全、有效的產(chǎn)品。工藝設計階段的主要成果就是為批生產(chǎn)及控制記錄和工藝控制提供策略，以確保所生產(chǎn)的產(chǎn)品持續(xù)滿足質(zhì)量屬性需求。而對于老產(chǎn)品，則只能對它們的生產(chǎn)歷史進行考察。

工藝設計的第1步是制定目標藥品的質(zhì)量概況（QTPP）。早期的風險評估有助于定義產(chǎn)品潛在關鍵質(zhì)量屬性以及這些屬性可接受的范圍，這些屬性提供了工藝設計及優(yōu)選目標。產(chǎn)品關鍵屬性是一個連續(xù)體，并不是一個非是即否的問題。其風險評估分析通常使用“嚴重性與不確定性”，而不是通常的“嚴重性與發(fā)生可能性”。

以關鍵質(zhì)量屬性評估為基礎，執(zhí)行有效的開發(fā)研究（例如實驗設計），可以加深對工藝的理解，并估計工藝失效的可能性。通常情況下是通過設計來除去風險或通過工藝控制來降低風險。以實驗為基礎，定義關鍵工藝參數(shù)及其范圍，以確保關鍵質(zhì)量屬性保持在合理范圍內(nèi)。然后，利用這些信息來更新風險評估，并最終確定關鍵質(zhì)量屬性和商業(yè)化生產(chǎn)的關鍵工藝參數(shù)?？刂撇呗詾榇_保工藝控制以及每個批次符合這些關鍵工藝參數(shù)和關鍵質(zhì)量屬性提供了理論基礎。

開發(fā)通常僅僅是進行小規(guī)模的測試，而要想過渡到商業(yè)化生產(chǎn)則仍不可預知。對于小規(guī)模的研究，應比較原料、成分屬性、設備與工藝參數(shù)，并可表明商業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝預期。

故障模式與影響分析（FMEA）、風險評級與篩選、決策樹、石川圖等風險管理工具對評估風險潛在的不確定性及其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響有一定的作用。故障模式與影響分析可以幫助團隊做出理想決策，確定用什么樣的控制策略來降低風險，還有助于團隊了解可接受的但無法消除的剩余風險。

2 質(zhì)量風險管理在工藝確認階段的應用

根據(jù)美國食品和藥品監(jiān)督管理局指南，第2階段工藝確認是對工藝設計進行評價，進而確認工藝是否完善，是否適用于商業(yè)生產(chǎn)。在該評價中，質(zhì)量風險管理具有關鍵作用，包括2個要素：設施、公用設施以及設備的確認和工藝性能確認，即包含了傳統(tǒng)意義的系統(tǒng)和設備的驗證以及工藝驗證。

第2個階段已經(jīng)充分體現(xiàn)了系統(tǒng)和設備是成功實施工藝驗證的基礎。工藝的穩(wěn)定可靠離不開設備的穩(wěn)定和可靠。在執(zhí)行公用設施與設備確認期間，質(zhì)量風險管理可以用來協(xié)助區(qū)別關鍵性，并通過消除冗余或非增值測試來實現(xiàn)效率提升。在系統(tǒng)或設備確認期間，測試的范圍和程度以及文件應當與風險水平相適應。

目前，很多企業(yè)對設備和系統(tǒng)的確認采用的是國際制藥工程協(xié)會第5卷“調(diào)試和確認”的方法。通過簡易的風險評估方法，即決策樹的方法來判定系統(tǒng)影響性和部件關鍵性，從而確定該系統(tǒng)或設備的確認的范圍和程度。系統(tǒng)影響評估確定系統(tǒng)是否為影響產(chǎn)品質(zhì)量的直接影響系統(tǒng)，進而對直接影響系統(tǒng)進行確認，而對間接和無影響系統(tǒng)僅進行調(diào)試。進一步對直接影響系統(tǒng)進行部件關鍵性評估，確定哪些是關鍵的部件和功能，要對這些關鍵部件和功能在確認過程中進行檢查。

美國材料實驗協(xié)會（ASTM）的第E2500—07以風險為基礎的方法為調(diào)試與確認活動提供了指南，稱之為確證。按照這個指南，從產(chǎn)品質(zhì)量與患者安全風險方面，來確認確證活動的范圍與程度。專家對這些確證活動負責（不只是組織上規(guī)定的所有權）。確證活動在系統(tǒng)生命周期初期及更新后進行規(guī)定，以確保生產(chǎn)控制的穩(wěn)定性。此外，確證也真正將調(diào)試和確認活動整合到了一起，去掉了冗余的文件和測試項目，提高了確認和驗證的效率。

公用設施以及設備確認后，應進行工藝性能確認，即傳統(tǒng)的工藝驗證。傳統(tǒng)使用連續(xù)3批進行工藝驗證的方法可能不足以探測到意外的工藝變異，需要使用統(tǒng)計學方法來判定所需批數(shù)。考慮因素不局限于產(chǎn)量、工藝復雜性、工藝理解水平和類似產(chǎn)品及工藝的經(jīng)驗。

工藝的理解和經(jīng)驗對于決定工藝性能確認的批次非常重要。可將控制策略以及先前的工藝風險評估作為判斷工藝性能確認范圍和要求批次的輸入。對于與第1階段中相同條件生產(chǎn)的批次，可用于減少工藝性能確認所需批次。統(tǒng)計過程的控制圖表及等效性測試可以證明第1階段與工藝性能確認數(shù)據(jù)的相似性。

另外，可用定性決策工具判斷工藝性能確認的次數(shù)。對嚴重性、發(fā)生可能性、可檢測性（也稱為控制）3個因素進行評價，以確定特定失敗模式的相對風險。依據(jù)最終風險評級制定不同的統(tǒng)計與取樣要求，設置不同的統(tǒng)計學置信度水平。

許多方案都含有“最差情況”（如保留時間、微生物控制）以了解更多工藝限制，這樣可以通過實施正確的控制來更好地預測和減少風險。與常規(guī)的商業(yè)化生產(chǎn)相比，工藝性能確認將需要更多的取樣和額外的檢測。驗證時要充分考慮工藝變異性，如新的復雜的放大單元操作、原料變異性、設備與設施使用年限、操作人員商業(yè)生產(chǎn)經(jīng)驗水平、臨床生產(chǎn)經(jīng)驗、控制策略耐用性等。

3 質(zhì)量風險管理在持續(xù)工藝確證階段的應用

產(chǎn)品生命周期的最長階段通常是商業(yè)化生產(chǎn)階段。持續(xù)工藝確證是在商品化生產(chǎn)期間持續(xù)保證工藝處于受控狀態(tài)（已驗證狀態(tài)）。一旦工藝通過工藝確認，應建立一個持續(xù)和不斷發(fā)展的確認程序來收集并分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關的產(chǎn)品以及工藝數(shù)據(jù)。通過對數(shù)據(jù)進行分析，以核實質(zhì)量屬性在整個工藝中是受控的。

工藝控制的基礎是識別變量的來源并對此變量進行控制，了解該變量的影響，然后用與其呈現(xiàn)的風險相稱的方式來控制這個變量。統(tǒng)計工具，諸如統(tǒng)計過程控制（SPC）、控制圖以及多變量分析等，可以用于評估這種工藝變量，監(jiān)測工藝性能。工藝確認完成后，在對統(tǒng)計的顯著變量進行估算前，應加強對工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性的測試以及取樣。統(tǒng)計技術也用于辨識趨勢限度、警報限度、行動限度以及不合格限度，但應當以對風險與控制的理解為基礎，對這些限度進行識別與評估。

在FDA新工藝驗證指南出現(xiàn)之前，工藝評價通常僅僅限于年度產(chǎn)品評審（美國）或產(chǎn)品質(zhì)量評審（歐盟）中。此外，根據(jù)組織的特殊需要、風險閾值及藥政要求（如至少每年進行滅菌工藝重新確認），應定期評估設備、公用設施以及其他工藝系統(tǒng)。由于工藝變更、關鍵性以及一個公司對風險的承受性不同，評估的時間間隔以及程度（也稱為重新確認或重新驗證評估）與其他系統(tǒng)各不相同。而持續(xù)工藝確認應能在產(chǎn)生變異之前，對已經(jīng)建立的工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性進行持續(xù)地監(jiān)測和取樣。產(chǎn)品質(zhì)量評價應更為頻繁，并及時通過評價對工藝進行調(diào)整。

工藝分析技術系統(tǒng)通過附加控制、反應及時、提高可探測性、加強理解、增加信息（如關鍵質(zhì)量屬性的辨識、測量、控制）來降低產(chǎn)品質(zhì)量風險，這些功能將有助于風險評估決策。它是通過改變輸入而保證輸出的穩(wěn)定性。工藝分析技術可以有效地對工藝驗證活動進行支持，但應正確地設計、使用，且對工藝分析技術的檢測、測量以及控制環(huán)路系統(tǒng)進行驗證。

持續(xù)工藝驗證應當在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，按照控制策略的要求，連續(xù)監(jiān)測關鍵工藝參數(shù)以及關鍵質(zhì)量屬性，但是，工藝監(jiān)控的目的是為了確保工藝在已驗證狀態(tài)下運行，且不僅僅依靠對工藝參數(shù)與屬性的監(jiān)測。工藝風險評估及工藝能力數(shù)據(jù)對決定監(jiān)測范圍與頻率非常重要，如對產(chǎn)品質(zhì)量影響大的高風險參數(shù)與其他參數(shù)相比，可進行更頻繁的工藝監(jiān)控。監(jiān)測活動還包括設施及設備控制、生產(chǎn)環(huán)境和關鍵公用設施控制。工藝監(jiān)控還應包括辨識不良趨勢、加強工藝了解及支持工藝改進等。

工藝驗證應當用第3階段所收集到的數(shù)據(jù)來改進和優(yōu)化工藝，但要保證設計空間的有效性。一旦批準，應用所獲得的知識來更新風險評估以及控制策略。

系統(tǒng)性能總是會有所變化，但生產(chǎn)的整體目標應當是追求卓越。將風險評估及風險評審整合到一個公司的質(zhì)量體系、業(yè)務流程中，無論是以事件，還是以計劃為基礎，都將有助于實現(xiàn)卓越的生產(chǎn)目標。

4 結語

對于患者而言，新的持續(xù)工藝驗證的策略是一種保護，所有的質(zhì)量風險管理都是圍繞著藥品的安全有效而考慮的。持續(xù)的工藝驗證并不是增加藥品生產(chǎn)質(zhì)量的投入，而是讓藥企持續(xù)關注工藝，對工藝進行監(jiān)控，通過搜集數(shù)據(jù)分析來進行工藝評估，從而避免了不合格藥品的產(chǎn)生。

通過質(zhì)量風險管理在工藝驗證生命周期中的應用，從工藝設計階段減少了風險，之后對工藝進行確認和持續(xù)確證，使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，保證了患者的用藥安全，使得驗證變得更加系統(tǒng)、有效，進一步促進了工藝的改進和提高。