肺栓塞癥與炎癥因子的研究進(jìn)展

李敏

肺栓塞癥與炎癥因子的研究進(jìn)展

李敏

肺栓塞(PE)已經(jīng)成為常見疾病，其死亡率在心血管疾病中占第三位，僅次于冠心病與高血壓。PE伴有多種炎癥因子的釋放，并且炎癥因子始終參與PE過(guò)程中。 探尋炎癥因子在PE病理生理作的作用，有利于深刻理解PE病理機(jī)制以及早期干預(yù)。

肺栓塞；炎癥因子；臨床進(jìn)展

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是一個(gè)世界性的難題，盡管對(duì)PE的認(rèn)識(shí)不斷提高，在其診斷及治療方面有較大進(jìn)步，但誤診率仍較高。研究表明PE的發(fā)生常伴隨內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、血小板活化及多種炎性介質(zhì)釋放，引起血管、氣管收縮，肺泡毛細(xì)血管通透性增高，肺泡表面活性物質(zhì)改變，影響肺通氣及換氣功能，甚至惡化血流動(dòng)力學(xué)[1]?？梢?，炎癥因子在PE發(fā)生發(fā)展過(guò)程中占有重要地位，本文就PE與相關(guān)炎癥因子研究進(jìn)展作一綜述。

1 PE 臨床進(jìn)展

1.1 PE的流行病學(xué) 在過(guò)去的30年，PE發(fā)病率逐年升高，一方面是發(fā)病率增加，另一方面是由于人們認(rèn)識(shí)程度及診斷技術(shù)的提高。Cohen AT等[2]通過(guò)建立流行病學(xué)模型估算出歐洲6個(gè)國(guó)家總?cè)丝诩s3.104億發(fā)生PE為98/100000。美國(guó)每年每100000人就有23～69例新發(fā)PE，其中住院患者有50萬(wàn)例，10萬(wàn)～30萬(wàn)人病死，未經(jīng)治療的病死率高達(dá)25%～30%，10%死于確診后的1～3個(gè)月內(nèi)[3-5]。2010年法國(guó)每10萬(wàn)就有21人死于PE，其中男性人死亡率比女性人高30%[6]。有研究統(tǒng)計(jì)PE在性別發(fā)病率方面的不同，認(rèn)為女性平均發(fā)病年齡比男性大，女性易發(fā)生次大面積PE并伴有較高的肺動(dòng)脈壓力，其發(fā)病病因多由于制動(dòng)[7-8]。蔡柏薔[9]對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院診斷的239例PE病例進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果1991～1997年和1998～2000年兩個(gè)時(shí)期內(nèi)，每年平均診斷PE病例分別為8例和206例。

1.2 PE危險(xiǎn)因素 大多數(shù)PE患者有一個(gè)或多個(gè)潛在的危險(xiǎn)因素。PE栓子90%來(lái)源于下肢靜脈或盆腔靜脈，其中下肢靜脈占79.1%，盆腔靜脈栓子占11.5%。少數(shù)來(lái)自其他部位如腋窩鎖骨靜脈或腎靜脈。常見危險(xiǎn)因素，如年齡、腫瘤、創(chuàng)傷、手術(shù)、妊娠、自身免疫性疾病、口服避孕藥等。Yetgin GO等[10]統(tǒng)計(jì)急診室140例可疑PE患者，90例（64%）確診，年齡、高血壓、深靜脈血栓為主要危險(xiǎn)因素。秦志強(qiáng)等[11]研究202例PE患者的危險(xiǎn)因素，結(jié)果構(gòu)成前5位危險(xiǎn)因素分別為年齡≥60歲(51.0%)、臥床>5 d/長(zhǎng)時(shí)間靜坐(18.8%)、外科手術(shù)(13.4%)、血小板增高(12.9%)和慢性阻塞性肺疾病(10.9%)。

1.3 PE病理生理學(xué)機(jī)制 PE病理生理學(xué)機(jī)制非常復(fù)雜。栓子堵塞肺動(dòng)脈對(duì)肺循環(huán)、肺實(shí)質(zhì)、心臟及胸膜起直接作用；繼發(fā)神經(jīng)-體液因素起到的間接作用，以及各種作用機(jī)制間相互影響[12]。PE時(shí)肺動(dòng)脈收縮壓可高達(dá)100 mmHg，但是可因出現(xiàn)明顯三尖瓣反流，肺動(dòng)脈壓升高程度可較輕。肺血管阻力增加的主要機(jī)制是血栓堵塞肺動(dòng)脈，使肺血管床面積減少，同時(shí)肺血管痙攣起著重要的作用。血管痙攣的原因是由于低氧血癥，使血小板活化，或由中性粒細(xì)胞釋放的他激素類物質(zhì)如TXA 2、5-羥色胺、前列腺、ET等引起。當(dāng)肺血管阻力急劇增高超過(guò)40 mmHg時(shí)，右心室不能產(chǎn)生足夠的收縮力以維持正常心排量，即出現(xiàn)急性肺源性心臟病。而大多數(shù)PE并不產(chǎn)生肺梗死，如果支氣管循環(huán)未被累及，肺梗死發(fā)生率僅占10%。肺梗死發(fā)生時(shí)相應(yīng)區(qū)域肺泡表面活動(dòng)物質(zhì)減少，呼吸膜通透性增加及多種炎性介質(zhì)的釋放。多種炎性介質(zhì)可導(dǎo)致急性支氣管痙攣，主要發(fā)生在小氣道，導(dǎo)致肺順應(yīng)性及肺活量下降。

2 炎癥因子與 PE

2.1 C反應(yīng)蛋白與PE C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種細(xì)胞膜糖蛋白，可以誘導(dǎo)血栓形成。其作用機(jī)制是通過(guò)刺激誘導(dǎo)機(jī)體單核細(xì)胞分泌組織因子啟動(dòng)機(jī)體凝血瀑布反應(yīng)，并可激活補(bǔ)體系統(tǒng)使血管內(nèi)膜損傷促進(jìn)血栓形成[13]。Araz O等[14]實(shí)驗(yàn)入選了85例PE患者，得出結(jié)論高水平的高敏CRP是PE潛在危險(xiǎn)因素。Abul YL等[15]研究認(rèn)為：高CRP水平PE患者的死亡率高，低水平CRP患者的預(yù)后通常較好；回歸分析認(rèn)為CRP大于48 mg/L預(yù)示PE患者的死亡。Steeghs NL等[16]對(duì)門診383例可疑PE患者檢測(cè)CRP，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值是95.7%，當(dāng)CRP小于5mg/L時(shí)，陰性預(yù)測(cè)值為96.7%。

2.2 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值與PE 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值(NLR)是新的炎癥指標(biāo)，是疾病生存率和死亡率的預(yù)測(cè)因素[17]。中性粒細(xì)胞作為白細(xì)胞的一個(gè)亞型，能產(chǎn)生氧自由基、彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶等多種炎癥介質(zhì)，大量的炎性介質(zhì)造成組織損傷釋放組織因子，導(dǎo)致血栓栓塞事件的發(fā)生[18]。Bakirci EM等[19]實(shí)驗(yàn)納入77例深靜脈血栓患者，其中PE患者26例，檢測(cè)Hs-CRP、NLR水平顯著高于對(duì)照組(P<0.001)。認(rèn)為NLR是一個(gè)經(jīng)濟(jì)實(shí)用的有效檢測(cè)PE危險(xiǎn)程度生物學(xué)指標(biāo)。Cavu? UYL等[20]對(duì)266例確診為PE進(jìn)行研究，得出結(jié)論P(yáng)E患者NLR中位數(shù)顯著高于健康對(duì)照組，死亡患者NLR中位數(shù)水平高于存活者。多因素回歸分析，NLR>5.465是PE患者臨床不良事件的重要因素。Kayrak M等[21]對(duì)359例急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)研究認(rèn)為，NLR預(yù)測(cè)住院期間30天內(nèi)不良事件的發(fā)生，曲線下NLR>9.2預(yù)測(cè)敏感性68.6%,特異性80.5%,陰性率93.9%，陽(yáng)性率36.5%。

2.3 白細(xì)胞介素與PE 白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）是淋巴因子家族中的成員，由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生，在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。IL可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生血漿纖溶酶原激活物抑制物，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶和血漿血友病性因子等的合成，使凝血、纖溶失衡；還能誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急性期反應(yīng)蛋白，激活中性粒細(xì)胞快速釋放、粘附、滲出，促進(jìn)血栓形成[22]。王學(xué)蘭等[23]研究101例急性PE患者(其中大面積栓塞8例，非大面積栓塞93例)炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8水平。結(jié)果PE組患者確診當(dāng)天血清中IL-1、IL-6、IL-8水平較對(duì)照組均明顯升高，且大面積肺栓塞組指標(biāo)高于非大面積肺栓塞組高(P<0.01)。姚艷敏等[24]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討IL-4對(duì)急性PE炎性因子的影響。結(jié)果模型組TNF-α、IL-1 β水平較正常升高（P<0.01，P<0.05）。IL-4干預(yù)組則上述指標(biāo)下降(P<0.05）。結(jié)論IL-4通過(guò)下調(diào)PE炎性因子水平對(duì)肺損傷起保護(hù)作用。楊永等[25]觀察急性PE家兔血清中IL-1 β水平，結(jié)果在PE 1 h時(shí)IL-1 β就已經(jīng)升高，3 h達(dá)高峰，模型組IL-1 β水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。

2.4 腫瘤壞死因子與PE 腫瘤壞死因α（tumor necrosis factor α，TNF-α）是血栓性炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)之一，其表達(dá)與深靜脈血栓的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系[26]，其作用機(jī)制可能是其促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管性血友病因子（von Willebrand factor,vWF）增加，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞促凝因子的表達(dá)上調(diào)，使內(nèi)皮促凝/抗凝機(jī)制失衡。Halici B等[27]測(cè)定PE患者的TNF-α、IL-6水平顯著高于對(duì)照組(P= 0.001,P= 0.011)，認(rèn)為TNF-α、IL-6有助于PE的診斷以及評(píng)估預(yù)后。張赟建等[28]實(shí)驗(yàn)探討TNF-α對(duì)深靜脈血栓形成大鼠的靜脈內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響，認(rèn)為深靜脈血栓急性期的TNF-α水平升高可影響血管內(nèi)皮vWF/ADAMTS 13的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)膜損傷和血栓黏附。

綜上，本文探討了炎癥因子在PE中的作用，闡述了PE的病理生理學(xué)機(jī)機(jī)制，為PE的預(yù)防、早期干預(yù)提供新的依據(jù)和治療靶點(diǎn)。

[1] Stratmann G,Gregory GA.Neurogenic and humoral vasoconstriction in acute pulmonary thromboembolism[J].Anesth Analg,2003,97(2):341-354.

[2] Cohen AT,Agnelli G,Anderson FA,et al．Venous thromboembolism(VTE)in Europe．The number of VTE events and associated morbidity and mortality［J］.Thromb Haemost,2007,98(4):756-764.

[3] Yoo HH,Queluz TH,El Dib R.Outpatient versus inpatient treatment for acute pulmonary embolism[J].Cochrane Database Syst Rev,2014,20(11):CD 010019.

[4] Kearon C 1,Kahn SR,Agnelli G,et al Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8 th Edition)[J].Chest 2008,133(6 Suppl):454 S-545 S.

[5] Aujesky D,Jiménez D,Mor MK,et al．Weekend versus weekday admission and mortality after acute pulmonary embolism[J].Circulati on,2009,119(7):962-968.

[6] Olié V,Fuhrman C,Chin F,et al.Time trends in pulmonary embolism mortality in France,2000-2010[J].Thromb Res,2015,135(2):334-338.

[7] Keller K,Beule J,Schulz A,et al.Gender-specific differences in hemodynamically stable patients with acute pulmonary embolism[J].Dtsch Med Wochenschr,2014,139(46):2329-2334.

[8] Department of Internal Medicine(ABM),et al.Sex differences in patients receiving anticoagulant therapy for venous thromboembolism[J]. Medicine(Baltimore)，2014,93(17):309-317.

[9] 蔡柏薔，徐凌，郭淑靜，等.北京協(xié)和醫(yī)院肺栓塞基礎(chǔ)病因的變遷[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，12:22-24.

[10] Yetgin GO,Aydin SA,Koksal O,et al．Clinical probability and risk analysis of patients with suspected pulmonary embolism[J].World J Emerg Med,2014,5(4):264-269.

[11] 秦志強(qiáng),蔣連強(qiáng)，陳桂榮，等.廣西地區(qū)肺栓塞患者獲得性危險(xiǎn)因素的調(diào)查[J].中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué),2014,7(1):14-16.

[12] Yamashita A,Asada Y.Pathology and pathophysiology of thromboembolism[J].Nihon Rinsho,2014,72(7):1180-1183.

[13] Roumen-Klappe EM,Den Heijer M,Van Uum SH,et al．Inflammatory response in the acute phase of deep vein thrombosis［J］.J Vasc Surg,2002,35(4):701-706.

[14] Araz O,Yilmazel Ucar E,Yalcin A,et al．Predictive Value of Serum Hs-CRP Levels for Outcomes of Pulmonary Embolism[J].Clin Respir J 2014:8.

[15] Abul Y 1,Karakurt S,Ozben B,et al.C-reactive protein in acute pulmonary embolism[J].J Investig Med,2011,59(1):8-14.

[16] Steeghs N1,Goekoop RJ,Niessen RW,et al．C-reactive protein and D-dime with clinical probability score in the exclusion of pulmonary embolism[J]. Br J Haematol,2005,130(4):614-619.

[17] 安艷曉，柳克曄，王洋，等.中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值和非瓣膜性房顫患者左房血栓之間的關(guān)系研究[J]．醫(yī)學(xué)研究與教育，2014，29(1):10-12.

[18] Baldus S,Heeschen C,Meinertz T,et al.Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes[J].Circulati on,2003,108(12):1440-1445.

[19] Bakirci EM,Topcu S,Kalkan K,et al．The Role of the Nonspecific Inflammatory Markers in Determining the Anatomic Extent of Venous Thromboembolism[J].Clin Appl Thromb Hemost，2015,21(2)：181-185.

[20] Cavu? UY 1,Yildirim S,S?nmez E,et al．Prognostic value of neutrophil/ lymphocyte ratio in patients with pulmonary embolism[J].Turk J Med Sci,2014,44(1):50-55.

[21] Kayrak M,Erdo an HI,Solak Y,et al．Prognostic value of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with acute pulmonary embolism:a restrospective study Heart Lung Circ[J].Heart Lung & Circulation,2014,23(1):56-62.

[22] 崔占前，俆延敏．白介素與急性冠脈綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2014，6(1)：114-116．

[23] 王學(xué)蘭，王紅陽(yáng)．肺血栓栓塞患者血清中TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、ET-1的表達(dá)及臨床意義[J]．河北聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，16(2):154-155.

[24] 姚艷敏，王希柱，宋巧鳳，等．急性肺血栓栓塞癥炎性因子與肺損傷關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究[J].疑難病雜志，2013，12（3）：217-219．

[25] 楊永，張艷敏，梁明亭，等．急性肺栓塞家兔血清中細(xì)胞因子的變化及其意義[J]．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24(12)：12-15．

[26] Jezovnik MK,Poredos P.Idiopathic venous thrombosis is related to systemic inflammatory response and to increased levels of circulating markers of endothelial dysfunction[J].Int Angiol,2010,29(3):226-231.

[27] Halici B,Sarinc Ulasli S,Günay E,et al.Assessment of inflammatory biomarkers and oxidative stress in pulmonary thromboembolism:followup results[J].See comment in PubMed Commons below Inflammati on,2014,37(4):1186-1190.

[28] 張赟建，殷恒諱，姚陳，等．腫瘤壞死因子α對(duì)深靜脈血栓形成大鼠的靜脈內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J]．國(guó)血管外科雜志（電子版），2011，3(3)：173-177．

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.2.005

吉林 132011 吉林省吉林市中心醫(yī)院特需呼吸科 （李敏）