抗腫瘤藥培美曲塞的藥理實(shí)驗(yàn)研究

宋 吉，姜雨薇，申 瑩，潘本剛（昆明醫(yī)科大學(xué)海源學(xué)院，云南昆明 650106）

抗腫瘤藥培美曲塞的藥理實(shí)驗(yàn)研究

宋 吉，姜雨薇，申 瑩，潘本剛
（昆明醫(yī)科大學(xué)海源學(xué)院，云南昆明 650106）

分析了抗腫瘤藥培美曲塞的藥理作用以及該種藥物的臨床療效。通過查閱資料以及開展藥理研究，分析抗腫瘤藥培美曲塞的作用機(jī)制、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、不良反應(yīng)、耐受性以及耐藥機(jī)制，通過查閱臨床上報(bào)道的關(guān)于培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究，分析該種藥物的抗腫瘤功效。通過藥理實(shí)驗(yàn)，得出以下結(jié)果：①作用機(jī)制：培美曲塞通所具有的葉酸拮抗作用，能夠抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制；②藥效學(xué)：培美曲塞具有廣譜抗腫瘤活性；③藥代動(dòng)力學(xué)：培美曲塞的藥物代謝符合多室模型，組織內(nèi)分布有限，經(jīng)尿液迅速清除，平均半衰期2～3h；④不良反應(yīng)：培美曲塞常見不良反應(yīng)包括中線性粒細(xì)胞減少、腹瀉、黏膜炎、惡心、嘔吐；⑤耐受性：培美曲塞不良反應(yīng)嚴(yán)重程度低，耐受性較好；⑥耐藥機(jī)制：培美曲塞的耐藥機(jī)制主要為葉酰聚谷氨酸合酶表達(dá)的變化。⑦藥物療效分析發(fā)現(xiàn)，培美曲塞能夠有效提高腫瘤患者疾病治療有效率，延長(zhǎng)患者生存期。培美曲塞所具有的獨(dú)特藥理作用，能夠有效降低腫瘤患者病死率。

抗腫瘤藥；培美曲塞；藥理實(shí)驗(yàn)；研究

培美曲塞是美國(guó)食品藥品管理局于2004年批準(zhǔn)上市的一種抗腫瘤藥物，現(xiàn)階段已在全球范圍內(nèi)70多個(gè)國(guó)家的臨床上得到應(yīng)用，被多個(gè)國(guó)家臨床作為治療不能手術(shù)治療的惡性胸膜間皮瘤的一線抗腫瘤藥物和治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線藥物，使得上述類型腫瘤疾病患者的預(yù)后得到了明顯改善。為進(jìn)一步明確培美曲塞的抗腫瘤功效，對(duì)該種藥物的藥理作用及臨床應(yīng)用效果進(jìn)行了分析。

1　藥理研究

1.1培美曲塞作用機(jī)制分析

藥理研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)葉酸受體的親和力較強(qiáng)，與葉酸受體結(jié)合后可經(jīng)葉酸受體轉(zhuǎn)入患者細(xì)胞中，在細(xì)胞內(nèi)可有多聚谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化為五聚谷氨酸鹽，該種物質(zhì)即為培美曲塞在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用的主要形式［1］。五聚谷氨酸鹽能夠抑制葉酸依賴酶的合成，促使脫氧鳥苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧胸甘酸，而脫氧胸甘酸又能在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)化為脫氧胸苷-磷酸鹽，該種物質(zhì)能夠抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，發(fā)揮抗腫瘤功效［2］。

1.2培美曲塞藥效學(xué)分析

較長(zhǎng)一段時(shí)間的臨床應(yīng)用已經(jīng)證實(shí)培美曲塞對(duì)多種惡性腫瘤疾病均具有抗腫瘤活性，包括胃癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、惡性間皮細(xì)胞瘤、直腸癌、結(jié)腸癌等［3］。國(guó)外進(jìn)行體外研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞在不同惡性腫瘤動(dòng)物模型血清中的濃度不同，但用藥1h后，處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物檢測(cè)腫瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血清中培美曲塞的濃度越高，抗腫瘤活性越強(qiáng)，當(dāng)血藥濃度達(dá)到10μg/mL時(shí)，治療直腸癌的有效率可達(dá)32%。

1.3培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)分析

藥理研究證實(shí)培美曲塞在腫瘤疾病患者體內(nèi)的代謝符合多室模型，分布容積較小，具有快速分布和清除相，在組織內(nèi)的分布具有限制性［4］。該種藥物的平均半衰期為2～3h，經(jīng)尿液迅速清除，患者服用藥物24h內(nèi)，經(jīng)尿液可回收70%～90%的原型化合物。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床研究針對(duì)化療藥物順鉑對(duì)培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在使用培美曲塞后，無論何時(shí)使用順鉑均不會(huì)對(duì)培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯影響。

1.4培美曲塞不良反應(yīng)分析

目前我國(guó)臨床使用培美曲塞治療惡性腫瘤疾病觀察到的常見不良反應(yīng)包括線性粒細(xì)胞減少、腹瀉、黏膜炎、惡心、嘔吐，但長(zhǎng)度均較為輕微，給予干預(yù)治療后可緩解或消失。

1.5培美曲塞耐受性分析

患者體內(nèi)高半胱氨酸水平升高程度是評(píng)估培美曲塞使用后產(chǎn)生毒副作用嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。但有臨床研究對(duì)培美曲塞的毒副反應(yīng)進(jìn)行多變量分析發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)高半胱氨酸水平下降到某種程度時(shí)，患者使用培美曲塞時(shí)不需要使用使用維生素B12和補(bǔ)充葉酸。

1.6培美曲塞耐藥機(jī)制分析

藥理研究發(fā)現(xiàn)培美曲塞耐藥機(jī)制主要為以下三點(diǎn)：①葉酰聚谷氨酸合酶表達(dá)的變化；②藥物轉(zhuǎn)移途徑遭到破壞，使腫瘤細(xì)胞中能夠進(jìn)入的藥物有效成分減少；③藥物有效成分作用的酶的表達(dá)水平升高。

2　臨床應(yīng)用研究

現(xiàn)階段我國(guó)臨床主要將培美曲塞應(yīng)用于惡性胸膜間皮瘤和的臨床治療。報(bào)道的臨床研究中給予226例惡性胸膜間皮瘤患者培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，給予另外222例患者順鉑治療，結(jié)果顯示前組患者的疾病完全緩解率為41.3%，明顯高于后組患者的16.7%。

3　結(jié)束語

近年來，我國(guó)惡性腫瘤疾病患者的整體發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷上升趨勢(shì)，培美曲塞的應(yīng)用也隨著腫瘤疾病患者的發(fā)病趨勢(shì)不斷深化?，F(xiàn)階段，培美曲塞作為新一代代謝類抗腫瘤藥物，其單一使用和聯(lián)合使用的藥理作用已通過臨床研究得到了初步證實(shí)，該種藥物的后續(xù)研究方向主要是嘗試新的化療組合，進(jìn)一步提高抗腫瘤效果。伴隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步以及各種基礎(chǔ)臨床研究的廣泛開展，培美曲塞在腫瘤疾病的治療中將會(huì)具有良好的應(yīng)用前景。

［1］ 胡興勝，焦順昌，張樹才，等.培美曲塞及吉西他濱分別聯(lián)合順鉑治療初治晚期非小細(xì)胞肺癌安全性和有效性的隨機(jī)對(duì)照研究［J］.中國(guó)肺癌雜志，2012，（10）.

［2］ 趙大海，陸友金.抑制自噬促進(jìn)培美曲塞對(duì)A549細(xì)胞的增殖抑制作用［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2015，（5）.

［3］ 張文靜，夏陽，白沖，等.葉酸在培美曲塞化療方案中作用的研究進(jìn)展［J］.腫瘤研究與臨床，2016，（1）.

［4］ 胡斌，胡波.培美曲塞治療骨肉瘤的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2014，（1）.

Experimental Study of Pharmacology of Antineoplastic Pemetrexed

Song Ji，Jiang Yu-wei，Shen Ying，Pan Ben-gang

Objective：To analyze the pharmacological basis of antineoplastic Pei pemetrexed and clinical efficacy of the drug. Methods：Through access to information and conduct pharmacological studies，analysis of the mechanism of antitumor culture of pemetrexed，pharmacodynamics，pharmacokinetics，adverse reactions，tolerance and resistance mechanisms，by clinical reports on the inspection training clinical study of pemetrexed treatment of malignant tumors，analysis of anti-tumor efficacy of the drug.Results：① Mechanism：Pemetrexed through antagonism has folic acid，can inhibit tumor cell replication；②pharmacodynamics：Pemetrexed has a broad-spectrum anti-tumor activity；③Pharmacokinetics：pemetrexed is drug metabolism in line with the multi-chamber models，limited distribution within the organization，the rapid removal of the urine，the mean half-life of 2 ～ 3h；④ adverse reactions：pemetrexed common adverse reactions，including cases of ZTE cells decreased，diarrhea，mucositis，nausea，and vomiting；⑤ tolerance：pemetrexed low severity of adverse reactions，is well tolerated；⑥ resistance mechanisms：resistance mechanisms pemetrexed mainly leaf acid polyglutamate synthase.⑦ drug efficacy analysis found that pemetrexed can improve cancer patients disease treatment efficiency，prolong survival.Conclusion：The unique pharmacological effects of pemetrexed has，can effectively reduce the mortality of cancer patients.

antitumor；pemetrexed；pharmacological test；study

R965

A

1003-6490（2016）05-0192-02

2016-05-08

宋吉（1988—），女，福建古田人，助教，主要研究方向?yàn)樗幚韺W(xué)。