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    動物脂肪沉積程序化及精氨酸的調(diào)控作用

    2016-03-13 10:03:34呂佳琪吳秋玨
    動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 2016年9期
    關(guān)鍵詞:程序化精氨酸脂肪組織

    呂佳琪,吳秋玨,寇 濤,王 恬*

    (1.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院,江蘇南京 210095;2. 河南科技大學(xué)動物科技學(xué)院,河南洛陽 471003;3.福建省畜牧總站,福建福州 350003)

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    動物脂肪沉積程序化及精氨酸的調(diào)控作用

    呂佳琪1,吳秋玨2,寇濤3,王恬1*

    (1.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院,江蘇南京 210095;2. 河南科技大學(xué)動物科技學(xué)院,河南洛陽 471003;3.福建省畜牧總站,福建福州 350003)

    脂肪的過度沉積常伴隨著胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病等代謝病癥,既危害人類健康,帶來經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),也會在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中影響畜牧產(chǎn)品的質(zhì)量。脂肪的沉積,始于胚胎期脂肪組織的發(fā)育,是一系列程序化作用的結(jié)果。脂肪沉積受多方因素影響,營養(yǎng)干預(yù)可以通過胚胎環(huán)境中的糖皮質(zhì)激素濃度、線粒體功能、表觀遺傳、食欲中樞發(fā)育等方面影響胚胎脂肪沉積程序化。論文闡述了動物出生前后營養(yǎng)狀況對脂肪沉積程序化的作用,對脂肪沉積的機(jī)制進(jìn)行了初步探討,并介紹了精氨酸營養(yǎng)在脂肪沉積中的應(yīng)用。飲食中添加精氨酸為治療脂肪過度沉積,提高畜牧生產(chǎn)水平,改善人類生活質(zhì)量,開拓了新的思路。

    脂肪沉積; 程序化; 機(jī)制; 精氨酸

    流行病學(xué)和動物試驗研究發(fā)現(xiàn),胚胎期和初生期營養(yǎng)供應(yīng)異常會促進(jìn)動物脂肪沉積,增加成年后肥胖的風(fēng)險。針對這一現(xiàn)象,英國流行病學(xué)者Barker D J提出代謝程序化假說[1],認(rèn)為在生命早期在不利的環(huán)境因子影響下,胚胎為了適應(yīng)環(huán)境,保證關(guān)鍵器官(大腦)的發(fā)育,代償性地減少了其他組織的營養(yǎng)分配,使能量的攝入、儲存和利用發(fā)生改變。不良的胚胎環(huán)境為后代預(yù)設(shè)了特定的程序,當(dāng)動物出生后營養(yǎng)環(huán)境不符合預(yù)設(shè)條件時,機(jī)體就出現(xiàn)了代謝紊亂。

    脂肪組織為動物儲存能量,主要參與維持能量穩(wěn)態(tài)。脂肪的發(fā)育受“代謝程序化”影響最為顯著。脂肪沉積程序化是指在不利的環(huán)境因素的作用下,胚胎期分配給脂肪組織的營養(yǎng)物質(zhì)減少,脂肪細(xì)胞增殖較少,前體脂肪細(xì)胞分化遲鈍,動物出生時脂肪含量較低。在早期營養(yǎng)因素影響下,機(jī)體的代謝模式偏于“節(jié)儉”,攝入的能量較少用于產(chǎn)熱和消耗。隨著動物的不斷生長,較多的能量底物以脂肪的形式儲存下來。動物成年后,皮下、肌肉和內(nèi)臟都沉積更多脂肪,其中內(nèi)臟脂肪的脂肪細(xì)胞體積偏小,但數(shù)量更多,并且存在更多新分化的脂肪細(xì)胞;皮下脂肪的脂肪酸合成功能更強,脂肪細(xì)胞更大。脂肪程序化會影響脂肪組織對激素的敏感性,產(chǎn)生表觀遺傳學(xué)改變,影響基因的表達(dá),使程序化在不同的世代之間得以傳遞。

    1 脂肪沉積程序化的機(jī)制

    胚胎期不論是營養(yǎng)過量還是營養(yǎng)不足,在初生期特定的營養(yǎng)環(huán)境誘導(dǎo)下,都會促進(jìn)動物的脂肪沉積,使肥胖的風(fēng)險提高,這就引發(fā)人們對脂肪沉積程序化機(jī)制的思考。探索脂肪程序化發(fā)生的根源,有利于人類更好地認(rèn)識和利用其規(guī)律,為動物養(yǎng)殖和人類健康的研究提供參考。

    1.1動物食欲程序化

    食欲程序化失調(diào)是引起宮內(nèi)營養(yǎng)不良后代發(fā)生肥胖的諸多因素中重要的一環(huán)。食欲中樞神經(jīng)元的發(fā)育決定了動物生長過程中的采食習(xí)慣的形成。食欲受來自下丘腦中樞的食欲信號控制,下丘腦弓狀核(hypothalamic arcuate nucleus,ARC)是最主要的食欲調(diào)控中樞,接收來自外周組織的食欲信號。ARC中至少存在兩種類型作用相反的神經(jīng)元,分別負(fù)責(zé)接收饑餓和飽腹的信號,室旁核中樞對食欲的預(yù)測最終決定了攝食行為。

    胚胎期是下丘腦食欲中樞發(fā)育的重要時期,胚胎期和初生期營養(yǎng)通過影響ARC的結(jié)構(gòu)和功能程序化,決定了動物生長過程中對饑餓的感受程度。神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元或者膠質(zhì)細(xì)胞,最終形成調(diào)控食欲的神經(jīng)元,這一過程對發(fā)育的營養(yǎng)環(huán)境很敏感。妊娠期母體營養(yǎng)不良可以提高后代動物促食欲基因的表達(dá),降低感受飽腹基因的表達(dá)[2],減少下丘腦弓狀核對飽腹感信號(leptin)的應(yīng)答,增強食欲刺激因子(ghrelin)的作用,促進(jìn)動物采食。子宮內(nèi)發(fā)育不良胚胎的神經(jīng)干細(xì)胞遷移減弱,細(xì)胞增殖和分化程度也相應(yīng)降低,神經(jīng)干細(xì)胞更多地分化成食欲神經(jīng)元,較少地分化成飽食神經(jīng)元。動物對饑餓更敏感,而對飽食較為遲鈍,因此更容易肥胖。

    1.2表觀遺傳與脂肪沉積程序化

    胚胎期和初生期是營養(yǎng)程序化的重要階段,此時的器官結(jié)構(gòu)、細(xì)胞應(yīng)答和基因表達(dá)受子宮內(nèi)的營養(yǎng)、激素和代謝環(huán)境影響。程序化的效果需要在未來發(fā)育的某個階段才能顯現(xiàn)出來,這種作用受基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)調(diào)控。

    在哺乳動物發(fā)育過程中,表觀遺傳調(diào)節(jié)具有普遍性。雖然動物的DNA序列不變,但基因組表達(dá)卻發(fā)生變異,并且這種變化具有持久性和可遺傳性。表觀遺傳調(diào)節(jié)包括DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾、染色質(zhì)折疊以及microRNA表達(dá),其中DNA甲基化是最主要的表觀遺傳機(jī)制。生命初期DNA甲基化程度較低。在各種環(huán)境信號的誘導(dǎo)下,隨著DNA甲基化程度逐步升高,組織開始分化,器官逐步形成。甲基化程度的升高伴隨著轉(zhuǎn)錄沉默,甲基化異常會引起不當(dāng)?shù)幕虺聊?。癌癥、神經(jīng)障礙和炎癥等許多人類疾病都與表觀遺傳標(biāo)記物的變異有關(guān)。子宮內(nèi)營養(yǎng)、激素和其他一些代謝因子可能通過改變甲基化的程度影響胚胎發(fā)育。染色質(zhì)的折疊也會影響基因表達(dá)和沉默。染色質(zhì)DNA包圍在組蛋白周圍,組蛋白尾的翻譯后修飾可以加強或者抑制基因表達(dá)。microRNA是另一種表觀遺傳介質(zhì),這些非編碼RNA可以在翻譯水平上影響基因表達(dá),而且mircoRNA參與DNA甲基化,可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。

    1.3胚胎環(huán)境中糖皮質(zhì)激素與脂肪代謝程序化

    糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GCs)主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞生理和脂肪沉積,不僅參與能量動員(葡萄糖、氨基酸、脂肪酸和甘油),而且刺激肝臟糖元異生作用。在脂肪組織代謝中,GCs能促進(jìn)脂肪合成。中心肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等代謝癥都與GCs水平偏高有關(guān)。GCs對脂肪組織的作用主要有兩種方式。一方面,GCs作用和參與調(diào)控中樞系統(tǒng)活性物質(zhì)的合成和釋放,通過加強下丘腦神經(jīng)肽的合成,激活副交感神經(jīng)系統(tǒng);另一方面GCs也可以在脂肪組織影響脂肪生成。GCs既能改變胰島素和瘦素的敏感性,影響食物攝入量,從而間接影響脂肪的沉積,又能直接作用于脂肪細(xì)胞,調(diào)節(jié)脂肪的合成。

    GCs是應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。在胚胎發(fā)育期,除了影響胚胎脂肪組織發(fā)育,GCs對發(fā)育期大腦的成熟,以及新生兒的存活都有重要作用。妊娠晚期,適量的GCs能夠促進(jìn)胚胎生長和器官成熟,使胚胎適應(yīng)宮外的生存條件。然而,胚胎環(huán)境中過量的GCs使細(xì)胞從增殖期迅速進(jìn)入分化期,嚴(yán)重影響動物出生后的代謝。研究表明,母體營養(yǎng)不良在引起后代初生重降低以及成年代謝病的同時,妊娠期母體和胚胎GCs水平均有不同程度的升高[3],胎盤11β-羥基類固醇脫氫酶Ⅱ型(11β-HSD2)活性及表達(dá)降低。母體營養(yǎng)限制與產(chǎn)前GCs水平升高呈高度的相關(guān)性。據(jù)此推測,營養(yǎng)不良可能刺激和影響母體與胚胎之間內(nèi)分泌信號的應(yīng)答,使胚胎環(huán)境中產(chǎn)生過量的GCs,改變了胚胎組織發(fā)育的正常程序,阻礙了正常生長,影響基因表達(dá),使機(jī)體儲存更多能量底物,增加了高血脂、高血糖、高血壓等代謝癥的發(fā)生風(fēng)險。盡管GCs是母體營養(yǎng)不良引起代謝癥程序化的機(jī)制之一,但GCs對胚胎的作用需要通過母體介導(dǎo)完成,直接對胚胎注射GCs并不能引起代謝程序化。

    1.4線粒體功能障礙

    在大部分細(xì)胞中,線粒體是一種雙層膜包被的細(xì)胞器,是動物體內(nèi)有氧呼吸的主要場所, 能產(chǎn)生ATP為機(jī)體供應(yīng)能量。胚胎營養(yǎng)不良會引起線粒體能量供應(yīng)障礙和氧化應(yīng)激,造成能量底物氧化不完全,脂肪酸過度堆積,進(jìn)而引發(fā)更多的氧化應(yīng)激和線粒體損傷,引起胰島素抵抗、胰島素分泌損害等一系列代謝障礙[4]。對大鼠進(jìn)行子宮動脈結(jié)扎,所產(chǎn)的發(fā)育不良后代大鼠的肌肉、肝臟和胰腺β細(xì)胞線粒體功能損害,這些后代成年后會出現(xiàn)肥胖和糖尿病癥狀。

    1.5機(jī)體運動性能程序化

    運動是機(jī)體能量消耗的主要途徑之一。同樣營養(yǎng)水平下,運動量大的個體能量消耗多,不容易發(fā)生肥胖。動物試驗發(fā)現(xiàn),母體營養(yǎng)不良和對母體飼喂高脂肪,所生后代的運動性能降低[5]。母體嚴(yán)重營養(yǎng)不良的后代大鼠,表現(xiàn)出更多的焦慮狀態(tài),探索行為減少。而且母體的營養(yǎng)不良還會引起后代肌肉發(fā)育不良。母體營養(yǎng)不良的后代以及人類低初生重后代,機(jī)體的去脂體重偏低、肌肉含量不足。人類醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn),低初生重后代的肌肉力量低于正常水平[6]。目前,胚胎發(fā)育與出生后運動活性的關(guān)系還有待進(jìn)一步探索。

    2 引起脂肪沉積程序化的因素

    胚胎期和初生期是新生個體組織器官的快速發(fā)育期,此時的營養(yǎng)仍依靠母體供應(yīng)。因此母體因素對后代代謝程序化的形成仍有重要影響。母體因素包括:母體受孕前體重指數(shù)、胎次、妊娠期體增重、母體生活習(xí)慣以及妊娠期母體的飲食營養(yǎng)等等。其中,母體圍妊娠期營養(yǎng)對脂肪沉積程序化的影響最為顯著。

    2.1胚胎期母體營養(yǎng)不足

    胚胎發(fā)育受限的母體模型主要有3種類型,即妊娠期低蛋白營養(yǎng)模型、妊娠期降低采食量模型和子宮動脈結(jié)扎模型,這3種類型對后代的脂肪細(xì)胞大小和數(shù)目的影響不盡相同。

    妊娠期、哺乳期母體低蛋白營養(yǎng)(low protein,LP),可以提高LP后代白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)中增強子結(jié)合蛋白-α(C/EBPα)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)表達(dá)水平[7],使LP后代成年后前脂肪細(xì)胞的增殖率提高[8]。此外,負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)前脂肪細(xì)胞分裂和儲存脂肪的miRNA-483-3p表達(dá)水平提高[9],脂肪細(xì)胞變小,更多的甘油三酯在其他組織中儲存。妊娠期限制飼喂(food-restricted,FR)的母體,后代前脂肪細(xì)胞增殖率提高, PPARγ及C/EBPs表達(dá)提高。促進(jìn)脂肪生成的基因SREBP1c、FAS和leptin表達(dá)提高,細(xì)胞聚集甘油三酯的能力加強,脂肪細(xì)胞過度擴(kuò)張[10]。子宮動脈結(jié)扎的效果與限制飼喂較為接近。此外,妊娠期蛋白限制[11]和維生素限制[12]也會增加后代成年后機(jī)體脂肪含量。

    2.2胚胎期母體營養(yǎng)過剩

    圍妊娠期、哺乳期母體營養(yǎng)過量、母體肥胖也會影響后代脂肪組織發(fā)育。肥胖母體的后代,更容易受環(huán)境中致肥胖因素誘導(dǎo),而產(chǎn)生肥胖后代,使肥胖得以傳代。WAT中PPARγ表達(dá)升高[13-14],PPARγ輔抑制物表達(dá)降低,脂肪生長加快,脂肪細(xì)胞明顯肥大,脂肪組織過度生長。而且WAT中脂蛋白酯酶活性、甘油三酯含量均提高,脂肪酸組成也出現(xiàn)異常[15]。

    母體妊娠期營養(yǎng)過量對成年后代的影響受動物的性別和種屬制約。妊娠期營養(yǎng)過量,引起小鼠雌性后代肥胖,WAT中PPARγ表達(dá)升高,負(fù)責(zé)脂肪分解的腎上腺素能受體表達(dá)降低[16],脂肪細(xì)胞肥大,但對雄性的影響不顯著。然而妊娠期營養(yǎng)過量對大鼠的影響卻只針對雄性后代,對雌性沒有影響。

    此外,母體妊娠期糖尿病也會引起后代脂肪細(xì)胞肥大和肥胖表型。母體妊娠期葡萄糖水平需要維持在正常范圍,以確保胚胎環(huán)境的葡萄糖和胰島素水平正常。高血糖-高胰島素血癥理論認(rèn)為,母體妊娠期會出現(xiàn)一種自發(fā)的胰島素抵抗,此時如果攝入過量碳水化合物,母體血糖水平會升高,胚胎的血糖和胰島素水平也相應(yīng)升高[17],促使胚胎合成更多脂肪,從而影響脂肪沉積程序化。

    2.3哺乳期能量飼料的攝入

    哺乳期母體的采食、后代對乳頭的競爭都會影響后代初生期的營養(yǎng)水平。哺乳期過度攝食,會引起體重的快速增長,產(chǎn)生高胰島素血癥,脂肪迅速堆積,增加肥胖的風(fēng)險。用配方乳模擬母乳喂養(yǎng),考察各種營養(yǎng)素對程序化的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)葡萄糖和胰島素攝入量異常容易引起脂肪沉積程序化[18]。胚胎期營養(yǎng)不良的動物,如果在哺乳期給予足量或者超量的營養(yǎng),就會出現(xiàn)生長追趕現(xiàn)象,同時快速儲存脂肪,引起肥胖。LP模型后代初生期給予過量營養(yǎng),脂肪細(xì)胞的分化和增殖都得以提高[19]。 FR模型后代初生期如果營養(yǎng)過量,成年以后脂肪生成基因、生物鐘基因[20]表達(dá)提高,機(jī)體沉積脂肪增加。哺乳期營養(yǎng)不良的后代,脂肪細(xì)胞變小,體型偏瘦。

    2.4妊娠母體飲食中多不飽和脂肪酸含量

    動物試驗和人類醫(yī)學(xué)都發(fā)現(xiàn),妊娠母體日糧中個別營養(yǎng)素的組成也是引起后代肥胖的主要原因。長鏈多不飽和脂肪酸(long chain polyunsaturated fatty acids,PUFA)不僅是正常的生長所需,而且可以影響脂肪組織發(fā)育。動物攝入來自植物油的n-6 PUFA,非常容易沉積脂肪。一般認(rèn)為,n-3 PUFA具有降脂作用,但也有相反的試驗結(jié)論。妊娠期和哺乳期對母體日糧添加n-3 PUFA,后代脂肪含量降低,脂肪細(xì)胞變小。美國一項研究發(fā)現(xiàn),孕婦在妊娠29周開始配合服用二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,后代肩胛下和三頭肌皮褶厚度減少,肥胖發(fā)生幾率降低[21]。

    2.5妊娠期母體的運動量

    母體的運動可以增加母體和胚胎之間的血液流動以及氧氣的輸送,增大妊娠母體的運動量可能對改善后代身體質(zhì)量指數(shù)有利。對于過于肥胖的母體來說,增加運動量可以減少對胚胎運輸葡萄糖和游離脂肪酸,使胚胎發(fā)育成巨大兒的可能性降低,從而減少后代成年后發(fā)生肥胖和代謝疾病的風(fēng)險。由于人類妊娠期的運動量不容易控制,難以達(dá)到試驗設(shè)計的標(biāo)準(zhǔn),而且很難整齊劃一,目前還缺乏樣本量大的試驗結(jié)論。然而小規(guī)模的隨機(jī)對照試驗表明,新生兒機(jī)體組成受母體妊娠期運動量調(diào)控[22],而且這種調(diào)控主要發(fā)生在妊娠晚期,具有時間的特異性。

    2.6母體脂肪含量、孕期增重和胎次

    發(fā)育營養(yǎng)過剩假說認(rèn)為,母體葡萄糖、游離脂肪酸和氨基酸含量過高,會引起后代食欲調(diào)控、神經(jīng)內(nèi)分泌功能和能量代謝的永久性改變,增加成年后肥胖的風(fēng)險。動物試驗結(jié)論驗證了這個假說。妊娠期母體肥胖可以引起后代初生期、幼齡期脂肪含量偏高,并對后代產(chǎn)生長期的負(fù)面影響,增加成年肥胖的風(fēng)險。妊娠期母體增重過量的后代BMI較高,這些后代幼齡期體內(nèi)脂肪含量較高,成年后身體脂肪含量、腰圍、BMI均高于正常水平。母體胎次也會影響后代成年后體內(nèi)脂肪含量。通常情況下,第1胎后代出生時體重較輕,但幼齡期脂肪含量偏高,推測認(rèn)為脂肪細(xì)胞中的瘦素和糖皮質(zhì)激素軸的重置使胚胎合成更多脂肪,進(jìn)而影響了出生后的脂肪代謝[23]。

    2.7后代脂肪組織交感神經(jīng)活性

    新生大鼠白色脂肪中UCP1、PGC1α和PPARα基因表達(dá)較高,具有類棕色脂肪細(xì)胞的特性。母體營養(yǎng)不良可以延遲雄性大鼠附睪脂肪的發(fā)育,加劇了后代大鼠白色脂肪組織的交感神經(jīng)活性,促使白色脂肪組織變成類棕色脂肪,提高機(jī)體適應(yīng)性產(chǎn)熱的能力。大鼠妊娠最初12 d用20%限制飼喂處理,雄性后代成年后交感神經(jīng)支配、腎上腺素能受體亞型含量改變,白色脂肪細(xì)胞增生和肥大[2]。減少窩仔數(shù)、提高初生期吮乳量,也會引起后代交感神經(jīng)活性受損,負(fù)責(zé)脂肪分解的腎上腺素能受體亞型含量偏低,脂肪分解能力不足,棕色脂肪含量下降,后代更易發(fā)肥胖[24]。

    3 精氨酸對脂肪代謝和能量分配的調(diào)節(jié)作用

    精氨酸是妊娠期哺乳動物的必需氨基酸,是多種生物活性分子(NO、聚胺、肌酸)的前體物質(zhì)。精氨酸可促進(jìn)脂代謝和脂肪沉積,生理劑量的精氨酸可降低葡萄糖和甘油三酯的合成,促進(jìn)葡萄糖和長鏈脂肪酸氧化,激活cGMP信號通路,加強骨骼肌中葡萄糖和脂肪酸氧化。精氨酸可降低細(xì)胞中丙二酰輔酶A濃度,抑制脂肪酸合成,并促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體,進(jìn)行氧化。肥胖動物的飼料中添加精氨酸能降低動物白色脂肪組織含量,促進(jìn)代謝。

    3.1精氨酸對肌肉和脂肪組織中脂肪沉積的調(diào)節(jié)

    體外培養(yǎng)脂肪細(xì)胞發(fā)現(xiàn),精氨酸對脂肪細(xì)胞的影響受細(xì)胞類型和細(xì)胞分化階段所制約。精氨酸可以促進(jìn)脂肪分解,使胰島素敏感組織中長鏈脂肪酸氧化。用400 μmol/L的L-Arginine處理3T3-L1前脂肪細(xì)胞[25],葡萄糖和油酸氧化率分別提高了45%和40%。體外培養(yǎng)人類脂肪細(xì)胞,如果使胞外液中精氨酸濃度從0.4 mmol/L提高到2 mmol/L,1 mmol/L的棕櫚酸鹽和5 mmol/L的葡萄糖氧化分別提高32%和51%。在脂肪合成方面,有關(guān)精氨酸作用的報道并不一致。3T3-L1前脂肪細(xì)胞用400 μmol/L精氨酸處理,使油酸轉(zhuǎn)化成脂質(zhì)的反應(yīng)增強了190%,同時PPARγ表達(dá)也得到了提高。在人類脂肪細(xì)胞環(huán)境中提高精氨酸濃度,棕櫚酸鹽和葡萄糖轉(zhuǎn)化成脂質(zhì)的反應(yīng)反而減弱了。

    動物試驗證明,攝入外源精氨酸能夠降低機(jī)體脂肪含量。肥胖大鼠口服精氨酸顯著降低胴體脂肪,提高了機(jī)體胰島素敏感性。大鼠在攝入精氨酸飼料10周以后,附睪脂肪和腹部脂肪均顯著降低,脂肪組織中葡萄糖和辛酸氧化率提高。人類醫(yī)學(xué)也有相似的結(jié)論,肥胖、糖尿病人群口服精氨酸以后,脂肪含量顯著降低,血液中葡萄糖和非酯化脂肪酸含量降低[26]。生長肥育豬日糧添加10 g/kg精氨酸,可減少機(jī)體脂肪含量,促進(jìn)蛋白質(zhì)沉積,增加肌內(nèi)脂肪含量。此外,精氨酸還會抑制肝臟中葡萄糖生成脂肪酸,從而減少脂肪的生成。

    精氨酸可影響骨骼肌組織和脂肪組織中脂肪代謝相關(guān)基因表達(dá),促進(jìn)骨骼肌中脂肪生成,同時提高脂肪組織中脂肪分解。在精氨酸的影響下,脂肪組織中脂肪生成基因(脂蛋白酯酶、乙酰輔酶A脫羧酶α)表達(dá)下降,脂肪分解基因(如激素敏感酯酶HSL)表達(dá)提高。骨骼肌中,脂蛋白酯酶活性提高,脂肪酸合成酶與激素敏感酯酶mRNA表達(dá)比率升高,肌內(nèi)脂肪含量提高[27]。精氨酸添加還降低脂肪組織中GLUT4表達(dá),使能量底物更多地分配給肌肉組織。

    3.2一氧化氮通路對脂肪代謝的影響

    哺乳動物細(xì)胞中,精氨酸在一氧化氮合酶的作用下生成一氧化氮,是體內(nèi)合成一氧化氮的唯一底物。一氧化氮是一種重要的自分泌調(diào)節(jié)因子,能同時調(diào)控脂肪生成和脂肪分解。對大鼠飼喂一氧化氮合酶抑制劑可以提高機(jī)體脂肪含量,降低血漿中的硝酸鹽[28],這種效應(yīng)可以通過添加精氨酸予以逆轉(zhuǎn)。飼喂同樣飼料的大鼠,一氧化氮合酶基因敲除處理的大鼠明顯較胖。日糧添加精氨酸,可以提高血液中的一氧化氮濃度,促進(jìn)脂肪組織中脂肪分解和脂肪酸、葡萄糖氧化,顯著降低機(jī)體脂肪[29]。

    3.3精氨酸與線粒體的生物合成

    在脂肪細(xì)胞中,線粒體主要調(diào)控脂質(zhì)代謝和脂質(zhì)生成。PGC-1α是一種關(guān)鍵的核受體共激活因子,可以誘導(dǎo)線粒體生物合成,從而對線粒體的含量、脂肪酸氧化和機(jī)體產(chǎn)熱產(chǎn)生影響[30]。PGC-1α表達(dá)提高可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞中長鏈脂肪酸氧化[31]。PGC-1過量表達(dá)可增加大鼠骨骼肌中線粒體含量,引起能量消耗增加,降低體重[31]。研究發(fā)現(xiàn),精氨酸能加強線粒體生物合成,促進(jìn)棕色脂肪組織發(fā)育和整體能量代謝,同時提高PGC-1α表達(dá)。精氨酸的代謝產(chǎn)物一氧化氮參與線粒體生物合成中PGC-1α依賴性機(jī)制,從而實現(xiàn)精氨酸對線粒體生成以及能量分配的調(diào)控。

    3.4精氨酸對內(nèi)分泌的影響

    血漿中精氨酸濃度的變化可以影響白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β、干擾素γ、腫瘤壞死因子α等許多細(xì)胞因子,以及瘦素、脂聯(lián)素、胰島素、生長激素等激素的分泌。這些細(xì)胞因子和激素可以影響機(jī)體的葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素敏感性,從而調(diào)控脂肪代謝。藥理學(xué)水平的精氨酸可以促進(jìn)胰島素和胰高血糖素的分泌,從而治療肥胖和糖尿病。在饑餓信號的刺激作用下,胰腺β細(xì)胞加強對胰島素的分泌作用,同時胰腺α細(xì)胞加強對胰高血糖素的分泌,從而促進(jìn)肝臟和腎臟的糖異生作用。日糧添加精氨酸可以同時加強胰島素和胰高血糖素的分泌,在不同組織中通過cAMP依賴性通路,降低糖尿病動物血液中的葡萄糖含量。

    白色脂肪組織分泌的激素參與調(diào)控能量分配,影響脂質(zhì)代謝。瘦素和脂聯(lián)素可以通過促進(jìn)脂肪氧化,減少脂肪酸的分解和甘油三酯的生成,影響骨骼肌中脂質(zhì)分配。生長肥育豬的體脂肪和血漿瘦素水平呈正相關(guān)的關(guān)系[27],瘦素水平的降低預(yù)示著體脂肪含量的降低。急性注射精氨酸能顯著降低高胰島素血癥的糖尿病患者血漿瘦素水平,證明精氨酸可以通過影響機(jī)體內(nèi)分泌,影響脂肪代謝和脂肪沉積。

    3.5精氨酸激活A(yù)MPK通路影響脂肪代謝

    AMP激活的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)通路是與脂肪代謝和能量平衡相關(guān)的重要通路,細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP 比率的升高可以激活A(yù)MPK通路。AMPK通路激活能夠刺激ATP生成,抑制同化代謝。因此,AMPK通路對肝臟和骨骼肌的脂肪酸氧化、線粒體生物合成、葡萄糖攝入以及肌肉對胰島素的敏感性調(diào)控等方面,具有重要影響。研究發(fā)現(xiàn),生理濃度的精氨酸可以促進(jìn)大鼠肝臟AMPK的轉(zhuǎn)錄、翻譯及翻譯后表達(dá)及活性[29]。但其他氨基酸濃度過高卻會抑制AMPK通路。

    盡管精氨酸對中樞系統(tǒng)AMPK通路的影響還有待考證,但在肝臟,精氨酸可以激活A(yù)MPK通路,調(diào)節(jié)脂肪代謝和能量分配,抑制脂肪的沉積。在哺乳動物體內(nèi),精氨酸主要在肝臟代謝,加強肝臟AMPK基因表達(dá),并促進(jìn)AMPK磷酸化作用。AMPK磷酸化可以抑制乙酰輔酶A羧化酶活性,減少同化代謝對能量底物的利用[32]。激活的AMPK通路不僅抑制脂肪酸合成,而且降低丙二酰輔酶A水平,削弱對CPT1的變構(gòu)抑制,促使CPT1轉(zhuǎn)運更多的長鏈脂肪酸?;o酶A進(jìn)入線粒體發(fā)生β氧化[32]。AMPK磷酸化還激活丙二酰輔酶A脫羧酶,加強對丙二酸輔酶A的降解。除此之外,AMPK可以刺激骨骼肌內(nèi)GLUT-4易位以及葡萄糖運輸,增加機(jī)體對葡萄糖的利用。AMPK促進(jìn)激素敏感酯酶脫磷酸化,抑制脂肪分解,阻遏蛋白激酶A誘導(dǎo)性激素敏感酯酶激活。

    4 小結(jié)

    脂肪的沉積常伴隨著多種代謝癥,因此受到人類社會的廣泛關(guān)注。動物圍產(chǎn)期前后是脂肪沉積程序化發(fā)生的主要階段,此時期的營養(yǎng)水平對動物食欲中樞、運動系統(tǒng)、表觀遺傳、線粒體的形成和交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育都有著重要的影響。精氨酸在動物和人類的脂肪代謝和能量分配中發(fā)揮重要作用,可促進(jìn)幼齡動物肌肉生長,減少脂肪沉積。當(dāng)成年動物攝食減少時,精氨酸能夠協(xié)助維持和保證骨骼肌的含量和功能。因此,日糧添加精氨酸對于減少成年肥胖、提高畜禽生產(chǎn)中胴體的瘦肉組織生長,減少脂肪堆積,提高經(jīng)濟(jì)回報等方面,具有重要意義。目前,雖然精氨酸在胚胎中樞系統(tǒng)發(fā)育、后代的運動性能以及能量利用等方面的研究還很有限,但可以肯定,精氨酸對于改善人類以及養(yǎng)殖動物的健康、提高畜牧生產(chǎn)品質(zhì)具有廣闊的應(yīng)用前景。

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    Programming of Fat Tissue Deposition and Modulation of Arginine

    Lü Jia-qi1, WU Qiu-jue2,KOU Tao3,WANG Tian1

    (1.Institution of Animal Science and Technology,Nanjing Agriculture University,Nanjing,Jiangsu,210095,China;2.HenanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang,Henan,471003,China;3.FujianAnimalHusbandryStation,Fuzhou,Fujian,350003,China)

    The excessive deposition of fat is often associated with insulin resistance and type Ⅱ diabetes,which jeopardizes human health,costs additional expenditures,and affects the quality of livestock products.The deposition of fat originates from fetal development,which is the result of a series of programming.Fat deposition is under the influence of various factors,in which,the nutrition can modulate the fetal glucocorticoid level,the mitochondrial function,the epigenetics,the development of appetite,and program the fat deposition.This article dealt with the effects of perinatal nutritional status on the programming of fat deposition,provided us preliminary study on the fat deposition,and introduced the application of arginine on the fat deposition.Arginine supplement provided a new way for curing the excessive fat deposition,improving the livestock production and improving the quality of human life.

    fat deposition;programming;mechanism;arginine

    2016-03-12

    國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973)(2012CB124703)

    呂佳琪(1981-),男,遼寧丹東人,博士研究生,主要從事動物生長發(fā)育的營養(yǎng)調(diào)控研究。*通訊作者

    S852.33

    A

    1007-5038(2016)09-0112-07

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