重復(fù)腎盂輸尿管畸形致病因素研究進(jìn)展

李斌，張建軍，段文元，王同建，金訊波

?

·綜述·

重復(fù)腎盂輸尿管畸形致病因素研究進(jìn)展

李斌，張建軍，段文元，王同建，金訊波△

重復(fù)腎盂輸尿管畸形屬于先天性腎臟和尿道畸形（CAKUT）范疇內(nèi)的一種疾病，發(fā)病率約0.07%。其表現(xiàn)形式不一，可與其他器官畸形同時(shí)發(fā)生，可能合并尿道下裂、隱睪、輸精管缺如、睪丸和陰莖發(fā)育不全等男性生殖系統(tǒng)癥狀?？山K生無明顯自覺癥狀，亦可因繼發(fā)性積水、結(jié)石等逐漸對(duì)患側(cè)腎功能造成不可逆損害。該病的家族發(fā)病現(xiàn)象在CAKUT中居前列，因其在遺傳學(xué)上具有不完全外顯性，為遺傳學(xué)研究帶來一定困難，其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但不少研究證明該病的發(fā)病與基因突變、拷貝數(shù)變異及環(huán)境等多因素有關(guān)。在患者中檢測(cè)到的部分致病因素已在動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，同時(shí)也有致病基因僅在患者或動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)。綜述近年來重復(fù)腎盂輸尿管畸形致病因素的研究進(jìn)展。

腎盂；輸尿管；基因；變異（遺傳學(xué)）；環(huán)境

【Abstract】The duplex collecting system，amalformation of duplex renal pelvis and ureter，is a disease of congenital anomalies of the kidney and urinary tract（CAKUT）.Themorbidity of this disease is about0.07%.There is a broad spectrum of forms，or it may accompany with many anomalies of other organs，such as hypospadia，cryptorchidism，vas deferens absence，and hypoplasia of testis and penis.Some of patientsmay feel no discom fort all through their life，meanwhile others may get irreversible impairment of renal function due to secondary hydronephrosis and calculi.The family history of the duplex collecting system is the most frequent within all CAKUT.Owing to its incomplete penetrance and the undefined pathogenesis，the genetic research of this disease is a challenge.It was found that this disease is related to gene mutations，copy number variants，and interaction between heredity and environmentand some other factors.Some pathogenic factors found in human have also been confirmed in animalmodels，while others could be found either in animalmodels or human.We herein reviewed the research progress of the pathogenic factors of duplex collecting system.

【Keywords】Kidney pelvis；Ureter；Genes；Variation（genetics）；Environment

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：339-343）

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（2013CB945402）

作者單位：250022濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院心血管病研究所（李斌，段文元，王同建）；山東大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院泌尿微創(chuàng)中心（李斌，張建軍，金訊波）

通信作者：段文元，E-mail：dwy2115@126.com；王同建，E-mail：wang tongjian0425@126.com

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審校者

重復(fù)腎盂輸尿管畸形是先天性腎臟和尿道畸形（congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT）范疇內(nèi)的一種疾病，指單側(cè)或雙側(cè)腎臟存在兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的腎盂結(jié)構(gòu)，并常有兩條輸尿管發(fā)出于腎臟，發(fā)病率約0.07%，在CAKUT中的發(fā)病率僅低于先天性腎盂輸尿管連接部梗阻（ureteropelvic junction obstruction，UPJO）［1］。該病因發(fā)病部位、輸尿管數(shù)目、融合與否及融合位置、注入膀胱與否及開口位置、是否伴發(fā)膀胱輸尿管反流、輸尿管末端囊腫等不同而臨床表現(xiàn)各異，可單獨(dú)發(fā)生，也可與其他器官異常以綜合征的形式出現(xiàn)［1］。

CAKUT是兒科腎功能損害的最常見原因，在美國(guó)占兒科終末期腎功能衰竭病因的31%［2］。研究其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素及防治策略非常必要?，F(xiàn)從基因突變、拷貝數(shù)變異（copy number variants，CNVs）、環(huán)境因素等方面對(duì)近年來重復(fù)腎盂輸尿管畸形的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1　基因突變

1.1L1CAM L1CAM定位于Xq28，編碼細(xì)胞黏附分子L1。L1作為配體或配體的受體參與細(xì)胞外的相互作用和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最早被發(fā)現(xiàn)表達(dá)于神經(jīng)元及上皮細(xì)胞，作用于神經(jīng)元的生成和細(xì)胞遷移、促進(jìn)軸突生長(zhǎng)和髓鞘化。其突變?cè)缦缺蛔C實(shí)可引發(fā)胼胝體發(fā)育不全、腦積水、痙攣性截癱、拇指內(nèi)收、精神發(fā)育遲滯等神經(jīng)發(fā)育異常。Debiec等［3］發(fā)現(xiàn)L1CAM在腎的發(fā)育尤其是遠(yuǎn)曲小管和集合管的發(fā)育過程中起重要作用，并于1998年報(bào)道后進(jìn)一步通過敲除L1CAM基因，建立了重復(fù)腎盂輸尿管畸形的小鼠模型，重復(fù)輸尿管可分別開口于膀胱，亦可融合后進(jìn)入膀胱，同時(shí)部分小鼠出現(xiàn)包括腎髓質(zhì)發(fā)育異常在內(nèi)的其他多種腎臟先天畸形。Liebau等［4］于2007年報(bào)道了1例L1CAM致雙側(cè)重復(fù)腎盂輸尿管、右側(cè)巨輸尿管并膀胱輸尿管反流伴發(fā)腦積水、胼胝體發(fā)育不全的患兒，突變?yōu)長(zhǎng)1CAM基因18號(hào)內(nèi)含子剪切序列2 bp的堿基缺失（c.2431+2delTG），證實(shí)L1CAM可導(dǎo)致人腎臟發(fā)育異常。該研究認(rèn)為L(zhǎng)1CAM突變可導(dǎo)致包括腎盂輸尿管重復(fù)在內(nèi)的多種腎臟畸形，建議將之作為腎臟和尿路畸形的候選基因。

1.2Wnt5a Wnt5a在全身多器官、組織中表達(dá)，在輸尿管芽中也有表達(dá)［5］。2014年Huang等［6］以其為靶點(diǎn)，建立了斑馬魚和小鼠的基因敲除模型，基因敲除斑馬魚患腎囊腫和腎小管擴(kuò)張，基因敲除小鼠出現(xiàn)包括重復(fù)腎盂輸尿管在內(nèi)的多種腎臟畸形。然而，該基因發(fā)生突變導(dǎo)致人重復(fù)腎盂輸尿管畸形至今仍未見大樣本有說服力的報(bào)道。

1.3Foxc1、Foxc2屬于叉頭框基因家族，編碼叉頭框轉(zhuǎn)錄因子。2000年Kume等［7］發(fā)現(xiàn)Foxc1純合突變導(dǎo)致小鼠胚胎后腎發(fā)育異常，可出現(xiàn)重復(fù)腎輸尿管畸形等多種表型。Foxc1、Foxc2同時(shí)發(fā)生雜合突變常導(dǎo)致心血管系統(tǒng)畸形和腎臟發(fā)育不良，而單純Foxc1 或Foxc2雜合突變不能致病。2003年Nakano等［8］在7例CAKUT患者中檢測(cè)到3例患者存在Foxc1插入突變。說明這2個(gè)基因存在致病潛能。

1.4FGFR2 Zhao等［9］于2004年描述了FGFR1與FGFR2在小鼠輸尿管芽發(fā)育過程中的作用，F(xiàn)GFR2突變引起輸尿管芽異常分支，且引起腎體積縮小、形態(tài)異常。Bates［10］肯定了前人相關(guān)研究的成果，并進(jìn)一步確認(rèn)FGFR2異?？梢鸢ò螂纵斈蚬芊戳髟趦?nèi)的多種先天性泌尿系畸形。

1.5FMN1 Dimitrov等［11］2010年首次報(bào)道在1例少指畸形、聽力缺損、腎發(fā)育缺陷的患者中檢測(cè)到FMN1突變。Nicolaou等［12］在453例CAKUT患者篩查中檢測(cè)到3例重復(fù)腎盂輸尿管畸形患者存在FMN1終止或錯(cuò)義突變，認(rèn)為FMN1是一種少見的可引發(fā)重復(fù)腎盂輸尿管畸形的基因。

1.6SIX1包括重復(fù)腎盂輸尿管畸形在內(nèi)的多種泌尿系畸形可以作為腮耳腎綜合征（branchio-oto-renal syndrome，常染色體顯性遺傳）中泌尿系統(tǒng)癥狀的形式出現(xiàn)。Ruf等［13］2004年報(bào)道SIX1突變可導(dǎo)致人腮耳腎綜合征。Ou等［14］2008年發(fā)現(xiàn)1例發(fā)育遲緩伴多發(fā)畸形，癥狀類似于腮耳腎綜合征及小兒眼耳脊椎綜合征（oculoauriculovertebral spectrum）的患者存在SIX1和SIX6擴(kuò)增。Negrisolo等［15］證實(shí)SIX1缺陷小鼠也可出現(xiàn)腎積水、輸尿管積水、腎發(fā)育不良等泌尿系癥狀。

1.7EYA1 Kalatzis等［16］1998年報(bào)道EYA1可導(dǎo)致人腮耳腎綜合征，其在腎臟的表達(dá)與泌尿及集合系統(tǒng)異常密切相關(guān)。隨后Johnson等［17］在EYA1第7內(nèi)含子插入IAP形成突變，成功誘導(dǎo)出腮耳腎綜合征小鼠模型。Ruf等［13］認(rèn)為SIX1引發(fā)泌尿系畸形的機(jī)制在于突變破壞了EYA1-SIX1-DNA復(fù)合體的穩(wěn)定性，EYA1在該復(fù)合體中作用亦不可或缺，其突變破壞復(fù)合體穩(wěn)定。Morisada等［18］也曾報(bào)道EYA1的部分缺失致腮耳腎綜合征，出現(xiàn)腮耳腎等多器官發(fā)育不良癥狀。

1.8PAX2 Pax2和Emx2同位于染色體10q區(qū)域。Boualia等［19］2011年提出Pax2能調(diào)控Emx2的表達(dá)，二者同時(shí)突變可引起人重復(fù)腎盂輸尿管畸形，而且Pax2突變致病的患者往往伴發(fā)膀胱輸尿管反流。Paces-Fessy等［20］2012年建立Pax2和Hnf1b共突變的動(dòng)物模型，觀察到明顯的腎發(fā)育不良、重復(fù)腎盂輸尿管、先天性巨輸尿管和腎積水等典型CAKUT癥狀。Weber等［21］的研究也有類似發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，Pax2變異還可以常染色體顯性遺傳模式引發(fā)腎缺損綜合征（renal coloboma syndrome，RCS）［22］，表現(xiàn)為腎發(fā)育異常、視神經(jīng)缺損、視網(wǎng)膜和視盤發(fā)育不良。

1.9GATA3 Grote等［23］報(bào)道GATA3的失活會(huì)導(dǎo)致胎兒腎發(fā)育過程中細(xì)胞過早分化及受體酪氨酸激酶（RET）受體基因表達(dá)缺失，進(jìn)一步導(dǎo)致異位輸尿管芽的生成，最終出現(xiàn)腎發(fā)育不良、重復(fù)腎盂輸尿管、輸尿管積水、輸精管增生、子宮發(fā)育不全等一系列癥狀。Zhu等［24］、Ferraris等［25］都曾報(bào)道過GATA3導(dǎo)致甲狀旁腺功能減退-感音神經(jīng)性耳聾-腎發(fā)育不良（HDR）綜合征，說明GATA3除了在腎臟發(fā)育中起作用之外，在聽力系統(tǒng)、甲狀旁腺都有調(diào)控作用。

1.10WT1 WT1作為抑癌基因/原癌基因早被證實(shí)與Wilms腫瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌等腫瘤發(fā)病相關(guān)，而且在白血病病程中也處于高表達(dá)狀態(tài)，近年來發(fā)現(xiàn)其在胎兒肝腎等多器官發(fā)育中都有調(diào)控作用［26］。Tatsumi等［27］發(fā)現(xiàn)作用于WT1的miR-125a失活能導(dǎo)致小鼠髓系惡性腫瘤及泌尿生殖畸形。Loo等［28］發(fā)現(xiàn)WT1致支氣管閉鎖、肺發(fā)育障礙及腎臟異常，隨后又報(bào)道在檢測(cè)7例先天性雙側(cè)腎缺如并發(fā)心臟缺損的患兒胚胎后發(fā)現(xiàn)6例肝臟中WT1表達(dá)異常。Zirn等［29］也曾報(bào)道一個(gè)WT1引發(fā)慢性腎病及重復(fù)輸尿管畸形的家系。說明WT1突變確實(shí)是泌尿系畸形的相關(guān)基因。

1.11GDNF/RET GDNF/RET信號(hào)通路在腎臟發(fā)育尤其是輸尿管芽和集合系統(tǒng)的發(fā)育中起重要作用。1996年P(guān)ichel等［30］及Moore等［31］都發(fā)現(xiàn)敲除GDNF基因后小鼠出現(xiàn)腎缺如及腎、輸尿管發(fā)育不全。Chatterjee等［32］對(duì)122例CAKUT患者進(jìn)行GDNF、RET、SPRY1（RET的抑制基因）測(cè)序，發(fā)現(xiàn)6例無血緣關(guān)系的患者存在GDNF或RET基因變異，而且在一個(gè)重復(fù)腎盂輸尿管的患者家系中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的RET的突變位點(diǎn)RET-R831Q。在1例存在腎發(fā)育不全、巨輸尿管和隱睪的患者檢測(cè)到其既有RET-G691S多態(tài)位點(diǎn)及RET-R982C突變，還同時(shí)存在GFRα1（RET的輔助受體基因）突變GFRα1-G443D。他們的研究發(fā)現(xiàn)5%的CAKUT患者存在GDNF-GFRα1-RET信號(hào)通路的有害突變。

此外，F(xiàn)gfrl1［33］、DSTYK［34］、TRAP1［35］、UPK3A［36］、AGTR1［12］、SEMA3A［37］、ADFs/cofilin［38］等多個(gè)基因也有報(bào)道參與輸尿管芽發(fā)育等過程而與重復(fù)腎盂輸尿管或CAKUT相關(guān)，但因病例數(shù)不多或僅限得到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，此處不再詳述。

2　CNVs

CNVs是染色體重排的一種表現(xiàn)形式，包括缺失和擴(kuò)增兩種形式，可致多種先天性疾病，尤其是多器官發(fā)育異常、智力障礙等多種癥狀合并發(fā)生時(shí)應(yīng)警惕存在拷貝數(shù)變異的可能。

Smith等［39］早在1992年就曾報(bào)道過1例46，XY，dic t（X；21）（p11.1；p11.1）易位導(dǎo)致肢體不對(duì)稱、重復(fù)腎盂輸尿管、膈肌發(fā)育不良的病例。Weber等［21］在30例綜合征性CAKUT（CAKUT同時(shí)伴發(fā)至少一種腎外癥狀）患者中篩查出3例患者存在染色體擴(kuò)增/缺失，其中1例重復(fù)腎、膀胱輸尿管反流并發(fā)紅斑的患者存在t（2；7）不平衡易位，其未患病母親檢測(cè)到t（2；7）平衡易位。Westland等［40］篩查80例CAKUT患者發(fā)現(xiàn)了包括已知及新發(fā)在內(nèi)的共13個(gè)CNV，其中5個(gè)新發(fā)CNV所在基因被證實(shí)在泌尿系統(tǒng)特異性表達(dá)，由此進(jìn)一步提出DLG1和KIF12是人類CAKUT易感基因。筆者認(rèn)為在腎、輸尿管發(fā)育過程中起調(diào)控作用的基因或調(diào)控基因等隨染色體重排易位或發(fā)生擴(kuò)增缺失，導(dǎo)致其表達(dá)及功能發(fā)生變化，都可能進(jìn)一步導(dǎo)致腎、輸尿管發(fā)育的異常。

3其他因素

表觀遺傳學(xué)修飾（包括甲基化/去甲基化、組蛋白乙?；⒔M蛋白磷酸化等）異常也可致病。Jin等［41］報(bào)道對(duì)1例患左側(cè)腎缺如而其同卵雙胞胎卻表觀正常的兩人行全外顯子組檢測(cè)及CNV檢測(cè)均無不同，而甲基化篩查發(fā)現(xiàn)兩人存在514個(gè)區(qū)域的甲基化不同。而且，泌尿系統(tǒng)畸形的發(fā)生可能與發(fā)育時(shí)所處的宮內(nèi)理化因素及母親健康狀況有關(guān)。Hsu等［42］以1 944例先天性腎發(fā)育不良或腎缺如、梗阻性腎病患者為對(duì)象進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與母親糖尿病、肥胖、種族有關(guān)。Jurkiewicz等［43］曾報(bào)道切爾諾貝利核泄漏之后出現(xiàn)了1例左側(cè)5倍重復(fù)腎盂輸尿管結(jié)構(gòu)的患兒，說明放射線對(duì)重復(fù)腎盂輸尿管畸形也可能存在致病潛能。

綜上，對(duì)于CAKUT的致病原因，目前的研究半數(shù)以上是囊括全部CAKUT疾病譜加以探索，而單獨(dú)將腎缺如、先天性巨輸尿管、腎發(fā)育不良、膀胱輸尿管反流、囊性腎病、后尿道瓣膜、重復(fù)腎盂輸尿管畸形等作為獨(dú)立病種進(jìn)行研究的相對(duì)少見，為具體病種的致病基因研究及文獻(xiàn)分析帶來了一定的困難。

各基因在CAKUT中的致病傾向性也有所不同。一方面，部分CAKUT的致病/易感基因在以往研究中表現(xiàn)出針對(duì)某種畸形的傾向性。如HNF1B、BICC1主要引起囊性腎病，ITGA8、FRAS1致病多傾向于腎缺如，ROBO2、GREM1、FGF多致膀胱輸尿管反流，UMOD引發(fā)腎發(fā)育不全、腎萎縮，LGR4致腎融合等。另一方面，半數(shù)以上基因發(fā)生變異又可導(dǎo)致多種泌尿系統(tǒng)畸形，如DACH1可致腎發(fā)育不良、腎發(fā)育不全、巨輸尿管、膀胱輸尿管反流等多種表現(xiàn)［44］。推測(cè)這種現(xiàn)象的出現(xiàn)與基因在胚胎腎發(fā)育過程中的作用節(jié)點(diǎn)及其與其他基因的綜合作用有關(guān)。

同時(shí)，有些基因在泌尿系之外的組織也有表達(dá)，使基因致病有時(shí)以綜合征的形式表現(xiàn)：FREM1突變可導(dǎo)致鼻裂，伴發(fā)/不伴發(fā)腎臟和肛直腸管畸形；SALL1突變可導(dǎo)致Townes-Brocks綜合征，出現(xiàn)無肛、拇指多指、縱裂、耳發(fā)育畸形、腎發(fā)育不良、尿道下裂、隱睪；FGF8引發(fā)低促性腺激素性功能減退癥，出現(xiàn)喉結(jié)小、陰毛和腋毛缺如、骨齡落后、嗅覺缺失或嗅覺減退、男子乳腺增生、小陰莖、隱睪和輸精管缺如、軀體或器官異常、腎發(fā)育不全或畸形先天性心血管病、肥胖等癥狀［45］；SIX1、EYA1［46］突變致腮耳腎綜合征，出現(xiàn)鰓裂瘺管和囊腫、耳發(fā)育不良、聽力損害、腎臟發(fā)育不全或先天萎縮、腎重吸收異常、腎缺如、輸尿管反流、重復(fù)腎盂輸尿管畸形等。甚至多種基因在腫瘤的發(fā)生、免疫也發(fā)揮重要作用。

4結(jié)語(yǔ)

隨著基因組學(xué)的發(fā)展及對(duì)各種疾病的致病基因/易感基因的不斷研究，部分研究成果如多囊腎、Prade-Willi綜合征、Williams綜合征、貓眼綜合征、肺癌靶基因篩查等多種基因檢測(cè)已切實(shí)進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，為診斷、治療和產(chǎn)前篩查提供巨大幫助。對(duì)于多發(fā)先天性畸形、發(fā)育異常、智力低下的患者行基因和染色體篩查往往能有所助益。

包括重復(fù)腎盂輸尿管畸形在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)先天畸形是多因素致病，CAKUT發(fā)病率居新生兒畸形的首位，而相關(guān)基因的多樣性、表達(dá)產(chǎn)物相互作用的復(fù)雜性及CAKUT本身的不完全外顯率為遺傳學(xué)研究增加了很大難度。對(duì)于重復(fù)腎盂輸尿管畸形，能用已知的基因突變或CNV等因素合理解釋的不足30%。因此，研究基因突變、CNV、環(huán)境等多方面因素在重復(fù)腎盂輸尿管畸形乃至CAKUT疾病譜發(fā)病過程中起的作用，并進(jìn)一步建立系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)于疾病預(yù)防意義重大。

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［本文編輯王昕］

Research Progress on Pathogenic Factors of Duplex Collecting System

L
I Bin，ZHANG Jian-jun，DUAN Wen-yuan，WANG Tong-jian，JIN Xun-bo.Cardiovascular Disease Institute，Jinan Military General Hospital，Jinan 250022，China（LIBin，DUANWen-yuan）；Department of Minimally Invasive Urology Center，Provincial Hospital Affiliated to Shandong University，Jinan 250021，China（LIBin，ZHANG Jian-jun，JIN Xun-bo）

DUANWen-yuan，E-mail：dwy2115@126.com；WANGTong-jian，E-mail：wangtongjian0425@ 126.com

（2016-02-20）