吳茱萸堿及嘧啶并四環(huán)二氮卓的化學(xué)合成

喬向勇（河南天方藥業(yè)股份有限公司，河南駐馬店 463000）

吳茱萸堿及嘧啶并四環(huán)二氮卓的化學(xué)合成

喬向勇
（河南天方藥業(yè)股份有限公司，河南駐馬店 463000）

在有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)研究中，一項(xiàng)重要的研究課題為研發(fā)合成雜環(huán)化合物方法，隨著研究的進(jìn)展，研究者們將目光投向了吳茱萸堿類化合物。重點(diǎn)論述了吳茱萸堿和嘧啶并四環(huán)二氮卓的化學(xué)合成。

吳茱萸堿；嘧啶并四環(huán)二氮卓；化學(xué)合成

新藥研發(fā)的過程中，天然藥物作用做大，且取得了良好的研究成果，但在批準(zhǔn)上市的新藥中，直接應(yīng)用天然化合物的藥物數(shù)量非常少，多數(shù)經(jīng)過合成或者結(jié)構(gòu)修飾之后應(yīng)用，主要原因是天然產(chǎn)物自身具備比較大的毒性，難以分離純化，限制了其直接應(yīng)用率。因此，現(xiàn)階段新藥研發(fā)中的重點(diǎn)在于研制出一種有效的、簡(jiǎn)便的合成天然有效成分的化學(xué)合成方法，以提高天然產(chǎn)物的利用率，促進(jìn)臨床治療水平的進(jìn)步。

1　吳茱萸堿類化合物的合成

1.1實(shí)驗(yàn)原料及儀器

實(shí)驗(yàn)試劑：均為未經(jīng)處理的商品試劑，包含N-甲基鄰氨基苯甲酸、甲苯、二氯亞砜、二甲基亞砜、二氯甲烷。測(cè)定熔點(diǎn)時(shí)，采用的儀器為XT5顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，使用前未校正溫度。由1100LC/MS系統(tǒng)、Alltech ELSD 2000采集的相關(guān)數(shù)據(jù)作為質(zhì)譜和溶相數(shù)據(jù)來源。除了特殊標(biāo)明外，DMSO-d6為紅外色譜測(cè)定儀、串聯(lián)質(zhì)譜以及核磁共振儀使用時(shí)的溶劑，內(nèi)標(biāo)為TMS。

1.2實(shí)驗(yàn)與分析方法

將200ml干燥的甲苯加入到三口燒瓶（500ml）中，磁力攪拌，再將N甲基鄰氨基苯甲酸15.1g加入其中，隨后，再將SOCl290ml加入，氮?dú)馔ㄈ?，加熱回流，時(shí)間2h，反應(yīng)停止，未完全發(fā)生反應(yīng)的過量的SOCl2進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，完成后，將200ml干燥甲苯加入到剩余物中，磁力攪拌，接著將3，4-二氫-β-咔啉加入其中，劑量為17.0g，反應(yīng)溫度為30～40℃，時(shí)間為2～3h，反應(yīng)不在產(chǎn)生氣體后，停止，冷卻，與室溫相同后抽濾，洗滌并結(jié)晶，完成吳茱萸堿的合成[1]。合成之后，利用元素分析方法，將吳茱萸堿的表征分析出來。

1.3結(jié)果與討論

80℃恒溫水域條件下，將過量甲酸乙酯與色胺放置在一起進(jìn)行回流反應(yīng)，經(jīng)過12h后，N-甲酰色胺為生成物，在二氯甲烷溶劑中加入N-甲酰色胺，并加入三氯氧磷，經(jīng)過2h反應(yīng)后，3，4-二氫-β-咔啉生成，再將3，4-二氫-β-咔啉加入到N-甲基鄰氨基苯甲酸與二氯亞砜的回流反應(yīng)中后，即得到吳茱萸堿。在本實(shí)驗(yàn)中，第五選擇為咔啉，觀察亞磺酰胺酸酐與擴(kuò)展β-咔啉化合物的反應(yīng)情況，經(jīng)過試驗(yàn)可知，在有空氣室溫條件下，溶劑選擇為甲苯，N-甲基鄰氨基苯甲酸與3，4-二氫-β-咔啉經(jīng)過3h的回流反應(yīng)之后，即可生成吳茱萸堿，合成的時(shí)間比較短，且收率比較高。

2　嘧啶并四環(huán)二氮卓類化合物的合成

2.1實(shí)驗(yàn)原料及儀器

實(shí)驗(yàn)時(shí)需使用的試劑包含5-硝基-4，6-二氯-嘧啶、四氫呋喃、1，2，3，4-四氫喹啉、二氯甲烷、吲哚啉[2]。測(cè)定熔點(diǎn)時(shí)，采用儀器為XT5顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，使用前未校正溫度。進(jìn)行各項(xiàng)反應(yīng)時(shí)，監(jiān)測(cè)通過TLC，觀察經(jīng)過紫外燈或碘熏進(jìn)行。

2.2實(shí)驗(yàn)與分析方法

首先合成1-（6-氯-5-硝基嘧啶-4-基）-1，2，3，4-四氫喹啉，將5-硝基-4，6-二氯-嘧啶6g加入到單口燒瓶中，磁力攪拌后，在冰水中進(jìn)行冷卻，接著將無水THF以及1，2，3，4-四氫喹啉溶溶滴加到冷卻溶中，自然升溫，與室溫接近后反應(yīng)，一夜后，濃縮反應(yīng)溶，洗滌干燥后洗脫，得到合成物。接著合成5-氨基-4-氯-6（3，4-二氫-2H-喹啉-1-基）嘧啶，將6.28g上述合成物加入到單口燒瓶中，并加入20ml水和80ml乙醇，磁力攪拌，加熱回流反應(yīng)后，得到合成物[3]。隨后合成原料5-氨基-4-氯-6（2，3-二氫吲哚-1-基）嘧啶，將35ml乙醇、125ml水、2ml濃鹽酸以及6g吲哚啉加入到單口燒瓶中，磁力攪拌，再將8.1g5-硝基-4，6-二氯-嘧啶加入，加熱回流后，經(jīng)冷卻、洗滌得到合成物。最后合成原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶，將125ml苯、6g5-氨基-4-氯-6（2，3-二氫吲哚-1-基）嘧啶、7g DDQ加入到單口燒瓶中，磁力攪拌，加熱回流反應(yīng)，冷卻、洗滌、干燥后得到合成物。以上述合成物為基礎(chǔ)，完成嘧啶并四環(huán)二氮卓類化合物的合成。

3　結(jié)果與討論

依照相應(yīng)的路線合成原料5-氨基-4-氯-6-（1，2，3，4-四氫喹啉-1-基）嘧啶、原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶及原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶后，通過優(yōu)化合成路線，完成嘧啶并四環(huán)二氮卓類化合物的合成，合成之后，對(duì)合成物進(jìn)行擴(kuò)展。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)可知，合成原料5-氨基-4-氯-6-（1，2，3，4-四氫喹啉-1-基）嘧啶時(shí)，收率比較高，而且反應(yīng)時(shí)間也比較短，合成原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶時(shí)，反應(yīng)溶劑選擇脂肪酸時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物并未得到，改為芳香酸后，可以獲得目標(biāo)產(chǎn)物，且收率也比較高，合成原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶時(shí)，無論反應(yīng)溶劑為脂肪酸或是芳香酸，結(jié)果均不理想，收率也比較差。

4　結(jié)論

通過上述兩個(gè)實(shí)驗(yàn)可知，吳茱萸堿類化合物及嘧啶并四環(huán)二氮卓類化合物的合成前景均良好，可進(jìn)行進(jìn)一步的開發(fā)。

[1] 楊云云，郭惠，王昌利，等.吳茱萸堿的合成及其結(jié)構(gòu)表征和體內(nèi)抗腫瘤作用[J].化學(xué)研究，2011，（03）：22-25.

Evodia and Pyrimidine Bases and Tetracyclic Chemical Synthesis of Benzodiazepines

Qiao Xiang-yong

Organic chemistry and medicinal chemistry research in an important research project for the development of synthesis of heterocyclic compound method，with the progress of the study，the researchers will turn their attention evodiamine compound.It focuses on the chemical synthesis and pyrimidine bases Evodia and tetracycline of benzodiazepines.

evodiamine；pyrimidine and tetracycline benzodiazepines；chemical synthesis

R914

A

1003-6490（2016）03-0175-01

2016-02-10

喬向勇（1982—），男，河南上蔡人，研究員，主要研究方向?yàn)榛瘜W(xué)藥物合成。