摻雜不同離子的羥基磷灰石涂層研究現(xiàn)狀

周歡 楊蒙蒙 侯賽賽 鄧林紅 熊信柏 倪昕曄

213164常州大學生物醫(yī)學工程與健康科學研究院（周歡、楊蒙蒙、侯賽賽、鄧林紅）；213164常州大學制藥工程與生命科學學院（楊蒙蒙），材料科學與工程學院（侯賽賽）；518060深圳大學材料學院（熊信柏）；213003常州，南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院放療科（倪昕曄）

摻雜不同離子的羥基磷灰石涂層研究現(xiàn)狀

周歡 楊蒙蒙 侯賽賽 鄧林紅 熊信柏 倪昕曄

213164常州大學生物醫(yī)學工程與健康科學研究院（周歡、楊蒙蒙、侯賽賽、鄧林紅）；213164常州大學制藥工程與生命科學學院（楊蒙蒙），材料科學與工程學院（侯賽賽）；518060深圳大學材料學院（熊信柏）；213003常州，南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院放療科（倪昕曄）

羥基磷灰石作為天然骨的無機組分，是良好的生物陶瓷材料，被廣泛應用于惰性支架的表面改良。但在天然骨中，羥基磷灰石往往摻雜了眾多離子，而這些離子對骨的新陳代謝起著一系列的作用。研究表明，離子摻雜可以有效地提高羥基磷灰石涂層的生物相容性與功能性，進而增強植入材料與骨的結合，促進周邊骨組織的生長。概述了離子摻雜羥基磷灰石涂層的研究現(xiàn)狀，并分別敘述了陽離子鎂、鍶、鋅、錳、銅、銀及陰離子硅酸根、碳酸根、氟的摻雜對于羥基磷灰石涂層的影響，對離子摻雜羥基磷灰石涂層的發(fā)展方向進行了展望。

羥基磷灰石； 離子摻雜； 涂層

Fund program：Natural Science Foundation of Jiangsu Province(BK20151181);Scientific Research Foundation for the Returned Overseas Chinese Scholars(State Education Ministry(2014)1685)

0 引 言

不銹鋼、鈦合金、鈷合金等金屬植入物和氧化鋯、氮化硅、碳質材料等陶瓷材料目前被廣泛應用于臨床骨植入支架[1-2]。但是這些惰性材料植入后與人骨之間只能形成簡單的機械結合而非強度較好的化學結合，這會導致其被纖維組織包圍，影響材料植入后的穩(wěn)定性及周邊骨組織的生長。自20世紀70年代起，受人體骨組織中主要無機成分為羥基磷灰石的啟發(fā)，羥基磷灰石材料被用于構建這些惰性植入材料的表面涂層，通過其自身的生物活性、生物相容性及骨傳導性，使支架材料與骨組織形成良好的結合并促進新生骨組織的形成[3]。涂層構建手段如等離子噴涂法、溶膠-凝膠法、仿生溶液法、電化學法及脈沖激光淀積等目前已被大量報道。在后續(xù)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)骨組織中的無機組分并非單一純粹的羥基磷灰石，其結構中往往摻雜了眾多的微量元素（如鎂、鍶、鋅、錳、氟等），從而自然骨與人工合成的羥基磷灰石在材料理化性能上存在著一定的差異性[4]。此外大量研究結果表明，這些微量元素對骨的新陳代謝有著深刻的影響[5-7]?；诖?，研究者開始在羥基磷灰石涂層中嘗試摻雜各類有益的第三方離子，并希望借此賦予磷酸鈣涂層一些特殊的物化及生物功能，進而促進骨的再生與提高植入支架的長期穩(wěn)定性。這些摻雜離子按照帶電電荷的正負分為陽離子、陰離子摻雜；按照摻雜離子種類的數(shù)量分為單種離子、多種離子摻雜。

1 陽離子摻雜

1.1 鎂離子

鎂離子是人體組織中主要的陽離子之一，可調控骨骼的礦化和機械性能，有利于成骨細胞的生長分化，促進骨形成；鎂離子可以進入羥基磷灰石的晶格，調控羥基磷灰石的降解速度和生物活性，但少量的鎂離子不會影響羥基磷灰石的形貌[6]。倪昕曄等[8]用電磁感應法在碳/碳復合材料表面制備與人骨鎂含量相當?shù)牧u基磷灰石涂層，鎂占涂層的質量分數(shù)分別為0、0.28%、0.32%、0.49%。實驗結果表明，鎂離子能進入羥基磷灰石晶格內部降低羥基磷灰石的結晶度，且加強羥基磷灰石棒狀晶體的集束化程度；當涂層的鎂離子含量在人骨鎂含量的范圍內時，鎂含量越高，體外大鼠成骨細胞的黏附、增殖以及分化能力越強。何福明等在成年兔股骨內分別植入具有摻鎂羥基磷灰石和羥基磷灰石涂層的植入物，切片實驗結果表明，術后第7～53天，摻鎂羥基磷灰石實驗組的骨沉積率、骨面積率均大于對照組；而術后第7天與第28天實驗組的骨接觸率顯著高于對照組。因此摻鎂涂層更有利于植入物的早期骨結合，由此推測與鎂離子可促進成骨細胞在羥基磷灰石涂層表面吸附生長及提高涂層溶解性有關[9]。與此類似，Mróz等[10]在多孔鈦支架表面使用脈沖激光沉積構建了摻鎂羥基磷灰石涂層，并將其植入兔子股骨破損處。6個月后，含有摻鎂羥基磷灰石涂層的實驗組的骨生長顯著高于多孔鈦支架的對照組。

1.2 鍶離子

鍶離子在骨代謝過程中可促進體內膠原蛋白和非膠原蛋白的合成，有利于成骨細胞的增殖，且對破骨細胞的分裂增殖有一定抑制作用[5]。Yang等[11]使用等離子噴涂及微弧氧化技術分別構建了摻鍶羥基磷灰石涂層，并比較了成骨細胞在摻鍶羥基磷灰石涂層與羥基磷灰石涂層表面的生長情況，發(fā)現(xiàn)鍶離子的存在不會改變涂層的形貌，但可以顯著提高成骨細胞的生長與分化。Zhou等[12]則發(fā)現(xiàn)，鍶離子可提高羥基磷灰石涂層表面成骨細胞膠原蛋白、堿性磷酸酶、骨鈣素及骨橋蛋白相關基因的表達。Boanini等[13]報道了摻鍶羥基磷灰石涂層可促進成骨細胞細胞外基質與堿性磷酸酶的生成，并抑制破骨細胞的生長；同時，摻鍶羥基磷灰石涂層可與抗骨質疏松藥物雙磷酸鹽協(xié)同使用，共同調控成骨細胞及破骨細胞的活性。

1.3 鋅離子

鋅是人體中最重要的微量元素之一，在細胞的生化反應過程中起著關鍵作用。目前，將摻雜鋅離子植入羥基磷灰石主要基于兩方面考慮：①鋅離子通過合成各種細胞分裂依賴的酶刺激成骨細胞的增殖[14]。②鋅離子具有抗菌作用[15]。Yang等[14]在多孔鈦支架表面電沉積了摻鋅羥基磷灰石，發(fā)現(xiàn)微量鋅（Zn/（Ca+Zn）=1.04%）的摻雜可使羥基磷灰石的形貌由橫截面為六邊形的棒狀晶體向不規(guī)則棒狀晶體轉變，并減小晶體的尺徑；同時，鋅離子的存在可顯著提高細胞生長及堿性磷酸酶和骨鈣蛋白的表達。在其后的動物實驗中，術后4周及8周的實驗結果表明，摻鋅羥基磷灰石可以很好地促進新骨的生長，提高骨接觸率及植入物與骨組織間的結合力，這些與鋅離子促進骨誘導、骨整合及羥基磷灰石的降解相關[15]。Samani等[16]使用溶膠-凝膠法構建了摻鋅羥基磷灰石涂層，發(fā)現(xiàn)鋅離子的存在可導致煅燒后涂層中含有微量的β-磷酸三鈣，并使涂層獲得了一定的抗菌性能。

1.4 錳離子

錳離子可以調控骨鈣素形成，進而促進羥基磷灰石與骨組織的整合[17]。Bracei等[17]使用仿生溶液法比較了錳離子、鍶離子和鎂離子的添加對所得羥基磷灰石涂層的影響。研究結果表明，錳離子的添加抑制了羥基磷灰石晶體的形成，其只能在基底表面獲得一層稀薄的不定形磷酸鈣層。與鎂離子和鍶離子相比，錳離子的存在并不能促進膠原的生長，但可顯著提高骨鈣素的表達，即在促進成骨細胞的分化與礦化中錳離子強于鎂離子和鍶離子。Huang等[18]電沉積了摻錳羥基磷灰石涂層，并報道錳離子的摻雜提高了羥基磷灰石涂層的致密性和生物相容性，但會相應減小羥基磷灰石棒狀晶體的尺徑。此外，在仿生溶液浸泡時他們注意到摻錳涂層表面羥基磷灰石沉積的速率顯著提高，表明游離的錳離子與摻進羥基磷灰石的錳離子在誘導骨沉積方面存在明顯的差異。

1.5 銅離子

研究結果表明，銅離子在低濃度時對細菌有較強的殺滅和抑制作用，但濃度過高會對細胞產生一定的毒性[19]。Huang等[20]使用電化學方法構建了銅離子質量比為0.8%的摻銅羥基磷灰石涂層。銅離子的摻雜可以引發(fā)羥基磷灰石晶胞的收縮，導致X衍射中羥基磷灰石主峰的偏移及羥基磷灰石晶體尺徑的縮??；同時，該涂層可以起到很好的抗腐蝕、抗菌、促進骨結合與骨生長的作用。

1.6 銀離子

銀離子對細菌具有很好的抑制作用，被廣泛應用于抗菌性功能材料的構建。Kose等[21]制備了具有摻銀羥基磷灰石涂層的骨釘，并將其置入老鼠體內。研究表明，10周后銀離子可以降低感染風險；同時，在2～10周的檢測中銀離子并沒有在血液、肝、腎、脾等器官及骨釘周邊骨組織中被發(fā)現(xiàn)，也沒有誘發(fā)任何不良反應；值得注意的是，沒有使用涂層的對照組卻表現(xiàn)出較強的炎癥反應。在Eto等[22]的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，銀離子（質量占比3%）的存在可促進骨與植入物之間的結合，提高植入物的穩(wěn)定性；但如果羥基磷灰石中銀離子濃度過高（質量占比50%），會對細胞產生明顯的毒性作用。

2 陰離子

2.1 硅酸根離子

自20世紀70年代研究者就發(fā)現(xiàn)缺硅會導致動物模型存在顱骨畸形、關節(jié)軟骨和膠原數(shù)量減少及骨中礦物元素如鈣、鎂、鋅、錳等含量降低等問題[23]。鑒于此，硅酸根替代磷酸根摻雜羥基磷灰石的相關研究一直是羥基磷灰石材料的研究熱點。Tang等[24]使用等離子噴涂構建了摻雜硅酸根的羥基磷灰石涂層，發(fā)現(xiàn)硅酸根的摻雜提高了羥基磷灰石的熱力學穩(wěn)定性，增強了羥基磷灰石涂層對人成骨細胞的生物相容性和分化。此外，硅酸根離子的摻雜可導致羥基磷灰石內部分氫氧根基團的缺失，進而促進羥基磷灰石的降解；而羥基磷灰石降解的加快及由于硅酸根離子摻雜引起涂層表面負電荷的增多，都會顯著提高羥基磷灰石涂層的生物活性，促進新骨礦物質的沉積及各類蛋白的吸附[7]。

2.2 碳酸根離子

羥基磷灰石中的氫氧根離子較易被碳酸根離子取代，其可以起到提高羥基磷灰石化學活性、調控降解速率的作用。Ni等[25]報道了碳酸根離子摻雜使得羥基磷灰石涂層體外成骨細胞的黏附、增殖、分化能力都有所增強。Hirota等[26]在氧化鋯表面使用乙二胺四乙酸作為前體，構建了厚度＜1 μm的摻碳酸根羥基磷灰石涂層。研究結果表明，該涂層可提高新骨礦物質的沉積、植入物與骨的接觸面積及骨的質量。

2.3 氟離子

氟離子總量的90%分布在牙齒與骨骼等硬組織中，可以起到提高羥基磷灰石的穩(wěn)定性、促進成骨、增強骨骼強度及抗菌的作用。Xiong等[27]在碳/碳復合材料表面構建了摻氟羥基磷灰石涂層，與羥基磷灰石涂層相比，氟離子的添加提高了涂層與基底之間的作用力及涂層的穩(wěn)定性。Hahn等[28]研究發(fā)現(xiàn)，摻氟羥基磷灰石涂層在氟離子取代了50%氫氧根的情況下，羥基磷灰石對成骨細胞具有最佳的刺激生長與分化作用。

3 多種離子共同摻雜羥基磷灰石涂層

越來越多的研究人員開始嘗試將多種有益離子摻雜到羥基磷灰石中從而賦予羥基磷灰石多種功能，并通過不同離子間的協(xié)同作用來進一步促進骨再生。如Samani等[16]研究發(fā)現(xiàn)，摻雜了鋅與銀的羥基磷灰石比只摻雜了單一離子的羥基磷灰石具有更好的抗菌作用和生物相容性。Huang等[29]報道，摻雜了鋅與氟的羥基磷灰石涂層，雙離子的存在可提高涂層的穩(wěn)定性及生物相容性。Rodríguezvalencia等[30]報道了含有硅、鍶的羥基磷灰石涂層促進間充質干細胞向成骨細胞分化的生物學響應。但這些研究尚處于嘗試階段，目前對于理想的摻雜離子組合還沒有定論。

4 結語

綜上所述，摻雜不同元素的羥基磷灰石涂層呈現(xiàn)多樣化的發(fā)展趨勢，各種組合的報道層出不窮。隨著對各種微量元素作用機制的深入研究，羥基磷灰石涂層的生物活性、生物相容性、骨傳導性、抗菌性及骨誘導性會得到不斷提高；同時我們也注意到，自然骨中各微量元素的比例一直隨著骨的生長而變化。結合仿生原理，構建一種在不同時間段具有不同降解速率及釋放不同比例微量元素離子的羥基磷灰石涂層有望在將來成為一個新的研究方向。

利益沖突 無

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Research progress of different ions doped hydroxyapatite coating

Zhou Huan,Yang Mengmeng,Hou Saisai, Deng Linhong,Xiong Xinbai,Ni Xinye

Institute of Biomedical Engineering and Health Science,Changzhou University,Changzhou 213164,China(Zhou H, Yang MM,Hou SS,Deng LH);School of Pharmaceutical Engineering and Life Science(Yang MM),School of Materials Science and Engineering(Hou SS),Changzhou University,Changzhou 213164,China;College of Materials Science and Engineering,Shenzhen University,Shenzhen 518060,China(Xiong XB);Second People's Hospital of Changzhou, Nanjing Medical University,Changzhou 213003,China(Ni XY)

Ni Xinye，Email:nxy2000@aliyun.com

Hydroxyapatite,the inorganic mineral of bone,is a promising bioceramic for inert orthopedic implants surface modification.In nature bone,hydroxyapatite is doped with many kinds of functional ions,which might influence bone metabolism.Researches have proved that the biocompatibility and bio-functions of hydroxyapatite coating can be effectively improved by ionic doping,and thus strengthen the bonding between implants and bone and promote growth of surrounding bone tissues.This review summarizes the research progress of ionic doped hydroxyapatite coatings.In particular,the impacts of different cations(Mg2+,Sr2+,Zn2+,Mn2+,Cu2+,Ag2+) and anions(SiO32-,CO32-,F-)to hydroxyapatite coatings are presented.Future direction of ions doped hydroxyapatite coating is also discussed.

Hydroxyapatite;Ionic doping;Coating

倪昕曄，Email:nxy2000@aliyun.com

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．05．013

江蘇省自然科學基金（BK20151181）；留學回國人員科研啟動基金（教外司留（2014）1685）

2016-07-06）