力學(xué)刺激與中藥聯(lián)合應(yīng)用防治骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

王貴芳 路宇仁 王強(qiáng)松 張西正

300193天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬?？滇t(yī)院藥劑科（王貴芳、路宇仁）；300192天津，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所，天津市生物醫(yī)學(xué)材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（王強(qiáng)松）；300161天津，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生裝備研究所（張西正）

力學(xué)刺激與中藥聯(lián)合應(yīng)用防治骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

王貴芳 路宇仁 王強(qiáng)松 張西正

300193天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬?？滇t(yī)院藥劑科（王貴芳、路宇仁）；300192天津，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所，天津市生物醫(yī)學(xué)材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（王強(qiáng)松）；300161天津，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生裝備研究所（張西正）

隨著世界人口老齡化的增加，骨質(zhì)疏松癥（OP）作為嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的重要疾病之一，越來(lái)越受到各國(guó)學(xué)者的關(guān)注和重視。尋求有效防治OP的方法已成為研究的熱點(diǎn)?；瘜W(xué)藥物的治療伴隨眾多副作用，中藥的治療逐漸成為研究的熱點(diǎn)。除藥物治療外，力學(xué)刺激（如運(yùn)動(dòng)）也可有效地緩解OP的發(fā)生。將藥物與力學(xué)刺激聯(lián)合應(yīng)用于OP的治療，具有更加顯著的調(diào)節(jié)作用。對(duì)中藥與力學(xué)刺激聯(lián)合應(yīng)用于治療OP的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為OP的防治提供理論參考。

骨質(zhì)疏松； 力學(xué)刺激； 中藥

Fund program:Key Program of National Natural Science Foundation of China(11432016);National Natural Science Foundation for Youths(31500761)

0 引 言

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種骨組織微結(jié)構(gòu)受損，骨礦成分和骨基質(zhì)等減少導(dǎo)致骨皮質(zhì)變薄、骨小梁數(shù)量減少、骨脆性增加和骨折風(fēng)險(xiǎn)升高的一種全身骨代謝性疾病。隨著我國(guó)乃至全球老年人口的增加，OP的發(fā)病率處于上升趨勢(shì)，被世界衛(wèi)生組織列為中老年三大疾病之一[1]。現(xiàn)階段針對(duì)OP的治療方案主要集中在化學(xué)藥物方面，可分為骨吸收抑制劑和骨形成促進(jìn)劑，研發(fā)的藥物主要有甲狀旁腺激素及類似物，但使用激素替代療法能明顯提高乳腺癌的發(fā)病率和增加冠心病、腦卒中和肺栓塞的危險(xiǎn)[2]，因此中藥如何發(fā)揮其在防治OP中的用藥優(yōu)勢(shì)顯得尤為重要。除藥物治療外，力學(xué)刺激在OP的治療和康復(fù)方面也有很好的輔助作用。運(yùn)動(dòng)時(shí)，骨骼在肌肉張力和機(jī)械應(yīng)力作用下使骨內(nèi)壓發(fā)生改變，進(jìn)而刺激成骨細(xì)胞（osteoblasts,OB）的生成，從而維持骨量，增加骨密度，使骨彈性增加，抗彎曲、擠壓和扭轉(zhuǎn)能力增強(qiáng)；運(yùn)動(dòng)還可增強(qiáng)肌肉力量，提高平衡能力，減少跌倒的危險(xiǎn)性，從而可降低因OP引起骨折的發(fā)生率。因此運(yùn)動(dòng)對(duì)預(yù)防絕經(jīng)后OP有積極效果。在服用藥物的同時(shí)保持運(yùn)動(dòng)，能夠顯著改善OP的治療，本文對(duì)中藥與力學(xué)刺激聯(lián)合應(yīng)用于治療OP進(jìn)行綜述。

1 中藥在防治骨質(zhì)疏松中的作用

1.1 對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞活性的影響

中藥淫羊藿的主要成分為淫羊藿多糖和黃酮類化合物，能夠有效地抑制鈣流失、刺激OB分化、抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成。研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿水提物對(duì)去勢(shì)OP模型大鼠有一定的預(yù)防和治療作用[3]。丹參可促進(jìn)骨愈合，預(yù)防股骨頭壞死，有效地降低絕經(jīng)期婦女OP中骨吸收的生物指標(biāo)，適量的丹參酮可以通過(guò)抑制骨吸收來(lái)阻斷去卵巢誘導(dǎo)OP的骨丟失[4]。短期低濃度的黃芪多糖能促進(jìn)誘導(dǎo)培養(yǎng)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的代謝和蛋白質(zhì)合成，有利于細(xì)胞的增殖以及向OB分化[5]。楊茗等[6]研究了知母皂苷元（sarsasapogenin，SAR）對(duì)體外培養(yǎng)OB活性和破骨細(xì)胞（osteoclasts，OC）分化及功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SAR對(duì)MC3T3-E1細(xì)胞具有明顯的促增殖作用，其既能促進(jìn)體外培養(yǎng)的OB的增殖與分化成熟，又可抑制骨髓細(xì)胞向OC的分化，從而減少OC的產(chǎn)生。

1.2 對(duì)骨生物力學(xué)的影響

骨微結(jié)構(gòu)破壞最直觀的體現(xiàn)是對(duì)骨生物力學(xué)的影響，其本質(zhì)是骨質(zhì)量下降，因而骨折的幾率遠(yuǎn)高于健康人群。因此評(píng)價(jià)OP治療藥物的重要指標(biāo)之一就是對(duì)骨生物力學(xué)的改善程度。王玲等[7]觀察中藥對(duì)去勢(shì)大鼠骨生物力學(xué)的影響發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)腎中藥可明顯改善去勢(shì)大鼠的生物力學(xué)狀態(tài)，提高骨骼抵抗外力的能力，有效地防治大鼠去勢(shì)后引起的OP。中藥（黨參、白術(shù)、淫羊藿）能在短期內(nèi)改善松質(zhì)骨的生物力學(xué)特性，尤其是材料力學(xué)特性，可防治雌激素驟然下降導(dǎo)致的骨折危險(xiǎn)[8]。歐莉等[9]通過(guò)研究黃芪配伍熟地黃對(duì)絕經(jīng)后OP模型大鼠骨強(qiáng)度的影響，發(fā)現(xiàn)其可顯著改善骨結(jié)構(gòu)力學(xué)及材料力學(xué)性能，提高骨質(zhì)量。運(yùn)用桂枝巴戟天黃芪顆粒治療老年OP模型大鼠，一個(gè)月后進(jìn)行股骨3點(diǎn)彎曲實(shí)驗(yàn)，載荷-變性曲線顯示，藥物與骨強(qiáng)度呈劑量-強(qiáng)度正相關(guān)[10]。

1.3 對(duì)細(xì)胞因子的影響

白細(xì)胞介素-1（interleukin，IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是由骨原細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的，主要功能是促進(jìn)OC生成，加快骨吸收。采用卵巢切除的方法建造絕經(jīng)后OP大鼠模型，灌胃中藥補(bǔ)腎健脾活血方，90 d后檢測(cè)腰椎骨TNF-α的表達(dá)、血清α胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和IL-6含量均有減少，以此來(lái)減少OC生成，抑制骨吸收；同時(shí)，通過(guò)增加細(xì)胞因子IGF-1的含量促進(jìn)OB的生成，加速骨形成[11]。研究發(fā)現(xiàn)，紅景天可以抑制IL-6分泌，IL-6、TNF-α作為OC活性介導(dǎo)劑刺激OC分化、成熟，抑制其分泌，有助于減緩骨量丟失，增強(qiáng)抗骨折能力[12]。運(yùn)用補(bǔ)腎法治療30例Ⅱ型OP患者，檢測(cè)患者IL-6、TNF-α含量較治療前明顯降低，骨密度增高[13]。在研究固本活血壯骨顆粒對(duì)Ⅱ型OP大鼠模型的細(xì)胞因子影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，藥物在降低IL-1β水平的同時(shí)，提高了IGF-1水平[14]。對(duì)于細(xì)胞因子多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)是中藥雙向調(diào)節(jié)OB、OC活性的內(nèi)在作用機(jī)制體現(xiàn)。

1.4 對(duì)信號(hào)通路的影響

隨著研究的深入，近年來(lái)大量學(xué)者從不同蛋白通路多方面闡述了中藥的治療機(jī)制。目前已知與OP發(fā)生、發(fā)展關(guān)聯(lián)的通路主要有RANKL/RANK/OPG通路、組織蛋白酶K（Cathepsin K）通路及WNT/βcatenin通路等。作為TNF家族新成員，研究發(fā)現(xiàn)，RANKL/RANK/OPG通路是目前較為經(jīng)典的信號(hào)通路。通過(guò)研究中藥骨康抗OP的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其主要以RANKL/RANK/OPG通路中核內(nèi)結(jié)合因子α及核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）為效應(yīng)靶點(diǎn)，能夠促進(jìn)骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）表達(dá)，抑制RANKL分泌，起到治療原發(fā)性O(shè)P的作用[15]。馮建書等[16]使用仙靈骨葆膠囊治療Ⅱ型OP模型大鼠亦得到了類似結(jié)論。從WNT/β-catenin通路探討補(bǔ)腎活血顆粒調(diào)節(jié)OB活性機(jī)制，結(jié)果表明，補(bǔ)腎活血顆粒上調(diào)β連環(huán)蛋白（β-catenin）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（LRP 5）和T細(xì)胞因子（TCF）表達(dá)量，可促進(jìn)OB增殖，糾正骨代謝失衡[17]。Cathepsin K主要存在于OC皺折處，在OC活性增強(qiáng)時(shí)大量表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿總黃酮對(duì)OP模型大鼠Cathepsin K的表達(dá)有明顯下調(diào)作用，并呈量-效正比關(guān)系[18]。采用免疫組化法測(cè)定甘草附子湯組與空白組的Cathepsin K表達(dá)量，結(jié)果顯示，甘草附子湯能抑制降低Cathepsin K表達(dá)，減少Ⅰ型膠原分解，起到治療原發(fā)性O(shè)P的作用[19]。

2 力學(xué)刺激在防治骨質(zhì)疏松中的作用

2.1 對(duì)成骨細(xì)胞的影響

力學(xué)刺激可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化成OB，阻礙其分化為脂肪細(xì)胞[20]。李建宇[21]觀察不同加載強(qiáng)度的拉伸應(yīng)變作用對(duì)OB與OC的體外共培養(yǎng)體系的影響，發(fā)現(xiàn)通過(guò)力學(xué)刺激可顯著提高OB的增殖活性，升高細(xì)胞中堿性磷酸酶（alkalinephosphatase, ALP）活性和OPG mRNA及蛋白表達(dá)水平，還能顯著上調(diào)OB中OPG/RANKL表達(dá)的比值，抑制骨吸收，促進(jìn)OC凋亡。王然[22]研究發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度脈沖超聲（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）和體外沖擊波（ESW）干預(yù)MC3T3-E1成骨細(xì)胞后能夠有效地促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞的分化和礦化水平。力學(xué)刺激通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶類ERKs，促進(jìn)OB的成活率。耿彬[23]研究發(fā)現(xiàn)，流體剪切應(yīng)力（FSS）可以明顯促進(jìn)OB內(nèi)ERK5的磷酸化，抑制TNF-α誘導(dǎo)的OB凋亡，細(xì)胞凋亡率從34.2%減至13.8%。李良等[24]探討周期性雙軸力學(xué)應(yīng)變對(duì)SD雌性大鼠OB的影響，結(jié)果顯示，周期性雙軸力學(xué)應(yīng)變可促進(jìn)OB中Ⅰ型膠原、骨鈣素和總蛋白分泌量的增加，促進(jìn)OB的分化成熟，增加合成骨基質(zhì)的能力。

2.2 對(duì)骨力學(xué)性能的影響

骨組織在長(zhǎng)期代謝過(guò)程及外界刺激作用下不斷從力學(xué)角度對(duì)骨結(jié)構(gòu)進(jìn)行有效構(gòu)建。黃旭[25]采用間接式高頻率低載荷振動(dòng)治療OP大鼠，結(jié)果表明，不同間歇方式的高頻低載荷振動(dòng)能夠在宏觀力學(xué)、微觀結(jié)構(gòu)及力學(xué)屬性分布等方面表現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)。高甲子[26]研究發(fā)現(xiàn)，間接振動(dòng)治療可提高去勢(shì)大鼠尺骨力學(xué)性能，改善微觀結(jié)構(gòu)。Uddin和Qin[27]對(duì)長(zhǎng)時(shí)間地執(zhí)行太空任務(wù)和長(zhǎng)期臥床而導(dǎo)致的骨丟失者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)LIPUS能夠增加骨內(nèi)膜和骨小梁的成骨速度，緩和廢用性O(shè)P導(dǎo)致的彈性模量，屈服和極限強(qiáng)度地降低，維持失重條件下骨形態(tài)學(xué)和力學(xué)的完整性。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組經(jīng)過(guò)對(duì)后下肢懸掛的SD大鼠加載動(dòng)態(tài)水刺激（DHS）后比較，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組骨量和微結(jié)構(gòu)顯著提高，骨體積分?jǐn)?shù)增加83%，骨小梁數(shù)增加25%，緩和26%的骨小梁分離[28]。對(duì)廢用性骨丟失大鼠模型的后跟神經(jīng)節(jié)施加電刺激得出了相同結(jié)論：力學(xué)刺激可減少骨丟失，增加3.8%的骨礦物質(zhì)成分，提高并改善了骨小梁密度和微結(jié)構(gòu)[29]。臨床應(yīng)用低強(qiáng)度超聲刺激可通過(guò)改善OP性骨頭結(jié)構(gòu)和彈性系數(shù)，預(yù)防OP性骨折，減少OP導(dǎo)致的骨折風(fēng)險(xiǎn)[30]。

2.3 對(duì)骨代謝因子的影響

Li等[31]探討了不同振動(dòng)持續(xù)時(shí)間對(duì)去卵巢OP大鼠骨形成相關(guān)蛋白水平的影響，發(fā)現(xiàn)低載荷機(jī)械振動(dòng)能夠上調(diào)骨組織成骨相關(guān)蛋白BMP-2、p-Erk、Runx2的水平，并隨著振動(dòng)時(shí)間的增加顯現(xiàn)出更為優(yōu)越的成骨作用。Hu和Qin[32]通過(guò)DHS后肢懸浮的雌性SD大鼠并對(duì)成骨基因進(jìn)行分析，結(jié)果表明，皮質(zhì)骨的Runx2、β-連環(huán)蛋白、骨橋蛋白、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、BMP2、IGF-1、TGF-β mRNA表達(dá)水平顯著提高。Uddin和Qin[33]研究LIPUS對(duì)微重力條件下培養(yǎng)人類干細(xì)胞的成骨分化，結(jié)果顯示，與非處理組相比，ALP、OSX、RANKL、Runx2顯著增加低強(qiáng)度脈沖超聲波，也恢復(fù)OB中OSX、Runx2、RANKL的表達(dá)和ALP活性細(xì)胞。Zeng等[34]研究發(fā)現(xiàn)，拉伸機(jī)械刺激可顯著地增加OB分化標(biāo)記物ALP、Runx2的表達(dá)。Li等[35]研究發(fā)現(xiàn)，特定強(qiáng)度脈沖可增加OB的數(shù)量和TGF-β1的分泌，減少IL-6和TNF-α的濃度。

3 中藥與力學(xué)刺激聯(lián)合應(yīng)用對(duì)防治骨質(zhì)疏松的作用

3.1 運(yùn)動(dòng)聯(lián)合中藥治療對(duì)骨礦度和骨密度的影響

近年來(lái)，將中藥與運(yùn)動(dòng)聯(lián)合應(yīng)用于OP的治療有了最新的研究進(jìn)展。研究者對(duì)絕經(jīng)后婦女采用鍛煉補(bǔ)充雌激素和鍛煉并補(bǔ)充鈣片來(lái)研究骨流失狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鍛煉的同時(shí)補(bǔ)充雌激素和鍛煉并補(bǔ)充鈣片均能減少絕經(jīng)后婦女骨量的流失，雖然前者有較好的治療效果，但是也存在著較多的副作用[36]。中藥治療能改善去卵巢大鼠的骨量丟失，單純中等負(fù)荷跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)并不能增加OP大鼠的骨量，但中藥與運(yùn)動(dòng)聯(lián)合治療有對(duì)抗因去勢(shì)引起骨量丟失的協(xié)同作用。李爽等用中藥制劑骨康方聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)去勢(shì)大鼠，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)聯(lián)合中藥能顯著提高去卵巢大鼠全身骨密度[37]。臨床上對(duì)絕經(jīng)后的OP患者在口服鈣爾奇D基礎(chǔ)上，加用六味地黃丸聯(lián)合運(yùn)動(dòng)綜合療法治療絕經(jīng)后OP。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各組治療后腰椎骨密度均顯著提高，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明在口服鈣爾奇D基礎(chǔ)上，加用六味地黃丸聯(lián)合運(yùn)動(dòng)綜合療法治療絕經(jīng)后OP療效更佳[38]。

3.2 運(yùn)動(dòng)聯(lián)合中藥治療對(duì)骨生物力學(xué)性能的影響

通過(guò)中藥骨疏靈和運(yùn)動(dòng)聯(lián)合干預(yù)去勢(shì)OP大鼠，能夠起到有效抑制去卵巢后椎體生物力學(xué)性能下降，明顯增強(qiáng)腰椎對(duì)抗骨折的作用[39]。應(yīng)用中藥骨疏靈加運(yùn)動(dòng)防治大鼠OP的形成，在一定程度上延緩了OP的發(fā)展，其療效達(dá)到了雌激素替代療法的效果，并且無(wú)子宮刺激等副作用。中藥骨碎補(bǔ)的主要成分柚皮苷可提高骨密度和骨的力學(xué)性能，通過(guò)與運(yùn)動(dòng)聯(lián)合作用，與去勢(shì)OP大鼠組比較，聯(lián)合應(yīng)用可提高去勢(shì)大鼠股骨骨密度，增加骨小梁數(shù)目，改善骨代謝指標(biāo)，提高股骨力學(xué)性能[40]。將卵巢切除的OP模型大鼠進(jìn)行跑臺(tái)并給與柚皮苷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合能夠顯著改善OP大鼠的骨力學(xué)強(qiáng)度，還能夠促進(jìn)骨鈣素的表達(dá)[41]。

3.3 力學(xué)載荷耦合中藥作用對(duì)成骨細(xì)胞的影響

課題組前期將小鼠成骨細(xì)胞系MC3T3-E1給予藥物α-ZAL刺激的同時(shí)給予力學(xué)拉伸刺激作用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物與力學(xué)刺激耦合作用不僅可顯著促進(jìn)細(xì)胞的增殖并上調(diào)ALP的活性，還能夠提高Runx-2蛋白的表達(dá)，藥物與力學(xué)耦合作用通過(guò)調(diào)節(jié)OPG/RANKL通路來(lái)促進(jìn)OB的增殖[42]。將藥物淫羊藿苷與拉伸刺激共同作用于MC3T3-E1細(xì)胞，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物與力學(xué)刺激耦合作用能夠上調(diào)成骨相關(guān)ALP、COL-1、OCN等基因和蛋白的表達(dá)，激活NF-κB信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)骨的形成[43]。

4 展 望

目前，國(guó)內(nèi)外治療骨質(zhì)疏松癥（OP）的方法多種多樣，中藥以其具有資源豐富、價(jià)格便宜、無(wú)毒害等諸多優(yōu)勢(shì)在防治OP方面具有較大的潛力與優(yōu)勢(shì)，已被醫(yī)學(xué)界廣泛重視。運(yùn)動(dòng)療法是防治OP的有效方法，是藥物治療的有效補(bǔ)充；將藥物治療與運(yùn)動(dòng)有效地結(jié)合起來(lái)，是改善OP的更有效手段。同時(shí)在今后的工作中，應(yīng)當(dāng)更深入地進(jìn)行基礎(chǔ)研究和臨床研究，為OP的治療提供充分的理論基礎(chǔ)和臨床支持。

利益沖突 無(wú)

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Review on the combination of mechanical stimulation and traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of osteoporosis

Wang Guifang,Lu Yuren,Wang Qiangsong,Zhang Xizheng

Pharmacy Department,Baokang Hospital,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China (Wang GF,Lu YR);Institute of Biomedical Engineering,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Tianjin Key Laboratory of Biomedical Materials,Tianjin 300192,China(Wang QS);Institute of Medical Equipment,Academy of Military Medical Sciences,Tianjin 300161,China(Zhang XZ)

Wang Qiangsong,Email:wangqiangsong2008@163.com

With the increasing of world population,osteoporosis(OP),as one of the critical diseases which seriously affect the life quality of the elderly,has been paid more attention by many international scholars.Looking for effective approach to prevent and cure OP has become research hotspot.Chemical treatments accompany with sides effects,whereas traditional Chinese medicine has gradually become the research focus.In addition to drug treatment, mechanical stimulation (such as exercise)can also be effective in alleviating OP.This article reviews the research progress of traditional Chinese medicine and mechanical stimulation in the treatment of OP,which would provide a theoretical reference for prevention and treatment of OP.

Osteoporosis; Mechanical stimulation; Traditional Chinese medicine

王強(qiáng)松，Emial:wangqiangsong2008@163.com

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．05．012

國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（11432016）；國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金（31500761）

2016-08-10）