乙肝腎的研究進(jìn)展*

劉思遠(yuǎn) 李志鵬 鄭 心

（山東中醫(yī)藥大學(xué)·250355）

·綜述·

乙肝腎的研究進(jìn)展*

劉思遠(yuǎn) 李志鵬 鄭 心**

（山東中醫(yī)藥大學(xué)·250355）

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HBV-GN)是乙肝病毒(HBV)感染后的一種主要肝外病變[1]。我國乙型肝炎病毒感染率約為15%，引起腎損害者占6.8 %-20 %。乙肝相關(guān)性腎炎起病較緩，病程長易反復(fù)，治療效果差，嚴(yán)重影響人們的日常生活。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥的廣泛應(yīng)用，對該病的研究逐漸深入，現(xiàn)對HBV-GN研究進(jìn)展作一綜述。

乙型肝炎病毒 腎炎 診斷 治療

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HBV-GN)是乙肝病毒(HBV)感染后的一種主要肝外病變[1]。我國是乙肝高發(fā)區(qū)，乙型肝炎病毒感染率約為15%，引起腎損害者占6.8%～20%。據(jù)報道，乙肝相關(guān)性腎炎的發(fā)生率占HBsAg陽性者的23%～65%[2]，約20 %的患者最終發(fā)展為腎功能衰竭。乙肝相關(guān)性腎炎起病緩、病程長、易反復(fù)，治療效果較差。目前，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和特效的治療方法，中醫(yī)對乙肝相關(guān)性腎炎平穩(wěn)期的治療，頗見成效；但對于急性期者，則效果欠佳。西藥中抗病毒藥物、激素等在臨床上取得了不錯的成果，但是西藥副作用大，嚴(yán)重影響對該病的療效。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療此病，或許能夠取長補(bǔ)短，增強(qiáng)療效，探討中西醫(yī)聯(lián)合治療的效果意義深遠(yuǎn)。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

Bhimma R[3]等認(rèn)為HBV-GN的病理類型以膜性腎病(HBVMN)最常見，其次為膜增殖性腎炎、系膜增生性腎炎，以IgA腎病、新月體腎炎及局灶節(jié)段性腎小球硬化等最不常見。在我國，乙肝病毒相關(guān)性膜性腎病(HBV-MN)是第二位引起繼發(fā)性膜性腎病的原因[4]。由于國際對HBV-GN尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前國內(nèi)仍遵守1989年國內(nèi)擬定的診斷[5]：①血液中HBV抗原陽性；②膜性腎病或膜增生性腎炎，并除外狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等其它繼發(fā)性腎小球疾?。虎鄄±韺W(xué)腎組織切片上找到HBV抗原。

2 病因病機(jī)

西醫(yī)角度 1971年Combes等[6]首次報道HBV-GN，至今已有30余年。盡管其發(fā)病機(jī)制不甚明確，但目前一致認(rèn)為[7]：①HBV抗原抗體免疫復(fù)合物沉積于腎小球引起免疫損傷；②HBV病毒直接感染腎細(xì)胞而致腎損害；③HBV病毒感染導(dǎo)致自身免疫損傷；④自身免疫性缺陷。其中引起HBV-GN的主要原因是循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球的堆積，且與免疫復(fù)合物分子量大小、沉積部位等有關(guān)。分子量較大的HBsAg和HBcAg，與其產(chǎn)生的抗體相結(jié)合沉積于腎小球,通過激活自身免疫影響腎臟[8]。兒童患者[9]由于HBeAg分子量較小，可直接穿過腎小球基底膜至上皮下，與相應(yīng)抗體在上皮下結(jié)合導(dǎo)致膜性腎病，也可以表現(xiàn)為系膜增生性腎小球腎炎和膜增殖性腎小球腎炎。Bhimma[10]認(rèn)為輕度蛋白尿的HBV-GN與HBV攜帶和遺傳因素?zé)o關(guān)，但是腎病的進(jìn)展特別是膜性腎病進(jìn)展則與HBV復(fù)制和人體因素有關(guān)。

中醫(yī)角度 乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎在中醫(yī)學(xué)屬尿濁、瘀血、脅痛、水腫等范疇。大部分中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，本在體虛、標(biāo)為濕熱瘀血毒邪合并為HBV-GN的主要病機(jī)。趙紀(jì)生[11]認(rèn)為正氣不足，外有濕熱、疫毒侵襲留戀而致其發(fā)病。盧秉久教授[12]強(qiáng)調(diào)風(fēng)邪在HBV-GN發(fā)生發(fā)展過程中的作用，認(rèn)為風(fēng)邪是HBVGN蛋白尿患者病機(jī)復(fù)雜的最主要原因。曹式麗[13]認(rèn)為脾胃運(yùn)化失常，日久濕熱交蒸于肝膽，故出現(xiàn)脅痛、口苦等。精血互生，腎氣虛，精微物質(zhì)不固，故見蛋白尿。支軍宏[14]認(rèn)為痰瘀互結(jié)，閉阻經(jīng)絡(luò)為該病的病理特點(diǎn)。史文麗[15]提出，濕熱疫毒深伏于肝而入血分，濕熱痰瘀熱毒膠結(jié)，下注于腎，損及腎絡(luò)，絡(luò)損血溢，即出現(xiàn)血尿；脾失健運(yùn)，清濁不分，腎失封藏，水谷精微不歸正道，即出現(xiàn)尿蛋白。結(jié)合西醫(yī)對乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎機(jī)理的認(rèn)識，免疫復(fù)合物沉積于腎小球當(dāng)屬中醫(yī)濕熱痰瘀熱毒膠結(jié)，閉阻肝腎脈絡(luò)。由此可知，HBV-GN由實致虛，本虛與標(biāo)實共存。

3 治療現(xiàn)狀

原發(fā)病的診治是治療繼發(fā)性腎病的核心內(nèi)容[16]。研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療后HBV病毒的清除或減少，使繼發(fā)性腎病隨之好轉(zhuǎn)，說明治療HBV-GN的關(guān)鍵是清除HBV[17]。目前治療HBV-GN的首選是抗病毒，同時聯(lián)合激素、降壓、抗血小板凝集等。目前常用的抗病毒藥物有拉米呋定、干擾素、阿德福韋等，免疫抑制劑有糖皮質(zhì)激素、來氟米特、霉酚酸酯等。有資料表明，拉米呋定可預(yù)防和治療肝移植后因使用免疫抑制劑引起的乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制與再感染[18]。拉米呋定是一種胞嘧啶核苷類似物，能抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，減少病毒對腎臟的損害。干擾素通過與細(xì)胞膜受體蛋白結(jié)合，影響細(xì)胞內(nèi)有關(guān)酶的活性，抑制病毒復(fù)制。α-干擾素與激素的聯(lián)合使用對于HBV-GN的治療可能更加明顯[19]。何光向[20]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素有助于HBV-GN的治療。研究發(fā)現(xiàn)霉酚酸能抑制HBV-DNA整合入宿主細(xì)胞前的復(fù)制[21]。張璟琪等[22]臨床發(fā)現(xiàn)來氟米特治療慢性腎炎總有效率可達(dá)90%。

中醫(yī)在整體觀念、辨證論治的思想下，治療多采用固其本、治其標(biāo)、補(bǔ)其虛、清實邪之法。常用抗乙肝病毒的中藥根據(jù)藥物作用可進(jìn)一步分類。如何首烏、黃芪等補(bǔ)益藥；生地、丹參等清熱涼血藥；梔子、黃連等清熱燥濕藥；柴胡、夏枯草等疏肝解郁藥，半夏、皂角刺等化痰散結(jié)藥；大青葉、葛根等清熱解毒藥等。支軍宏[14]將HBV-GN辨證分為氣虛瘀阻型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型等，治療上常采用益氣活血化瘀法、溫陽健脾補(bǔ)腎法、滋陰益腎泄?jié)岱ㄖ委?。王耀光[23]將HBVGN分為早、中、穩(wěn)定、晚等四期分別給予茵陳蒿湯合大黃蟄蟲丸加減以清熱利濕；鞏堤丸合茵陳蒿湯以健脾益腎、清熱利濕；鞏堤丸以健脾益腎；真武湯或濟(jì)生腎氣丸合蘇葉黃連湯，并配合西醫(yī)的替代治療等辨證施治。

趙紀(jì)生[11]結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病的認(rèn)識，采用清熱解毒祛濕法，藥用虎杖、田基黃等輔助抗病毒西藥抑制乙肝病毒的復(fù)制，根據(jù)“精血同源”的基礎(chǔ)理論，肝腎同治，采用疏肝益腎、泄?jié)嵬ńj(luò)法增強(qiáng)機(jī)體免疫，從而達(dá)到扶正祛邪、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的目的。趙建群等[24]用黃芪，淫羊藿等肝腎炎煎劑對132例HBV-GN進(jìn)行治療，其有效率為87.12%，均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。李鮮等[25]用自擬肝腎飲子(生黃芪、柴胡、茯苓、丹參等)為主方，隨證加減治療本病34例，緩解19例，好轉(zhuǎn)11例。施麗婕等[26]認(rèn)為，本病系少陽氣機(jī)不利，血行瘀阻，治以疏利少陽、清熱利濕、活血化瘀解毒，以柴胡、黃芪、金銀花等為基本方，共治療20例患者，總有效率71%。倪珠英[27]本著“肝腎同治，以腎為先”的原則，腎病發(fā)作期治以清熱解毒、活血化瘀、利水消腫，方用五味消毒飲合五皮飲加減，血尿明顯者加漏蘆、生甘草等；腎病緩解期分3型論治：肝腎陰虛型，方用六味地黃丸加減；肝郁脾虛型，方用逍遙散加減；氣陰兩虛型，方用補(bǔ)中益氣湯合二至丸加減?？傊?，在對HBV-GN的治療中，應(yīng)該分清主次、肝腎并治、兼顧理脾。

李玉斌[28]對糖皮質(zhì)激素治療HBV-GN持懷疑，他認(rèn)為激素可加快肝細(xì)胞內(nèi)HBV復(fù)制，使慢性肝炎復(fù)發(fā)。王耀光醫(yī)師[29]認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用在HBV-GN治療中尚有疑議。治肝與治腎往往相互矛盾，治療較為棘手,此類藥物必須慎用，一般僅限于肝臟損害較輕或HBV無明顯復(fù)制的患者，且在病毒復(fù)制時要聯(lián)合抗病毒藥物。Waldman M[30]及Fujimoto S[31]等主張在HBV-DNA(-)的前提下應(yīng)用激素治療，潑尼松為首選；而乙肝病毒復(fù)制階段，激素需慎用，治療原發(fā)性腎病綜合征的首選為常規(guī)激素，需較大劑量、較長療程[30]。慢性乙型病毒性肝炎的器官接受者在接受激素等藥物治療后，可誘導(dǎo)乙肝病毒的激活[32-33]。HBsAg為陽性的微小病變型腎病綜合征患者僅接受傳統(tǒng)激素的治療后，有62.5%的患者發(fā)生乙肝病毒的激活，乙肝病毒的激活與激素的劑量及療程成正相關(guān)[31]。西醫(yī)對HBV-GN的治療尚缺乏低毒高效的藥物，主要是采用抑制免疫、抗病毒和對癥治療。但免疫抑制劑可能促進(jìn)HBV復(fù)制而加重肝臟病變，抗病毒藥物或有一定腎毒性，或因激活免疫作用而使腎炎加重，故在HBV-GN治療中自相矛盾且往往療效不佳.中醫(yī)辯證施治對非急性發(fā)作期的患者有一定療效，但面對伴大量蛋白尿、病情進(jìn)展較快的乙型肝炎病毒相關(guān)腎病患者,中醫(yī)藥治療不如西醫(yī)迅速且敏感，這就要求我們在臨床上，必須采取中西醫(yī)結(jié)合診治，發(fā)揮各自特長，取長補(bǔ)短。江杰[34]用益腎固精方聯(lián)合阿德福韋酯治療乙肝相關(guān)性腎炎32例，總有效率為93.75 %。黃芪配合胸腺肽，血清白蛋白水平明顯提升[35]。王小青[36]予α-干擾素、保腎康片、保肝藥，同時補(bǔ)充維生素并聯(lián)合加用化血排毒益腎湯，藥用苦參，白術(shù)，蒼術(shù)、黃芪等，臨床取得很好的療效。王春青[37]用黃葵膠囊(2.5g，3次/d) 聯(lián)合抗病毒治療HBV-MN 8例患者，4周后,24 h 尿蛋白定量持續(xù)減少25%～49%，高倍鏡下紅細(xì)胞不超過5個，腎功能正?；蛴懈纳?。在此療程中，服用黃葵膠囊后無1例出現(xiàn)不良反應(yīng)。

4 研究進(jìn)展

HBV-GN的形成與免疫有關(guān)。中醫(yī)對乙肝相關(guān)性腎炎平穩(wěn)期的診治具有一定的療效，但對于急性期則尚無特效藥物。西醫(yī)應(yīng)用抗病毒藥物、激素等在臨床上取得了不錯的成果，但是由于西藥較大的毒副作用，不能長期服用。目前國內(nèi)的中醫(yī)文獻(xiàn)資料大多為個人經(jīng)驗總結(jié)，缺乏科學(xué)的隨機(jī)對照以及多中心、多層次的臨床研究，也缺乏對中醫(yī)證候?qū)W特征的大樣本、多數(shù)據(jù)的實驗研究。國內(nèi)外對HBV-GN尚未有肯定及統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案，部分病例有可能不符合乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的特征。因此，在明確診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案的前提，探討研究乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的西醫(yī)診治和中醫(yī)辯證診治，在整體觀念下進(jìn)一步提高中西醫(yī)的臨床療效，是今后該疾病的研究發(fā)展方向。

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（2016-12-15 收稿）

山東省科技發(fā)展計劃項目（2014GSF119015）。

** 通訊作者：山東中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院·250355。