藥物介導(dǎo)的自噬改變對腫瘤細(xì)胞放射敏感性的影響

徐召南，王舒煜，畢也，胡月，周麗佳，張澤兵

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)院病理科，吉林長春130021)

藥物介導(dǎo)的自噬改變對腫瘤細(xì)胞放射敏感性的影響

徐召南，王舒煜，畢也，胡月，周麗佳，張澤兵

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)院病理科，吉林長春130021)

放射治療誘導(dǎo)的自噬與導(dǎo)致細(xì)胞死亡的凋亡起到的作用不同，其具有既可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡又可以保護(hù)細(xì)胞生存的雙重性。自噬這一過程在放射治療和輻射毒性中的抗腫瘤效應(yīng)還不明確。一系列藥物試驗已經(jīng)證實誘導(dǎo)或者抑制自噬，直接影響細(xì)胞毒性和放射治療的效果，同時發(fā)生的目標(biāo)性自噬和凋亡似乎進(jìn)一步增強(qiáng)了放射治療的抗腫瘤效應(yīng)。本文就調(diào)節(jié)放射誘導(dǎo)的自噬在腫瘤細(xì)胞中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

自噬；放射治療；誘導(dǎo)；腫瘤細(xì)胞；研究；進(jìn)展

放射治療在眾多人類惡性腫瘤治療方法中有較高的治愈率。電離輻射誘導(dǎo)的不可逆DNA雙鏈破壞可活化正常細(xì)胞或癌細(xì)胞內(nèi)蛋白酶，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。輻射后，細(xì)胞G2/M節(jié)點控制減少，導(dǎo)致自發(fā)性成熟前染色體濃縮和有絲分裂破壞，該途徑被認(rèn)為是一種輻射誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的主要途徑。有絲分裂破壞是有絲分裂延遲的結(jié)果。在有絲分裂延遲的細(xì)胞中，M期染色質(zhì)濃縮直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或者經(jīng)歷異常分裂致使微核和非整倍體核形成導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而因為腫瘤細(xì)胞對放射治療的抗性使某些腫瘤的治療效果并不理想。由于放射誘導(dǎo)的自噬作用在多種腫瘤細(xì)胞中都起到了作用。所以，研究通過調(diào)節(jié)自噬水平影響腫瘤細(xì)胞的放射敏感性及放射毒性，得到了廣泛的重視。以下我們將通過迄今為止有限的研究結(jié)果，說明放射誘導(dǎo)的自噬在腫瘤細(xì)胞中的作用，并展望這一研究領(lǐng)域在臨床實踐中的益處。

1 自噬

自噬也被稱為Ⅱ型細(xì)胞程序性死亡，是消化和循環(huán)利用長壽命蛋白、成熟核糖體，甚至全部細(xì)胞器包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體和線粒體的一種細(xì)胞內(nèi)途徑[1]。因此，自噬作用是一種用于持續(xù)更新細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)細(xì)胞器的細(xì)胞內(nèi)作用，是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定狀態(tài)的必需品。自噬由最近發(fā)現(xiàn)的自噬相關(guān)基因家族調(diào)控，即ATG家族。它是一種維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的自我降解過程，同時在移除錯誤折疊或聚集的蛋白質(zhì)，清除受損的細(xì)胞器，如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和過氧化物酶，以及消除細(xì)胞內(nèi)的病原體這些過程中，也起到了“管家”的作用。因此，自噬普遍被認(rèn)為是一種生存機(jī)制。然而，調(diào)節(jié)它的功能同樣可以導(dǎo)致非凋亡性細(xì)胞死亡。除了消除細(xì)胞內(nèi)的聚集體和受損的細(xì)胞器，細(xì)胞的自噬作用還可以促進(jìn)細(xì)胞的老化和表面抗原的表達(dá)，可以針對基因組的不穩(wěn)定性提供保護(hù)，同時防止壞死[2]。

在哺乳動物細(xì)胞中有主要有三種自噬形式，即巨自噬(Macro-autophagy)、微自噬(Micro-autophagy)、分子伴侶介導(dǎo)的自噬(Chaperone-mediated autophagy)。巨自噬以被稱作自噬小體的雙層膜泡結(jié)構(gòu)作為媒介傳送細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的物質(zhì)，自噬小體再與溶酶體融合形成自噬溶酶體。與之相比，微自噬則是溶酶體直接通過它自身膜的內(nèi)陷攝取胞質(zhì)內(nèi)物質(zhì)。在分子伴侶介導(dǎo)的自噬中，由可溶性胞質(zhì)內(nèi)蛋白組成的池特定的池被分子伴侶/分子伴侶復(fù)合物識別，傳遞至溶酶體中[3]。簡單起見，本文重點在于巨自噬，以下將用術(shù)語“自噬”代替。

自噬的核心機(jī)制主要有三種官能團(tuán)組成：(1)ATG9及其系統(tǒng)；(2)磷脂酞肌醇三磷酸激酶(PΙ3K)及其復(fù)合物；(3)泛素樣蛋白質(zhì)系統(tǒng)，它包括兩個泛素樣蛋白，ATG12和ATG8(哺乳動物同源MAP1LC3/LC3)[3]。

自噬由致癌基因和抑癌基因以及其他分子機(jī)制共同調(diào)節(jié)。多重致癌基因可以通過PΙ3K/AKT/mTOR途徑和抗凋亡蛋白功能作用從而下調(diào)自噬功能，反之，用雷帕霉素類似物(西羅莫司、替西羅莫司、依維莫司)和bcl-2抑制劑激活這些分子機(jī)制可以誘導(dǎo)自噬[4]。同樣，一些腫瘤抑制蛋白，如死亡相關(guān)蛋白激酶1 DAPK1、PTEN和BNΙP3L誘導(dǎo)自噬，而其丟失則降低細(xì)胞自噬水平[5]。此外，輻射可以通過由于錯誤折疊的蛋白質(zhì)積累而導(dǎo)致的適應(yīng)性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)激活自噬。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)是由錯誤折疊的蛋白質(zhì)積累通過上調(diào)atg12增加了LC3的轉(zhuǎn)化，并且刺激自噬反應(yīng)。

2 自噬和腫瘤細(xì)胞

在對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行放射治療和化學(xué)治療時，不同于凋亡作用會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，自噬起到促使細(xì)胞存活和導(dǎo)致細(xì)胞死亡的雙重作用。自噬過程可能同時是細(xì)胞死亡或者生存趨勢的指示[6]。在放射治療中，放射生物學(xué)家們探究腫瘤細(xì)胞表型和自噬性反應(yīng)在存細(xì)胞死亡或存活之間的轉(zhuǎn)化是很有意義的。

2.1 自噬與前列腺癌細(xì)胞萊菔硫烷(Sulforaphane)，一種存在于幾種食用十字花科蔬菜中的抗腫瘤成分，在人前列腺癌PC-3和LNCaP細(xì)胞株中可以誘導(dǎo)自噬[7]。研究中，自噬的誘導(dǎo)起到了對萊菔硫烷引發(fā)的細(xì)胞凋亡的抵御機(jī)制。加入自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-MA)則顯著增強(qiáng)了細(xì)胞死亡，說明，萊菔硫烷誘導(dǎo)的自噬作用在自噬體中隔絕線粒體，導(dǎo)致細(xì)胞色素c釋放延遲并激活內(nèi)在的caspase級聯(lián)[7]。類似地，LNCaP細(xì)胞可以依靠自噬途徑在雄激素缺乏的條件下生存[8]。另一方面，cysmethynil(一種新化合物可以抑制前列腺腫瘤生長)抑制mTOR信號，在PC3型前列腺癌細(xì)胞中優(yōu)先提高了細(xì)胞自噬性死亡(非細(xì)胞凋亡)，并且在前列腺癌細(xì)胞異種移植的鼠模型中抑制了腫瘤的生長。

在LNCaP型前列腺癌細(xì)胞中電離輻射誘導(dǎo)發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡。這一現(xiàn)象實際上取決于受照射細(xì)胞的基因表型。例如PTEN，一種抑制侵略性前列腺癌的抗癌基因，可能參與自噬性反應(yīng)。5 Gy照射后在前列腺癌PTEN-/-PC3型細(xì)胞株中誘導(dǎo)自噬，而在PTEN+/+DU145中則沒有。但在PC3和DU145癌細(xì)胞株中，不增加磷酸化AKT、磷酸化mTOR和磷酸化S6的水平。值得注意的現(xiàn)象是在兩種細(xì)胞中mTOR途徑都保持不變，但是放射后自噬過程只在PC3細(xì)胞系中發(fā)生。用RAD001抑制mTOR途徑上調(diào)自噬，同時增強(qiáng)了PTEN-/-PC3和PTEN+/+DU145兩種細(xì)胞對放射的敏感性。此外，通過siRNA干擾ATG5和beclin1基因下調(diào)自噬反應(yīng)，導(dǎo)致PTEN-/-PC3以及PTEN+/+ DU145兩種細(xì)胞放射敏感性下降。用致敏劑如小白菊內(nèi)酯(parthenolide)提高前列腺癌細(xì)胞對放射毒性反應(yīng)僅發(fā)生在PTEN存在的情況下。說明對放射敏感性的選擇性存在與自噬過程相關(guān)。這也表明，調(diào)控自噬作用可能對前列腺癌細(xì)胞的放射增敏和抗放射性亞群有特殊的價值。

2.2 自噬與結(jié)腸癌細(xì)胞通過Schonewolf等[9]的研究可以證實在HT-29和HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞中，輻射可以誘導(dǎo)自噬反應(yīng)。TEM表明在HT-29細(xì)胞系中，用8 Gy劑量照射細(xì)胞，與沒有經(jīng)過照射的對照組相比，24 h后可以觀察到自噬反應(yīng)發(fā)生，并且在照射組中自噬體形成增多。自噬是一種進(jìn)化上保守的自我消化過程，細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和胞質(zhì)內(nèi)物質(zhì)可以循環(huán)利用支持細(xì)胞在壓力條件下生存。而通過自噬抑制劑氯喹(CQ)則可以增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞系的放射敏感性，氯喹可以通過改變?nèi)苊阁w的PH值抑制自噬反應(yīng)的終末階段，使自噬失去功能作用無法處理蛋白[10]。在Schonewolf等[9]的實驗中，LC-Ⅱ水平的增高可以確認(rèn)氯喹在HT-29細(xì)胞系中有效的抑制了放射誘導(dǎo)的自噬反應(yīng)，并且因此可以認(rèn)為這些細(xì)胞的放射增敏作用可以歸結(jié)為氯喹介導(dǎo)的自噬抑制。上述研究中，氯喹介導(dǎo)的放射增敏作用僅發(fā)生在HT-29(p53基因突變型)細(xì)胞系中，在HCT-116(p53基因野生型)細(xì)胞戲中并沒有作用。當(dāng)然這些細(xì)胞系不能單純僅在p53基因基礎(chǔ)上進(jìn)行比較，他們在放射增敏上表現(xiàn)的不同還需要進(jìn)一步研究[9]。

2.3 自噬與食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞根據(jù)Chen等[11]的實驗研究，抑制自噬反應(yīng)有助于食管鱗狀細(xì)胞癌的放射增敏作用。自噬反應(yīng)可以經(jīng)常在經(jīng)受過放射治療的癌細(xì)胞中出現(xiàn)，3-MA可以抑制三磷酸肌醇3-激酶(PΙ3K)，被廣泛地作為自噬抑制劑應(yīng)用[12]。在Chen等[11]的實驗中，在經(jīng)過照射的食管鱗狀細(xì)胞癌TE-1細(xì)胞系中，用3-MA抑制自噬作用，并通過檢測細(xì)胞生存力、細(xì)胞周期及凋亡等方法評價阻斷自噬反應(yīng)對癌細(xì)胞放射敏感性的影響，應(yīng)用6 Gy劑量照射后的TE-1食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系中，產(chǎn)生大量自噬體以及beclin-1和LC3-Ⅱ基因表達(dá)明顯上調(diào)。與單獨照射組相比，聯(lián)合應(yīng)用3-MA與放射作用于TE-1細(xì)胞系，顯著降低了細(xì)胞生存力以及自噬基因beclin-1和LC3-Ⅱ的蛋白水平。下調(diào)自噬水平增加了放射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用以及G2/M期細(xì)胞的百分比。實驗結(jié)果表明下調(diào)自噬作用可以用于增加食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞對放射治療的細(xì)胞毒性反應(yīng)[11]。

Chen等[13]應(yīng)用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-MA)作用于人食管癌細(xì)胞系EC9706細(xì)胞，通過集落形成測定腫瘤細(xì)胞的放射敏感性，此外在腫瘤異種移植的裸鼠模型中，評價3-MA聯(lián)合放療的細(xì)胞毒性作用。實驗結(jié)果證明，輻射可以誘導(dǎo)自噬體在腫瘤細(xì)胞中堆積，同時3-MA又可以有效的抑制自噬體的積累。自噬抑制劑聯(lián)合放射治療在體內(nèi)體外實驗中都顯著增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。并且，抑制自噬同時也增強(qiáng)了凋亡作用減少腫瘤細(xì)胞增殖。放療協(xié)同抑制自噬可以明顯的減小腫瘤細(xì)胞的體積。

2.4 自噬與肺癌細(xì)胞放射誘導(dǎo)自噬反應(yīng)在肺癌細(xì)胞系中已有報道，單純照射抗輻射非小細(xì)胞肺癌A549并沒有改變細(xì)胞存活情況，但是黃連素(Berberine)和放射聯(lián)合治療則可引起劑量依賴性(5～10 μmol/L)自噬性細(xì)胞死亡和細(xì)胞周期阻滯，而在A549細(xì)胞系中觀察到的細(xì)胞凋亡則占很少的比例。此外，黃連素聯(lián)合放射治療增強(qiáng)放射敏感性的治療應(yīng)用可能性，在路易斯肺癌模型小鼠中已經(jīng)得到了證實，實驗證明黃連素聯(lián)合放療作用導(dǎo)致了自噬性細(xì)胞死亡并使腫瘤體積大幅度縮小，而單獨使用放射治療和黃連素只能延遲腫瘤生長。根據(jù)李勇等[14]的實驗，聯(lián)合應(yīng)用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-MA)下調(diào)低氧環(huán)境中人肺癌A549細(xì)胞的自噬水平，證明A549細(xì)胞在低氧環(huán)境中細(xì)胞保護(hù)性自噬增加，抑制自噬可以正確A549細(xì)胞的放療敏感性。Albert等[15]證明單純放射治療或者聯(lián)合使用ABT-888，在H460肺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬性細(xì)胞死亡達(dá)到7.3倍，細(xì)胞凋亡達(dá)2.8倍。此外，應(yīng)用ABT-888/照射聯(lián)合治療可以在H460肺癌移植瘤中抑制腫瘤生長。在H460肺癌細(xì)胞系中，利用siRNAs減弱Bak/Bax凋亡蛋白功能和RAD001抑制mTOR信號，可以誘導(dǎo)自噬和提高放療敏感性[14]。然而僅對細(xì)胞進(jìn)行照射(5 Gy)并沒有改變自噬過程。Kim等[16]發(fā)現(xiàn)照射劑量為5 Gy時并沒有增強(qiáng)自噬反應(yīng)，而在Albert等[14]的實驗中，用更低的劑量3 Gy照射，自噬過程則明顯增強(qiáng)。因為兩個實驗中檢測自噬的方法相同，可以認(rèn)為放射治療中放射劑量大小對自噬過程的強(qiáng)度具有不同效果，也可能是有組織特異性的。在肺癌H460細(xì)胞系中，Caspase-3抑制劑Z-DEVD和mTOR抑制劑RAD001聯(lián)合應(yīng)用，可以通過誘發(fā)自噬性死亡增強(qiáng)放射敏感性。然而敲除ATG5和beclin1基因，這兩種重要的自噬相關(guān)基因則誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞對放射治療的抗性[16]。

根據(jù)Liu等[17]的研究，抑制miR-191表達(dá)的肺癌細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬建立輻射抗性細(xì)胞。因此，可以通過改變miR-191的表達(dá)調(diào)節(jié)自噬作用，針對治療低放療敏感性肺癌。在Liu等[17]的實驗中，兩種抗輻射非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中自噬相關(guān)蛋白如Beclin-1和LC3-Ⅱ表達(dá)上調(diào)，表明自噬在耐放射細(xì)胞系中作用增強(qiáng)。在乳腺癌、肺癌細(xì)胞株中的實驗結(jié)果完全一致，一致表明通過各種刺激因子上調(diào)自噬可以增強(qiáng)放射造成的細(xì)胞毒性，如果同時發(fā)生細(xì)胞凋亡途徑被抑制則進(jìn)一步提高放射敏感性。

3 討論

在應(yīng)對輻射對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的外部壓力時，自噬有著兩個作用相反的主要功能。一個是細(xì)胞保護(hù)功能，抑制這種作用可以增加腫瘤細(xì)胞對治療手段的敏感程度；而另一種是細(xì)胞毒性功能，它可以直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡[18]。自噬通過清除損傷的線粒體和異常蛋白聚集體產(chǎn)生活性氧在腫瘤起始和癌變的早期階段的一個重要作用抗癌。而且，敲除自噬相關(guān)蛋白和基因會引起DNA損傷和促進(jìn)癌癥發(fā)生。然而，一旦這種功能被克服，腫瘤已經(jīng)形成，腫瘤細(xì)胞將會利用自噬對抗放療或者化療產(chǎn)生的細(xì)胞殺傷作用，這種生存機(jī)制將會促進(jìn)癌癥進(jìn)展[19]。放療是一種控制腫瘤生長的重要治療手段，但是腫瘤會建立起適應(yīng)性反應(yīng)，使之對治療產(chǎn)生高度抵抗性，具有更強(qiáng)的侵襲性。因此如何提高腫瘤的放療敏感性引起了國內(nèi)外極大的關(guān)注。調(diào)節(jié)自噬可能是對抗放療抵抗的新的治療靶點。但是，缺乏臨床前期的動物實驗?zāi)Ｐ陀糜谧C明自噬確實具有此功能。在動物模型中抑制自噬相關(guān)信號通路證明下調(diào)自噬可以起到增強(qiáng)腫瘤放療敏感性的作用對于此方法的臨床實踐有著至關(guān)重要的作用。然而，仍有一些問題需要解決，因此，探索一種方法用來區(qū)分自噬的兩種功能可以成為當(dāng)前實驗研究的方向。

通過前人的不懈努力，我們已經(jīng)可以確認(rèn)自噬與人類很多疾病都有密切的關(guān)聯(lián)。同時，很多藥物雖然可以抑制腫瘤細(xì)胞中的自噬水平，但是也破壞了正常組織的動態(tài)平衡。這就是為何盡管很多相關(guān)研究已經(jīng)完成，還是無法揭示自噬在腫瘤治療中起到的真正作用。

4 總結(jié)

腫瘤細(xì)胞在應(yīng)對治療時出現(xiàn)的自噬反應(yīng)并不總是細(xì)胞死亡的跡象，它也可能是一種對抗治療的細(xì)胞保護(hù)作用?？梢酝茰y，自噬在細(xì)胞生存和死亡之間起到了平衡的作用，這種細(xì)胞特異性高度依賴于致癌基因的表型以及凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)。通過調(diào)節(jié)自噬水平，改變腫瘤細(xì)胞對放射治療的敏感性，為更加高效的治療疾病提供了新的研究方向。甚至，在腫瘤治療過程中，也可以通過檢測自噬水平預(yù)測放療和化療的效果。

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Influence of change in drug-mediated autophagy level on the radiosensitivity of tumor cells.

XU Zhao-nan,WANG Shu-yu,BI Ye,HU Yue,ZHOU Li-jia,ZHANG Ze-bing.Department of Pathology,School of Stomatology,Jilin University, Changchun 130021,Jilin,CHINA

Experimental results demonstrate that radiation-induced autophagy,a major pathway,which is different from apoptosis that leads to cells death,may lead to either death or survival.The role of autophagy in the antitumor effect of radiotherapy and in radiation toxicity is still obscure.A series of research have proved that inducing and blocking autophagy directly interfers with cytotoxicity and effect of radiotherapy.Simultaneous autophagy and apoptosis during radiotherapy seems to enhance the therapeutic effect.This review summarizes the up-to-date findings on the functions of regulating autophagic response of cancer cells to radiotherapy.

Autophagy;Radiotherapy;Ιnduce;Cancer cells;Research;Progress

R730.231

A

1003—6350（2016）13—2165—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.034

2015-10-22)

吉林省科技發(fā)展計劃(編號:20150101174JC)

張澤兵。E-mail：645007015@qq.com