子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)巨噬細(xì)胞的研究進(jìn)展

黃藝舟，林俊

普通婦科疾病及相關(guān)研究

子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)巨噬細(xì)胞的研究進(jìn)展

黃藝舟，林俊△

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是婦科常見病，表現(xiàn)為血管化的子宮內(nèi)膜組織在子宮腔以外的部位出現(xiàn)和生長(zhǎng)，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明。巨噬細(xì)胞是腹腔液中數(shù)量最多的白細(xì)胞，近年研究表明，巨噬細(xì)胞在EMs的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞被招募到EMs微環(huán)境中并浸潤(rùn)于EMs組織中，發(fā)生選擇性活化?；罨木奘杉?xì)胞分泌多種細(xì)胞因子促進(jìn)黏附、生長(zhǎng)、侵襲，參與信號(hào)傳遞。巨噬細(xì)胞吞噬能力受損、凋亡增加，造成了相對(duì)免疫耐受的微環(huán)境，有助于EMs細(xì)胞的存活。巨噬細(xì)胞通過分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和表達(dá)Tie-2促進(jìn)血管新生，在EMs病灶的生長(zhǎng)過程中不可或缺。巨噬細(xì)胞的許多促EMs發(fā)生、發(fā)展的作用可能與其在局部發(fā)生的選擇性活化狀態(tài)有關(guān)。綜述巨噬細(xì)胞在EMs發(fā)生、發(fā)展中的作用與功能，此領(lǐng)域的深入研究有助于解釋EMs的病因并發(fā)展新的免疫學(xué)診療方法。

子宮內(nèi)膜異位癥；巨噬細(xì)胞；血管新生；巨噬細(xì)胞選擇性活化

【Abstract】Endometriosis is a common gynecological disease characterized by the persistence and growth of vascularized endometrial tissue at ectopic sites，whose mechanisms are still poorly understood.Recently，studies have suggested that macrophages，which are the most abundant cells in the peritoneal fluid，play a critical role in the pathogenesis and pathophysiology of endometriosis.Macrophages are recruited to the microenvironment of endometriosis and infiltrate endometriotic lesions where they undergo alternative activation.These macrophages secrete various cytokines that stimulate adhere，growth，invasion and deliver signals.Macrophages facilitate endometrial cell survival mainly because of their impaired phagocytosis and increased apoptosis，thus create an immune tolerant environment.Microphages produce VEGF and express Tie-2 to promote angiogenesis and enhance endometrial lesions growth.The endometriosis-promoting functions of macrophages is associated with their"alternatively activated"phenotype involved in tissue repair and remodel.This review focuses on the roles and functions of macrophages in endometriosis.And further study revealing molecular mechanisms of macrophages would encourage the development of novel diagnosis and treatments for endometriosis.

【Keywords】Endometriosis；Macrophages；Angiogenesis；Alternatively activated macrophages （J Int Obstet Gynecol，2016，43：449-453）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是育齡婦女的多發(fā)病、常見病之一，發(fā)病率約為適齡人群的10％～15％。EMs臨床表現(xiàn)為血管化的子宮內(nèi)膜組織在子宮腔以外的部位生長(zhǎng)，引起疼痛、不育和盆腔包塊［1］。關(guān)于EMs的發(fā)病機(jī)制仍有爭(zhēng)論，目前廣為接受的是Sampson提出的種植學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為脫落的子宮內(nèi)膜細(xì)胞通過經(jīng)血逆行到達(dá)卵巢或者腹腔內(nèi)壁導(dǎo)致內(nèi)膜異位生長(zhǎng)［2］。已知經(jīng)血逆流發(fā)生在50％～90％的婦女身上，卻只有少數(shù)婦女發(fā)生EMs。近年研究認(rèn)為EMs是一種與免疫相關(guān)的疾病［3］，隨經(jīng)血逆行到達(dá)子宮外的內(nèi)膜的黏附、侵襲、生長(zhǎng)等行為與局部免疫因素關(guān)系密切。巨噬細(xì)胞（macrophages）是天然免疫主要的功能細(xì)胞，構(gòu)成了機(jī)體免疫的第一道防線，腹腔液中約85％的白細(xì)胞是巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞在炎癥和宿主防御中發(fā)揮中心作用，包括吞噬、抗原遞呈、分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。隨后的研究還發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞參與組織修復(fù)和血管的新生［4］。近年來巨噬細(xì)胞在EMs發(fā)生、發(fā)展中的作用受到了廣泛關(guān)注，研究表明EMs相關(guān)巨噬細(xì)胞（endometriosis associated macrophages）在活化狀態(tài)和功能上接近選擇性活化（M2）的巨噬細(xì)胞，與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）有一定相似性，是一群抗炎、促修復(fù)的巨噬細(xì)胞［5］，在促進(jìn)內(nèi)膜組織存活，EMs血管生成，病灶生長(zhǎng)等病理過程中發(fā)揮重要作用。本文就EMs相關(guān)巨噬細(xì)胞在EMs的發(fā)生、發(fā)展中的作用綜述如下。

1　巨噬細(xì)胞在EMs微環(huán)境中活化、募集

巨噬細(xì)胞是由血液內(nèi)的單核細(xì)胞穿出血管后分化而成的，在炎癥和異物的刺激下發(fā)生活化和聚集，參與免疫應(yīng)答和維持局部穩(wěn)態(tài)。EMs是一種慢性炎癥過程，逆行到腹腔的子宮內(nèi)膜引起局部炎癥，腹腔液中多種細(xì)胞因子升高，以巨噬細(xì)胞為主的白細(xì)胞數(shù)量明顯增加，大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)于異位內(nèi)膜組織內(nèi)［6］。巨噬細(xì)胞在細(xì)胞因子和雌激素的作用下發(fā)生活化［7］，活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一系列效應(yīng)，釋放多種白細(xì)胞介素（IL，如IL-1，IL-6，IL-8）、趨化因子、生長(zhǎng)因子、血管新生因子、腫瘤壞死因子α（TNF-α），這些細(xì)胞因子能促進(jìn)內(nèi)膜組織在腹腔中黏附、增殖、侵襲、血管新生［8-10］。同時(shí)在EMs微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞也受到誘導(dǎo)和調(diào)控，發(fā)生基因表達(dá)和行為功能的改變，高表達(dá)G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體（GPER），從而增強(qiáng)對(duì)雌激素的敏感性，參與EMs的發(fā)展過程［11］。

巨噬細(xì)胞的招募、活化過程受多種因素調(diào)控，腹腔中的巨噬細(xì)胞能感知隨經(jīng)血逆行到腹腔內(nèi)的內(nèi)膜發(fā)出的各種信號(hào)，主要包括炎癥因子、局部缺氧、局部出血及鐵超載、組織碎片等，巨噬細(xì)胞在趨化因子的作用下聚集在腹腔微環(huán)境中，清除組織碎片和維持局部的穩(wěn)態(tài)［5］，在這一過程中巨噬細(xì)胞也參與傳遞促生長(zhǎng)和促血管新生的信號(hào)。激素水平也是影響巨噬細(xì)胞活動(dòng)的重要因素，實(shí)驗(yàn)表明，雌激素處理的EMs小鼠病灶中巨噬細(xì)胞的募集和活化增強(qiáng)，體外環(huán)境中雌激素能刺激巨噬細(xì)胞釋放神經(jīng)因子，從而參與介導(dǎo)疼痛的發(fā)生［12］。近年也有學(xué)者提出原本定居于在位子宮內(nèi)膜的巨噬細(xì)胞能隨著經(jīng)血逆流進(jìn)入腹腔，在腹腔環(huán)境中存活并參與病灶的炎癥微環(huán)境［13］。巨噬細(xì)胞的募集、浸潤(rùn)、活化現(xiàn)象廣泛存在于腫瘤、肥胖、纖維化等許多慢性炎性疾病中［14］，巨噬細(xì)胞在EMs中的作用值得深入研究。

2　巨噬細(xì)胞促進(jìn)異位內(nèi)膜存活

有學(xué)者認(rèn)為，EMs是一種免疫缺陷疾?。?］。正常情況下，免疫系統(tǒng)能監(jiān)視并清除出現(xiàn)在腹腔的內(nèi)膜細(xì)胞，其中起主要功能的是巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的吞噬和殺傷作用，而EMs患者局部免疫細(xì)胞失能造成了機(jī)體腹腔微環(huán)境的免疫缺陷，從而有利于異位內(nèi)膜的存活和后續(xù)的種植、生長(zhǎng)［15］。當(dāng)內(nèi)膜組織進(jìn)入腹腔時(shí)，巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）降解細(xì)胞外基質(zhì)，將內(nèi)膜組織裂解為碎片，隨后在清道夫受體CD36的介導(dǎo)下吞食這些組織碎片。然而在EMs患者腹腔液高前列腺素E2（PGE2）的環(huán)境中，巨噬細(xì)胞MMP-9和CD36的表達(dá)及活性受到抑制［16-17］，使巨噬細(xì)胞吞噬能力減弱，造成了相對(duì)耐受的免疫微環(huán)境。在吞噬能力減弱的同時(shí)，EMs環(huán)境中的巨噬細(xì)胞更易發(fā)生凋亡，由于逆流的經(jīng)血及病灶的周期性出血導(dǎo)致腹腔環(huán)境內(nèi)鐵超載，繼而產(chǎn)生過量的一氧化氮（NO），過量的NO通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的凋亡削弱巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)膜細(xì)胞的清除能力，從而促進(jìn)了異位內(nèi)膜細(xì)胞在腹腔中的存活和免疫耐受［18］。

內(nèi)膜組織進(jìn)入腹腔后獲得的免疫逃逸能力與巨噬細(xì)胞密切相關(guān)，巨噬細(xì)胞可以通過釋放細(xì)胞因子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控內(nèi)膜細(xì)胞增殖與凋亡行為，活化的巨噬細(xì)胞分泌的IL-1和TNF-α能激活異位內(nèi)膜細(xì)胞的核因子κB（NF-κB），放大炎癥反應(yīng)，同時(shí)上調(diào)刺激細(xì)胞增殖、抑制凋亡基因的轉(zhuǎn)錄［19］；Han等［20］發(fā)現(xiàn)造模小鼠異位內(nèi)膜組織中雌激素受體β（ER-β）的表達(dá)和活性均較對(duì)照組升高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)活化的ER-β能與異位內(nèi)膜細(xì)胞內(nèi)的凋亡復(fù)合物相互作用，抑制由TNF-α誘導(dǎo)的凋亡信號(hào)，使異位內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，推測(cè)很可能是包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的微環(huán)境因素的改變誘導(dǎo)了異位內(nèi)膜與在位內(nèi)膜的基因表達(dá)和活性的差異。另外，巨噬細(xì)胞可以調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的清除能力，巨噬細(xì)胞活化使腹腔液中IL-6上升，IL-6的增加能下調(diào)NK細(xì)胞的顆粒酶B和穿孔素的表達(dá)，抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，更多的內(nèi)膜細(xì)胞得以存活和增殖［21］。

3　巨噬細(xì)胞促進(jìn)異位內(nèi)膜生長(zhǎng)

巨噬細(xì)胞通過調(diào)控血管新生促進(jìn)EMs的發(fā)展，異位內(nèi)膜組織內(nèi)含有豐富的血管，發(fā)達(dá)的血管網(wǎng)絡(luò)能保證組織內(nèi)部的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。血管新生是從先前存在的血管上通過出芽的方式形成新血管的生理過程，在個(gè)體發(fā)育、生長(zhǎng)，組織損傷修復(fù)和腫瘤的形成與惡化中都有重要作用，也是EMs發(fā)展的先決條件［1］。血管新生是依賴多種細(xì)胞之間相互作用、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的復(fù)雜過程，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族及其受體和血管生成素及其細(xì)胞膜表面的受體Tie-2系統(tǒng)發(fā)揮了主要的調(diào)控作用［22］。

裸鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，用VEGF-A的抗體抑制血管新生可以顯著抑制內(nèi)膜在腹腔內(nèi)的生長(zhǎng)，提示VEGF介導(dǎo)的血管新生環(huán)節(jié)在EMs病灶形成中的關(guān)鍵作用［23］。EMs患者腹腔液中VEGF含量升高，用流式細(xì)胞術(shù)將患者腹腔液中的巨噬細(xì)胞分離出來后可以檢測(cè)到巨噬細(xì)胞內(nèi)VEGF的高表達(dá)，說明巨噬細(xì)胞能分泌大量VEGF到腹腔中，同時(shí)檢測(cè)到VEGF受體1（VEGFR-1）、VEGFR-2的表達(dá)，提示巨噬細(xì)胞可能具有自分泌的調(diào)節(jié)機(jī)制［8］；體外研究發(fā)現(xiàn)腹腔巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-6可以上調(diào)自身VEGF的表達(dá)，說明炎癥環(huán)境下巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)血管新生，并且其分泌的細(xì)胞因子可以放大這一效應(yīng)［24］。巨噬細(xì)胞的促血管新生、促生長(zhǎng)的活性受到激素的調(diào)節(jié)，患者腹腔液中的巨噬細(xì)胞高表達(dá)ER和孕激素受體，并在雌激素和（或）孕激素刺激下VEGF、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）等生長(zhǎng)因子的分泌量顯著升高［25］，提示激素系統(tǒng)與巨噬細(xì)胞的互相作用在EMs中具有重要調(diào)控意義。除了VEGF之外，巨噬細(xì)胞分泌的IL-1β、IL-8等因子也具有重要的促血管生成作用［26］。

Tie-2是血管生成素的受體，通常表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞。表達(dá)Tie-2的巨噬細(xì)胞（Tie-2-expressing macrophages，TEMs）是一類具有促血管新生活性的巨噬細(xì)胞，能招募循環(huán)系統(tǒng)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞，并維持新生血管的完整性。表達(dá)Tie-2的單核細(xì)胞在外周血中極少存在，而浸潤(rùn)于腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞Tie-2蛋白表達(dá)上升，且TEMs選擇性地分布于腫瘤新生的血管周圍，提示這類細(xì)胞在調(diào)控腫瘤血管新生中的重要作用［27］。臨床組織樣本染色發(fā)現(xiàn)，在EMs患者的異位內(nèi)膜組織中TEMs明顯增加，且大多浸潤(rùn)于新血管周圍；動(dòng)物模型中，用轉(zhuǎn)基因方法特異性敲除骨髓來源細(xì)胞Tie-2表達(dá)的小鼠進(jìn)行EMs造模后，腹腔內(nèi)異位病灶內(nèi)部腺體組織損壞明顯，血管新生嚴(yán)重受損，血管內(nèi)皮發(fā)生凋亡［28］。

此外，有研究顯示EMs是巨噬細(xì)胞依賴性的。在小鼠模型中，用氯膦酸鹽脂質(zhì)體或單克隆抗體去除受體小鼠腹腔巨噬細(xì)胞，內(nèi)膜組織可以黏附和定植到腹膜壁上，但不能生長(zhǎng)和形成病灶；而當(dāng)異位病灶初步形成后去除受體小鼠腹腔巨噬細(xì)胞，病灶組織不能生長(zhǎng)且內(nèi)部不能形成血管網(wǎng)絡(luò)和腺體［29］。與此研究結(jié)果相似的是，在大鼠模型中去除腹腔巨噬細(xì)胞也影響大鼠腹腔異位內(nèi)膜組織生長(zhǎng)與病灶形成［30］。巨噬細(xì)胞的促生長(zhǎng)作用可以作為治療的靶點(diǎn)，且部分受到激素調(diào)控，Zhao等［31］研究表明，ER的抑制劑在小鼠模型中具有較好的抑制病灶生長(zhǎng)作用，這一療效在去除巨噬細(xì)胞后明顯減弱。

4　巨噬細(xì)胞選擇性活化參與EMs發(fā)生

巨噬細(xì)胞具有高度可塑性，在不同的微環(huán)境作用下，巨噬細(xì)胞可表現(xiàn)出不同的活化特性，產(chǎn)生表型和功能的分化。在免疫應(yīng)答過程中，巨噬細(xì)胞在γ干擾素（IFN-γ）、脂多糖（LPS）的刺激下發(fā)生經(jīng)典活化（M1），發(fā)揮天然免疫功能，分泌促炎因子，幫助機(jī)體抵御病原體；在糖皮質(zhì)激素、IL-4、IL-13和IL-10的刺激下，巨噬細(xì)胞發(fā)生M2，發(fā)揮抗炎作用，清除細(xì)胞和組織碎片，促進(jìn)血管新生，參與組織修復(fù)與重構(gòu)［32］。發(fā)生M1或M2活化的過程又稱作巨噬細(xì)胞的極化。Bacci等［29］報(bào)道相比于正常人群，EMs患者的腹腔液中和浸潤(rùn)于病灶組織中的巨噬細(xì)胞均高表達(dá)M2型活化的標(biāo)志——CD163和CD206，小鼠EMs模型中的巨噬細(xì)胞亦顯示同樣趨勢(shì)，提示EMs相關(guān)的巨噬細(xì)胞向選擇性活化方向偏轉(zhuǎn)的表型。體外實(shí)驗(yàn)中，將子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞高表達(dá)IL-10，并且巨噬細(xì)胞向M2型活化方向偏轉(zhuǎn)［33］，同時(shí)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞增殖速率增加，轉(zhuǎn)錄因子Stat3活化增強(qiáng)［34］。將體外誘導(dǎo)M2型活化的巨噬細(xì)胞輸入小鼠腹腔，能顯著促進(jìn)EMs異位病灶生長(zhǎng)，而M1型活化的巨噬細(xì)胞能顯著抑制造模后病灶的生長(zhǎng)，表明巨噬細(xì)胞選擇性活化參與了EMs的發(fā)生和發(fā)展，并能促進(jìn)血管新生、血管網(wǎng)絡(luò)形成和病灶組織生長(zhǎng)［29］。在人體組織受到損傷時(shí)，巨噬細(xì)胞被招募到損傷處，發(fā)生從M1到M2型活化的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)傷口愈合和組織修復(fù)［35］。而傷口愈合過程中的血管重構(gòu)與EMs病灶血管新生及網(wǎng)絡(luò)化有許多相似之處，EMs患者的病灶組織血小板活化增強(qiáng)，微血管密度增加，表現(xiàn)出“傷口”修復(fù)的特征［36］，由此可以推測(cè)巨噬細(xì)胞可能將帶經(jīng)血的內(nèi)膜碎片識(shí)別為自身的組織創(chuàng)傷，錯(cuò)誤地啟動(dòng)了促修復(fù)的M2活化途徑，幫助“傷口”在異地愈合，最終促進(jìn)EMs的發(fā)生和發(fā)展。

巨噬細(xì)胞極化現(xiàn)象廣泛存在于許多炎性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中。在腫瘤微環(huán)境中，TAMs主要以M2型活化形式存在，并在腫瘤的血管新生、惡化、轉(zhuǎn)移等過程中起促進(jìn)作用。巨噬細(xì)胞在集落刺激因子1 （CSF-1）、趨化因子2（CCL-2）等作用下被招募到腫瘤微環(huán)境中，在IL-4、IL-10等誘導(dǎo)下發(fā)生M2型活化，活化的巨噬細(xì)胞可以分泌IL-10、TGF-β等抑制適應(yīng)性免疫對(duì)腫瘤的監(jiān)視和殺傷作用，分泌VEGF、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）等促進(jìn)腫瘤血管新生和生長(zhǎng)，分泌MMP降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)腫瘤的侵襲，表達(dá)VEGFR介導(dǎo)和促進(jìn)腫瘤的惡性轉(zhuǎn)移［37］。近年來開展了許多針對(duì)TAMs的腫瘤免疫治療，其中有一些已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。Ries等［38］報(bào)道用CSF-1受體的抗體阻斷CSF-1對(duì)巨噬細(xì)胞的作用，能顯著降低腫瘤患者腫瘤組織內(nèi)TAMs的數(shù)量，該藥在對(duì)巨細(xì)胞瘤患者進(jìn)行的一期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出明顯的治療作用。巨噬細(xì)胞在EMs中的研究才剛剛起步，不斷揭示EMs中巨噬細(xì)胞極化與局部微環(huán)境之間的關(guān)系及機(jī)制具有重要意義，能提供EMs病因、診斷、治療上新的理解和思路。

5　結(jié)語與展望

最近研究表明，巨噬細(xì)胞在EMs的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，能促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞在子宮外的存活、血管新生、生長(zhǎng)等行為，在極化狀態(tài)上表現(xiàn)為M2型活化，發(fā)揮抗炎作用，參與組織修復(fù)與重構(gòu)。EMs相關(guān)巨噬細(xì)胞功能和表型的動(dòng)態(tài)變化在EMs的病程進(jìn)展中發(fā)揮重要的調(diào)控或決定作用。巨噬細(xì)胞與子宮內(nèi)膜細(xì)胞、雌激素、各種細(xì)胞因子之間形成了多維的互相作用網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)成了EMs特殊的免疫微環(huán)境。深入研究巨噬細(xì)胞在EMs中的作用能為EMs的發(fā)病提供免疫學(xué)上可能的解釋和診斷方法，也可能為開展針對(duì)巨噬細(xì)胞的免疫治療提供新的思路。

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［本文編輯王琳］

Research Progress of Endometriosis Associated Macrophages

HUANG Yi-zhou，LIN Jun.Women′s Hospital，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310006，China

310006杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院△審校者

2016-01-24）