絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的研究進(jìn)展

余夢(mèng)佳，江秀秀，林俊

·綜述·

絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的研究進(jìn)展

余夢(mèng)佳，江秀秀△，林俊△

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是雌激素依賴性疾病，好發(fā)于生育年齡。絕經(jīng)后異位內(nèi)膜病灶可因?yàn)槿鄙俅萍に卮碳ざ饾u萎縮吸收，但仍有部分病灶持續(xù)存在或新發(fā)，甚至惡變，給臨床的診治造成困難。目前絕經(jīng)后EMs的發(fā)病機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。與育齡期EMs患者相比，絕經(jīng)后EMs的臨床表現(xiàn)不典型，多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，需要借助多種檢查方法進(jìn)行輔助診斷和隨訪。手術(shù)是治療絕經(jīng)后EMs首選方法，對(duì)于復(fù)發(fā)或不能耐受手術(shù)的患者，芳香酶抑制劑顯示出一定的療效，但其進(jìn)入臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步研究和更多的臨床試驗(yàn)。

子宮內(nèi)膜異位癥；絕經(jīng)后期；雌激素類；激素替代療法；芳香酶抑制劑

【Abstract】Endometriosis is an estrogen-dependent disease which normally happened in reproductive age.During the menopause，some ectopic lesions regress by reason of lacking estrogen，but there are still a part of lesions persist or emerge，even canceration，which brings difficulties for clinical treatment.At present，the mechanisms of postmenopausal endometriosis remain a subject of controversy and still need more research.Compared to reproductive patients，clinical manifestations of postmenopausal endometriosis are atypical.Most patients have subclinical signs that need multiple examinations to diagnose and follow-up visit. Surgery is the first choice of treatment in women with postmenopausal endometriosis.In patients with recurrence or who cannot tolerate surgery，aromatase inhibitors has shown an certain curative effect，although more studies are needed before clinicalapplication.

【Keywords】Endometriosis；Postmenopause；Estrogens；Hormone replacement therapy；Aromatase inhibitors （J Int Obstet Gynecol，2016，43：454-457）

子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮體以外的部位時(shí)，稱為子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）［1］。由于EMs是雌激素依賴性疾病，在自然絕經(jīng)和醫(yī)源性絕經(jīng)后，因缺少雌激素的刺激，異位內(nèi)膜病灶可逐漸萎縮吸收，故絕經(jīng)后EMs患者不常見。關(guān)于絕經(jīng)后EMs的發(fā)病率目前主要來源于一些回顧性研究和病例報(bào)告，確切的人群發(fā)病率仍然未知。EMs的患病率為 6％～10％，根據(jù) Ranney等［2］和Punnonen等［3］的研究，在EMs患者中有2％～5％是絕經(jīng)后EMs。在最近的一項(xiàng)回顧性研究中，Haas等［4］納入42 079例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的EMs患者，其中絕經(jīng)后EMs患者1 074例，占2.55％。

1　發(fā)病機(jī)制

1.1病灶來源目前關(guān)于EMs的發(fā)病機(jī)制以Sampson經(jīng)血逆流種植為主導(dǎo)理論，其他發(fā)病機(jī)制包括體腔上皮化生、血管及淋巴轉(zhuǎn)移學(xué)說以及干細(xì)胞理論等。對(duì)于絕經(jīng)后EMs而言，若考慮為復(fù)發(fā)或持續(xù)存在的病例，則其發(fā)病機(jī)制與生育期EMs一致。根據(jù)國內(nèi)報(bào)道，在絕經(jīng)后EMs患者中，約25％有痛經(jīng)史，約10％有原發(fā)不孕史，約7％有既往EMs病史［5-8］。另有研究者指出，在無癥狀的經(jīng)產(chǎn)婦中，有7％在行腹腔鏡檢查或手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)存在EMs［9］。上述結(jié)果都提示絕經(jīng)后EMs有很大一部分可能來自絕經(jīng)前就已存在的EMs病灶，而在絕經(jīng)后持續(xù)存在并被發(fā)現(xiàn)。

目前的檢查手段尚不能證明是否有EMs病灶是絕經(jīng)后初次發(fā)生，若存在初發(fā)病灶，體腔上皮化生學(xué)說也許可以解釋部分病灶來源。但對(duì)于盆腔外的EMs病灶，其機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

1.2激素來源無論絕經(jīng)與否，EMs始終是一個(gè)雌激素依賴性疾病。育齡期婦女的卵巢是雌激素合成的主要場(chǎng)所，而絕經(jīng)后，病灶所依賴的激素則需要通過其他途徑獲得。

1.2.1外源性雌激素圍絕經(jīng)期婦女會(huì)因?yàn)榉乐谓^經(jīng)期綜合征、骨質(zhì)疏松等疾病發(fā)生而采用激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT）。這直接改變了絕經(jīng)后的低雌激素水平，但關(guān)于HRT與絕經(jīng)后EMs的相關(guān)性，目前仍存在爭(zhēng)議。故2010年歐洲男女更年期協(xié)會(huì)（European Menopause and Andropause Society，EMAS）［10］提出：根據(jù)Barbieri的雌激素閾值理論，適量的雌激素可以在防治絕經(jīng)期綜合征、骨質(zhì)疏松等疾病的同時(shí)避免刺激EMs病灶（目前選用超低劑量的雌激素0.5 mg/d），而過量雌激素的攝入則與EMs復(fù)發(fā)及惡變的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。根據(jù)EMAS的觀點(diǎn)，不適量的HRT可能會(huì)激活殘余EMs病灶，而其對(duì)EMs惡變的影響仍不能忽視。

1.2.2內(nèi)源性合成雌激素肥胖與雌激素水平較高可能存在相關(guān)性［11］。絕經(jīng)后婦女的卵巢不能繼續(xù)合成雌激素，但腎上腺仍在產(chǎn)生雄烯二酮和睪酮，它們?cè)谕庵苤窘M織產(chǎn)生的芳香化酶的作用下，轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮。脂肪組織越多，轉(zhuǎn)化得到的雌激素也就越多。

1.2.3局部合成在培養(yǎng)的EMs組織基質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有芳香化酶和類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）高表達(dá)，這兩者的高表達(dá)可以促進(jìn)雌激素的合成，雌激素進(jìn)一步促進(jìn)環(huán)氧化酶2（COX-2）的表達(dá)，導(dǎo)致局部的前列腺素E2（PGE2）產(chǎn)生增加。而細(xì)胞分子水平上的研究表明PGE2可以促進(jìn)芳香化酶和StAR的表達(dá)，這就形成一個(gè)正反饋［12-14］，通過上述機(jī)制保持一定的局部雌激素水平，而對(duì)外周血中的激素并無依賴。此外，相比于正常內(nèi)膜組織，EMs組織中沒有降解雌激素的17-β羥基類固醇脫氫酶，更使得EMs病灶中的雌激素處于較高水平［15］。如此即使是絕經(jīng)后外周血激素很低，EMs病灶仍可繼續(xù)進(jìn)展。

1.3激素受體絕經(jīng)后婦女的EMs病灶組織內(nèi)雌孕激素受體與生育年齡婦女相比并無明顯差異［16］。故絕經(jīng)后的EMs病灶有潛在的活性，當(dāng)有雌激素支持時(shí)，雌激素受體仍可被激活而使疾病繼續(xù)進(jìn)展。

2　基本病理

EMs是異位子宮內(nèi)膜隨激素變化而發(fā)生出血，導(dǎo)致周圍纖維組織增生和囊腫、粘連形成的疾病，根據(jù)2015年的《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》［17］，其組織病理學(xué)結(jié)果依然是EMs的基本證據(jù)。病理診斷的標(biāo)準(zhǔn)：病灶中可見子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)，伴有炎癥反應(yīng)及纖維化。絕經(jīng)后EMs最常累及卵巢，其次是宮骶韌帶、闊韌帶及盆腔腹膜，也有一些少見的EMs發(fā)生于輸尿管、陰道，偶見累及皮膚、肝臟等［3］。與育齡期EMs患者的受累部位相似，如此也間接支持前文關(guān)于絕經(jīng)后EMs病灶可能發(fā)生在絕經(jīng)前的推測(cè)。在絕經(jīng)后EMs患者中，子宮內(nèi)膜呈萎縮表現(xiàn)并不少見，內(nèi)膜萎縮反映血清中激素水平已是絕經(jīng)后的低水平，但其EMs病灶仍在進(jìn)展，提示存在局部激素水平較高的可能［5-8］。

3　臨床表現(xiàn)

絕經(jīng)后EMs的主要癥狀與育齡期EMs患者差別較大，多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，少數(shù)有臨床癥狀主要表現(xiàn)為：盆腔包塊（54％），不規(guī)則陰道出血（30％），異常陰道流液、腹痛以及血尿等［5-8］。

4　診斷及分期

EMs的分期依然根據(jù)美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）分期，即根據(jù)腹膜、卵巢病變的大小及深淺，卵巢、輸卵管粘連的范圍及程度，以及直腸子宮陷凹封閉的程度進(jìn)行評(píng)分［17］。

目前EMs診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是腹腔鏡檢查，確診依據(jù)為組織病理學(xué)。但因其有創(chuàng)，且對(duì)一些微小病灶容易忽略而限制了其臨床應(yīng)用。因此仍在不斷探索其他輔助診斷的手段。

血清生物標(biāo)志物。①CA125。有研究表明多數(shù)輕度EMs患者血清CA125水平正常，卵巢EMs囊腫病灶浸潤較深、盆腔粘連廣泛者CA125水平較高［18］。雖然CA125的特異度較差，但對(duì)已診斷的EMs，CA125可用于療效觀察和隨訪。②炎性因子。EMs是一種慢性炎癥性疾病，疾病發(fā)生、發(fā)展過程中，C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性因子活性增加。有研究表明，與健康對(duì)照組比較，EMs患者腹腔液IL-6表達(dá)水平呈上調(diào)趨勢(shì)，對(duì)于Ⅰ期和Ⅱ期EMs患者，IL-6表達(dá)水平變化用于診斷的敏感度和特異度分別為75.0％和83.3％；同樣，Ⅲ期和Ⅳ期EMs患者IL-6的表達(dá)水平也呈上調(diào)趨勢(shì)［19］。③血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。足夠的血液供應(yīng)是EMs病灶形成的關(guān)鍵條件，新生血管形成在EMs病灶形成的病理過程中至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)，微血管密度增高的EMs病灶中VEGF及其受體（VEGFR）表達(dá)上調(diào)。有研究表明VEGF診斷EMs的敏感度和特異度分別為93.3％ 和96.7％，明顯優(yōu)于CA125［20］。④其他如神經(jīng)纖維標(biāo)志物、微小RNA標(biāo)志物等仍在探索中。

影像學(xué)檢查。超聲為目前輔助診斷EMs的最常用手段，因其無創(chuàng)、準(zhǔn)確率高的特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床，可作為復(fù)查及隨訪的首選方式。另外磁共振成像（MRI）也是重要診斷方法之一。MRI常規(guī)序列能夠直觀、全面顯示盆腔EMs病變的部位和嚴(yán)重程度，而彌散加權(quán)成像（DWI）、磁敏感加權(quán)成像（SWT）等MRI新技術(shù)能提高EMs病灶的檢出率和準(zhǔn)確率［21］。盆腔MRI還可以發(fā)現(xiàn)深部浸潤型EMs結(jié)節(jié)［22］。因此，MRI是EMs術(shù)前評(píng)估重要的影像學(xué)手段，能夠?yàn)镋Ms評(píng)估提供更全面的參考信息。

但是考慮到絕經(jīng)后婦女的惡性疾病發(fā)生率增加，故發(fā)現(xiàn)異常病灶時(shí)，首選組織病理學(xué)檢查以排除惡性疾病可能，故上述方法多用于術(shù)前輔助診斷以及術(shù)后隨訪。同時(shí)考慮到EMs可能為多種惡性腫瘤的前期病變，要求從病灶中心、邊緣、囊壁等多處獲取樣本進(jìn)行病理檢驗(yàn)，從而明確病灶性質(zhì)［23］。

5　治療

5.1手術(shù)治療為明確病變性質(zhì)排除惡性疾病，對(duì)于首次發(fā)現(xiàn)的絕經(jīng)后EMs的首選治療為手術(shù)治療，且常需行子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)［17］。但對(duì)于絕經(jīng)后婦女，部分患者因年齡較大已無法耐受手術(shù)應(yīng)激，或者在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，患者僅希望減輕癥狀，不愿意再次手術(shù)。上述情況在臨床并不少見，故不能將手術(shù)作為唯一的治療方法。

5.2藥物治療對(duì)于無法耐受手術(shù)或者僅要求減輕癥狀而拒絕手術(shù)的患者，需要有其他保守治療途徑可選，故對(duì)絕經(jīng)后EMs的治療藥物也在積極探索中。對(duì)于育齡期EMs患者，目前最常用的藥物是促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa），其以下調(diào)垂體功能造成藥物去勢(shì)及體內(nèi)低雌激素狀態(tài)為原理抑制病情進(jìn)展。但絕經(jīng)后婦女其卵巢合成雌激素功能已處于極低水平，故藥物抑制性腺軸無法改善癥狀，需要抑制的是腺外來源的激素。根據(jù)上文中提到的機(jī)制，無論是外周脂肪組織合成，還是病灶局部合成，芳香化酶都是重要一環(huán)，因此抑制芳香化酶理論上可以起到降低絕經(jīng)后雌激素水平的作用。目前應(yīng)用芳香酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）治療EMs的病例尚少，主要來自一些病例報(bào)道［24］，這些病例大部分既往有EMs手術(shù)史，在經(jīng)過4～18個(gè)月不等的藥物治療后，相應(yīng)癥狀均得到不同程度改善，包括疼痛消失，病灶縮小及病灶血流減少（體格檢查及影像學(xué)檢查）。AIs最早用于雌激素受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者，而這些病例證明了AIs在絕經(jīng)后EMs治療中也有一定的療效，但由于目前病例數(shù)較少，AIs進(jìn)入臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步研究和更多的臨床試驗(yàn)。

在關(guān)注AIs治療效果的同時(shí)，其不良反應(yīng)也應(yīng)引起重視。因AIs對(duì)絕經(jīng)后腺外激素的抑制，雌激素減少帶來的不良反應(yīng)便會(huì)顯現(xiàn)，如潮熱、陰道干燥、關(guān)節(jié)痛、骨密度降低等，尤其是對(duì)骨密度的影響，會(huì)使患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松易骨折的情況。研究表明，AIs導(dǎo)致的骨丟失可通過聯(lián)合使用二膦酸鹽得到改善［25-26］。故在應(yīng)用AIs治療絕經(jīng)后乳腺癌時(shí)，建議每年做1次骨密度測(cè)定，當(dāng)骨密度與青年人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差的倍數(shù)值（T）＜-2.5時(shí)，要求開始用二膦酸鹽類來提高骨密度。這一點(diǎn)在治療絕經(jīng)后EMs時(shí)也可作參考，同時(shí)反向添加微量雌激素，將體內(nèi)雌激素的水平維持在不刺激異位內(nèi)膜生長(zhǎng)而又不引起圍絕經(jīng)期癥狀及骨質(zhì)丟失的范圍。

6　預(yù)后

6.1復(fù)發(fā)對(duì)于絕經(jīng)后EMs患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率目前無大樣本統(tǒng)計(jì)，故尚無數(shù)據(jù)，但根據(jù)相關(guān)的一些病例報(bào)道，術(shù)后復(fù)發(fā)率很低，但是仍應(yīng)嚴(yán)密隨訪。

關(guān)于HRT對(duì)絕經(jīng)后EMs的復(fù)發(fā)，有研究表明，因EMs切除雙側(cè)卵巢的術(shù)后患者即使采用HRT，EMs的復(fù)發(fā)率也很低（0.9％）［27］。但當(dāng)病灶直徑＞3 cm時(shí)，行EMs根治術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率為2.4％，而未行根治術(shù)的患者復(fù)發(fā)率為22％。因絕經(jīng)后的EMs病灶仍然保留對(duì)激素的反應(yīng)，所以在應(yīng)用HRT時(shí)仍應(yīng)慎重。

6.2惡變1925年Sampson最早指出，EMs惡變率約為1％。Zanetta等［28］通過研究得出結(jié)論：雌激素過多，無論是內(nèi)源性還是外源性，都是EMs病灶發(fā)生惡變的影響因素。對(duì)于絕經(jīng)后婦女而言，不適量的激素?cái)z入以及過度肥胖都會(huì)增加EMs病灶惡變的風(fēng)險(xiǎn)。大型多中心研究表明，EMs可增加卵巢的子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌和低級(jí)別漿液性癌的風(fēng)險(xiǎn)，但不增加卵巢高級(jí)別漿液性癌的風(fēng)險(xiǎn)［29］。最近有學(xué)者通過一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)EMs是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素［30］。Melin等［31］跟蹤研究64 492例診斷為EMs的瑞典婦女31年，發(fā)現(xiàn)上述患者與無EMs者相比，一些少見的惡性腫瘤（內(nèi)分泌腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、腦腫瘤）的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是卵巢癌，診斷EMs時(shí)間越早、患病時(shí)間越長(zhǎng)，上述惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。

7　結(jié)語

絕經(jīng)后EMs與生育期EMs相比，有其共性和特殊性。生育期EMs的疾病進(jìn)展依賴性腺合成雌激素，絕經(jīng)后EMs則可能依賴外源性雌激素?cái)z入，或者通過外周脂肪組織合成或者病灶局部合成途徑合成的內(nèi)源性雌激素。相比于生育期EMs，絕經(jīng)后EMs的臨床表現(xiàn)不典型，多數(shù)患者因檢查而發(fā)現(xiàn)，故建議絕經(jīng)后婦女定期檢查，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)早診治。因考慮惡變風(fēng)險(xiǎn)，絕經(jīng)后EMs建議行子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)治療，對(duì)于復(fù)發(fā)或不能耐受手術(shù)的患者，AIs可能是一種有前景的藥物。

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［本文編輯王琳］

Progress of Research on Postmenopausal Endometriosis

YU Meng-jia，JIANG Xiu-xiu，LIN Jun.Women′s Hospital，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310006，China

LIN Jun，E-mail：linjun1088@163.com

浙江省教育廳課題（Y201018483）

310006杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

林俊，E-mail：linjun1088@163.com

△審校者

2015-11-13）