卵巢癌化療耐藥的發(fā)生機(jī)制及應(yīng)對(duì)措施

劉明艷，張虹

·綜述·

卵巢癌化療耐藥的發(fā)生機(jī)制及應(yīng)對(duì)措施

劉明艷，張虹△

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中常見(jiàn)且病死率最高的疾病。長(zhǎng)期以來(lái)卵巢癌治療效果一直未能得到有效改善，且卵巢癌化療藥物耐藥性的產(chǎn)生使卵巢癌的治療更加困難。化療耐藥是卵巢癌治療中的重大難題，其產(chǎn)生涉及一系列機(jī)制。前期發(fā)現(xiàn)藥物作用靶點(diǎn)、DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)、細(xì)胞凋亡調(diào)控多方面異常與化療藥物的耐藥性有關(guān)，而近幾年發(fā)現(xiàn)耐藥性可分為靶前耐藥、靶上耐藥、靶后耐藥及脫靶耐藥，另外卵巢癌微環(huán)境的改變等促進(jìn)了耐藥性機(jī)制的研究。同時(shí)，耐藥性的預(yù)測(cè)及應(yīng)對(duì)，尤其是中醫(yī)對(duì)耐藥性的逆轉(zhuǎn)得到了深入研究，促進(jìn)了卵巢癌的有效治療。

卵巢腫瘤；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；抗藥性，腫瘤；腫瘤治療方案

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中常見(jiàn)的且病死率最高的疾病，化療是卵巢癌術(shù)后的主要治療手段，但化療藥物耐藥往往是治療效果不佳的關(guān)鍵原因，晚期卵巢癌患者的5年生存率僅在20％～30％左右［1］。卵巢癌細(xì)胞發(fā)生耐藥的機(jī)制非常復(fù)雜，是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)化療藥物尤其是鉑類化學(xué)藥物的耐藥機(jī)制進(jìn)行了大量報(bào)道，且隨著科技的發(fā)展和研究的深入，許多新的耐藥機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，從而促進(jìn)了許多新的抗耐藥技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)對(duì)近期發(fā)現(xiàn)的卵巢癌細(xì)胞的耐藥機(jī)制和耐藥逆轉(zhuǎn)技術(shù)進(jìn)行綜述。

1　化療耐藥機(jī)制

1.1化療耐藥的分型李少星等［2］根據(jù)腫瘤細(xì)胞耐藥性的獲得途徑將腫瘤的耐藥性分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，分別代表癌細(xì)胞開(kāi)始即對(duì)藥物不敏感和癌細(xì)胞開(kāi)始不耐藥，反復(fù)接觸后才耐藥；而根據(jù)耐藥范圍則分為原藥耐藥和多藥耐藥，分別表示僅對(duì)誘導(dǎo)藥物產(chǎn)生耐藥性或同時(shí)對(duì)其他藥物產(chǎn)生交叉耐藥。卵巢癌的化療耐藥多屬于繼發(fā)性耐藥和多藥耐藥，因此機(jī)制極其復(fù)雜，解決難度大。

1.2耐藥機(jī)制有學(xué)者將耐藥機(jī)制分為靶前耐藥、靶上耐藥、靶后耐藥及脫靶耐藥［3］。

1.2.1靶前耐藥靶前耐藥是指化療藥物在到達(dá)靶細(xì)胞之前，藥力及生物利用率便明顯下降，致使癌細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感。藥代動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致的耐藥便屬于靶前耐藥，化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)異常在以前的研究中報(bào)道也較多，其與多藥耐藥基因1/P-糖蛋白 （multidrug resistance gene 1/P-glycoprotein，MDR1/P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance protein，MRP）、谷胱甘肽和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶等［4］密切相關(guān)。

近幾年發(fā)現(xiàn)，可溶性耐藥相關(guān)鈣結(jié)合蛋白（soluble resistance-related calcium-binding protein，sorcin）與藥代動(dòng)力學(xué)也相關(guān)。Sorcin是一個(gè)22 ku的鈣結(jié)合蛋白，首先發(fā)現(xiàn)于多藥耐藥細(xì)胞中，研究證實(shí)sorcin在卵巢癌耐藥細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，其可結(jié)合細(xì)胞中的鈣離子，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度下降，繼而造成鈣離子介導(dǎo)的磷酸酶活性降低，使得具有藥泵功能的P-gp的磷酸化水平升高，最終導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞的耐藥［5］。也有研究結(jié)果表明sorcin的耐藥機(jī)制與其阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上鈣離子通道誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)［5］。此外，肺耐藥相關(guān)蛋白、拓?fù)洚悩?gòu)酶、蛋白激酶C、細(xì)胞色素P450、核轉(zhuǎn)錄因子等亦與細(xì)胞內(nèi)藥物累積減少、藥物排出增加和藥物活性減弱有關(guān)［6］。

另外，銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不僅參與了銅離子的代謝，也參與了鉑類抗腫瘤藥物的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)節(jié)。參與入胞的銅特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Ctr1）表達(dá)的變化可顯著影響細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)順鉑單獨(dú)作用于卵巢癌細(xì)胞時(shí)，可造成Ctr1的表達(dá)下降，導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性降低；而當(dāng)綠茶多酚與順鉑同時(shí)作用于癌細(xì)胞時(shí)，綠茶多酚可抑制順鉑對(duì)CTR1的降低作用，增加癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，癌細(xì)胞對(duì)藥物的吸收增加［7］。同時(shí)，銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP7a和ATP7b則參與了鉑類藥物的出胞過(guò)程，其升高也直接導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性［8］。

1.2.2靶上耐藥靶上耐藥是指抗腫瘤藥物已經(jīng)作用于靶細(xì)胞，但是未有效損傷腫瘤細(xì)胞。這主要與細(xì)胞的DNA修復(fù)異常有關(guān)，以常用的順鉑為例，其誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生損傷后，腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)缺陷可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生死亡，體現(xiàn)藥物的作用。但是，某些基因如乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）的逆轉(zhuǎn)變異可促使DNA迅速修復(fù)，產(chǎn)生耐藥性［3］。

另外，DNA修復(fù)相關(guān)基因的多態(tài)性也直接影響細(xì)胞的藥物敏感性，成莉等［9］發(fā)現(xiàn)X線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（XRCC1）Arg194Trp和Arg399Gln位點(diǎn)存在多態(tài)性，Arg194Trp存在3個(gè)基因型：Arg/Arg，Arg/ Trp，Trp/Trp，而Arg399Gln也存在3個(gè)基因型：Arg/ Arg，Arg/Gln，Gln/Gln，同時(shí)攜帶Arg194Trp Arg/Trp 和Arg399Gln Gln/Gln基因型的患者對(duì)化療藥物的不敏感率高達(dá)84.62％。

1.2.3靶后耐藥靶后耐藥是指抗腫瘤藥物已經(jīng)作用于靶細(xì)胞后，并沒(méi)有引起后續(xù)的凋亡等反應(yīng)而損傷細(xì)胞。近來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，自噬的異常也與靶后耐藥密切相關(guān)。自噬是除凋亡外細(xì)胞的另一種程序性死亡方式，其可以去除損傷細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。理論上，自噬應(yīng)該與凋亡一樣，通過(guò)被抑制來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞耐藥性，但梁冰等［10］研究發(fā)現(xiàn)，人卵巢癌耐藥株SKVCR中自噬發(fā)生率明顯高于人卵巢癌細(xì)胞株SKOV3細(xì)胞，自噬的增強(qiáng)加強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)化療藥物耐藥性。張潔等［11］用順鉑藥物作用于卵巢癌細(xì)胞敏感細(xì)胞A2780與耐藥細(xì)胞A2780/DDP，同樣發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞的自噬活性明顯增強(qiáng)，而敏感細(xì)胞自噬活性無(wú)明顯增強(qiáng)，提示自噬活性增強(qiáng)可能與耐藥細(xì)胞順鉑耐藥性的形成有關(guān)。自噬和凋亡在腫瘤細(xì)胞耐藥過(guò)程中呈現(xiàn)出完全相反的趨勢(shì)，可能是因?yàn)樽允沙苏T導(dǎo)細(xì)胞死亡還有其他功能，一定條件下，其可與凋亡相互抑制［12］。另外，梁冰等［10］認(rèn)為自噬會(huì)依據(jù)腫瘤類型和環(huán)境條件不同，呈現(xiàn)促進(jìn)或抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展兩種相反的調(diào)控結(jié)局，即雙向調(diào)控作用。因此，自噬與耐藥性的關(guān)系還需深入研究。

1.2.4脫靶耐藥只要不是藥物直接誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的耐藥均為脫靶耐藥。磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)通路引起的耐藥屬于脫靶耐藥，其是酪氨酸激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路，通過(guò)調(diào)控多個(gè)細(xì)胞凋亡相關(guān)家族抑制細(xì)胞凋亡。研究證實(shí)，PI3K/Akt信號(hào)通路是卵巢癌化療耐藥的關(guān)鍵調(diào)控因素，而抑制該通路可以明顯增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性［13］。Abedini等［14］也提出，Akt可能通過(guò)調(diào)節(jié)順鉑誘導(dǎo)的p53依賴性Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域樣白細(xì)胞介素1β轉(zhuǎn)化酶（FLICE）來(lái)抑制FLICE抑制蛋白（FLIP）的泛素化進(jìn)而導(dǎo)致卵巢癌化療耐藥。另外，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）信號(hào)通路亦是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的重要環(huán)節(jié)，ERK1/2的過(guò)度激活也可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡促使腫瘤多藥耐藥的發(fā)生［15］。

1.3其他機(jī)制

1.3.1卵巢癌微環(huán)境的改變細(xì)胞的內(nèi)外環(huán)境與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有著密切關(guān)系，在疾病的發(fā)展中起到了舉足輕重的作用，與耐藥性形成有一定的關(guān)系。Sherman-Baust等［16］發(fā)現(xiàn)在順鉑耐藥的卵巢癌細(xì)胞中多種細(xì)胞外基質(zhì)的基因表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞生存能力增加，表明卵巢癌細(xì)胞可通過(guò)改變微環(huán)境來(lái)提高對(duì)順鉑的耐藥性。另外腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞的過(guò)度增殖有關(guān)，而細(xì)胞增殖需要大量耗氧。因此，缺氧是實(shí)質(zhì)性腫瘤微環(huán)境的基本特征之一，其中缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）是一個(gè)在缺氧狀態(tài)下重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，具有促進(jìn)腫瘤血管形成、糖代謝以及影響腫瘤細(xì)胞增殖的功能，可調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)錄，HIF-1可調(diào)控一系列介導(dǎo)反應(yīng)促使低氧的發(fā)生，而腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境中更易產(chǎn)生化療耐藥性［17］。

1.3.2微小RNA（microRNA，miRNA）改變miRNA是一類非編碼小分子RNA，可在轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)性調(diào)控基因表達(dá)。文獻(xiàn)報(bào)道，miR-214在卵巢癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)［2］，而且其在化療敏感性細(xì)胞的表達(dá)水平低于耐藥細(xì)胞，miR-214通過(guò)作用于第10號(hào)染色體上磷酸酶和張力蛋白同源缺失的基因（PTEN），激活PTEN/Akt信號(hào)通路發(fā)揮抗凋亡作用，進(jìn)而導(dǎo)致順鉑耐藥效應(yīng)，應(yīng)用小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）技術(shù)干擾miR-214后可改善腫瘤細(xì)胞的耐藥性。目前miRNA在卵巢癌治療中的應(yīng)用均處于體外實(shí)驗(yàn)階段，隨著對(duì)miRNA作用及其機(jī)制的深入研究，學(xué)者可以特定的miRNA為靶點(diǎn)，克服腫瘤細(xì)胞耐藥性，達(dá)到改進(jìn)腫瘤治療的效果。

1.3.3腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）CSCs指腫瘤內(nèi)具有自我更新能力，可形成異質(zhì)性腫瘤的細(xì)胞亞群，CSCs對(duì)腫瘤的存活、增殖、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)有重要作用?？鼓[瘤藥物的效果不佳，除了經(jīng)典的耐藥機(jī)制外，未能有效地殺死CSCs也是腫瘤耐藥的一個(gè)重要原因。典型的上皮性卵巢癌初次化療后的復(fù)發(fā)可能歸因于初次化療后殘留的CSCs。近來(lái)，越來(lái)越多的研究結(jié)果表明CSCs是腫瘤發(fā)生的始動(dòng)細(xì)胞，CSCs在腫瘤耐藥中發(fā)揮重要作用，其通常處于靜止?fàn)顟B(tài)，具有異質(zhì)性及自我更新能力，對(duì)腫瘤的進(jìn)展起重要作用，腫瘤的多藥耐藥性可能是干細(xì)胞賦予腫瘤的能力，同時(shí)CSCs與多藥耐藥機(jī)制、DNA修復(fù)、細(xì)胞周期、微環(huán)境等形成錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)化療耐藥，深入研究CSCs的靶向治療，才能有效改善腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性。

1.3.4上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）EMT是上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞分化的過(guò)程，可使腫瘤細(xì)胞具有干細(xì)胞的特征，從而促進(jìn)CSCs的產(chǎn)生，在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。近期研究表明，EMT在腫瘤的化療耐藥中發(fā)揮重要作用。Suzuki等［18］研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌紫杉醇耐藥細(xì)胞出現(xiàn)EMT表型改變，且上皮細(xì)胞黏附分子E-鈣黏蛋白表達(dá)減少，間充質(zhì)分子標(biāo)志物波形蛋白表達(dá)增多。有實(shí)驗(yàn)顯示，EMT和CSCs樣表型促進(jìn)復(fù)發(fā)性卵巢癌耐藥：順鉑誘導(dǎo)殘余癌細(xì)胞E-鈣黏蛋白減少，N-鈣黏蛋白和波形蛋白增加，發(fā)生了EMT，而增加EMT調(diào)控劑（Snail、Slug、Twist）等的mRNA表達(dá)，能顯著增強(qiáng)順鉑耐藥性和腫瘤的遷移能力［19］。但關(guān)于EMT與腫瘤耐藥的機(jī)制尚未完全闡明，有待進(jìn)一步研究探討。

2　耐藥性的應(yīng)對(duì)

2.1耐藥性的預(yù)測(cè)為了更好地應(yīng)對(duì)抗腫瘤藥物耐藥性的發(fā)生，延長(zhǎng)患者的生存期，學(xué)者們?cè)噲D尋找生物學(xué)指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)患者是否會(huì)發(fā)生耐藥。Lloyd等［20］利用系統(tǒng)綜述對(duì)能夠預(yù)測(cè)卵巢癌化療耐藥的文章進(jìn)行研究，以尋找可用于預(yù)測(cè)耐藥性的基因，最后納入符合條件的共有42篇文獻(xiàn)，但是未鑒定出1條可用于臨床預(yù)測(cè)耐藥性的基因。但馮繼良等［21］在術(shù)前、化療及隨訪過(guò)程中采集化療耐藥患者和化療敏感患者靜脈血，測(cè)定CA125濃度，發(fā)現(xiàn)化療耐藥組血清CA125半衰期顯著長(zhǎng)于化療敏感組，提示患者血清CA125半衰期對(duì)進(jìn)展期卵巢癌化療耐藥有可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值。另外，趙丹［22］發(fā)現(xiàn)聯(lián)合耐藥基因［BRCA1、切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（ERCC1）］mRNA表達(dá)量檢測(cè)與三磷酸腺苷-腫瘤藥物敏感性檢測(cè)（ATP-TCA）兩種檢測(cè)方法可將臨床化療敏感性的陰性預(yù)測(cè)值提高至88.9％。

Al-Murrani等［23］發(fā)明了1種方法鑒定抑制化療耐藥細(xì)胞生長(zhǎng)的化學(xué)物，尤其適用于卵巢癌細(xì)胞，這種方法分為3步：①將測(cè)試化合物與化療藥物抵抗的細(xì)胞進(jìn)行接觸；②在有該測(cè)試化合物或者無(wú)該測(cè)試化合物的情況下，測(cè)定化療藥物抵抗細(xì)胞中一種或者多種抵抗相關(guān)基因或基因產(chǎn)物的表達(dá)或活性；③在有該測(cè)試化合物或者無(wú)該測(cè)試化合物的情況下，比較細(xì)胞生長(zhǎng)狀況，和（或）至少一種基因或基因產(chǎn)物的表達(dá)或活性。其中，如果在該測(cè)試化學(xué)物存在的情況下，基因或基因產(chǎn)物的表達(dá)或活性比在無(wú)該化學(xué)物存在的情況下相對(duì)降低，和（或）在有該測(cè)試化學(xué)物的情況下，細(xì)胞增長(zhǎng)受抑制，則該測(cè)試化學(xué)物被鑒定為能夠抑制化療耐藥腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的化學(xué)物。

2.2耐藥后治療目前，對(duì)細(xì)胞耐藥性的逆轉(zhuǎn)成為研究的熱點(diǎn)。早期，許多使多藥耐藥逆轉(zhuǎn)的藥物如Ca2+通道阻滯劑、鈣蛋白抑制劑、抗生素等用于患者耐藥后的治療，但多數(shù)藥物毒副作用大，臨床無(wú)法安全使用。但是，Wen等［24］用三苯氧胺、乙酸甲氧基孕酮單獨(dú)或聯(lián)合作用于順鉑耐藥的卵巢癌SKOV3/ DDP細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞凋亡率明顯上升，說(shuō)明三苯氧胺、乙酸甲氧基孕酮單獨(dú)或聯(lián)合對(duì)卵巢癌化療耐藥有逆轉(zhuǎn)作用，且三苯氧胺毒副作用輕，值得推廣。彭錚等［25］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)探討二甲雙胍能否改善卵巢癌細(xì)胞對(duì)化療的耐藥性，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠增加耐藥卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑和紫杉醇的敏感性，同樣二甲雙胍也無(wú)明顯毒副作用。

近年來(lái)，許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者采用中藥或復(fù)方藥物提高卵巢癌細(xì)胞的藥物敏感性，曲紅光［26］研究靈芝多糖（靈芝的主要成分）對(duì)卵巢癌細(xì)胞耐藥性的拮抗作用，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可通過(guò)降低耐藥基因和抗氧化基因的表達(dá)，降低氧自由基清除和誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡進(jìn)而逆轉(zhuǎn)耐藥卵巢癌細(xì)胞的耐藥作用。而黎丹戎等［27］探討黃芩素對(duì)卵巢癌耐藥細(xì)胞株A2780/ADM耐藥逆轉(zhuǎn)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)黃芩素在非細(xì)胞毒劑量時(shí)能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞株的耐藥性，其逆轉(zhuǎn)作用可能與降低P-gp外排功能、增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)姜黃素等也可有效逆轉(zhuǎn)卵巢癌細(xì)胞的耐藥性［28］。中藥活性成分成為抑制化療藥物耐藥的“新主力軍”。

3　結(jié)語(yǔ)

目前關(guān)于卵巢癌耐藥機(jī)制的研究已經(jīng)取得了較大進(jìn)展，但仍有新的耐藥機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)［29］。隨著科技的發(fā)展和研究的深入，越來(lái)越多有效且毒副作用輕的藥物，尤其是中藥，對(duì)抑制化療藥物耐藥具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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［本文編輯王琳］

Mechanisms and Countermeasures of Resistance to Chemotherapy in Ovarian Cancer

LIU Ming-yan，ZHANG Hong. Tianjin Central Hospital of Gynecology Obstetrics，Tianjin 300100，China

LIU Ming-yan，E-mail：batistuta211@163.com

【Abstract】Ovarian cancer is a common gynecological malignant tumor with the highest mortality.The treatment of ovarian cancer has not been effectively improved for a long time，while the chemotherapy drug resistance has made it even more difficult.Previous studies showed that the chemotherapy drug resistance was relevant with the abnormity of drug targets，DNA damage repair system and apoptosis regulation.Recent studies suggest that drug resistance could be divided into pre-target，ontarget，post-target and off-target mechanism.In addition，there are many new findings which have promoted the study of resistance mechanism，such as the changes in the microenvironment of ovarian cancer.In the meantime，the prediction and response of drug resistance，especially the reversal of drug resistance in traditional Chinese medicine，has been further studied and improved the effective treatment of ovarian cancer.

Ovarianneoplasms；Antineoplasticcombinedchemotherapyprotocols；Drugresistance，neoplasm；Antineoplastic protocols （J Int Obstet Gynecol，2016，43：416-419）

300100天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院

劉明艷，E-mail：batistuta211@163.com△審校者

2016-04-26）