同步放化療治療宮頸癌的研究進(jìn)展

郭會娟　劉萍

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·綜述與講座·

同步放化療治療宮頸癌的研究進(jìn)展

郭會娟劉萍

宮頸癌的治療方式有手術(shù)、放療、化療。近些年來學(xué)者們都在探討手術(shù)、放療、化療間最佳的連系點。既往認(rèn)為宮頸癌對化療不敏感，然而近些年來研究表明，小劑量化療藥物可提高宮頸癌對放療的敏感性，從而提出同步放化療概念。本文對其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

宮頸腫瘤;同步放化療

在全球領(lǐng)域內(nèi)，宮頸癌是女性較常見的惡性腫瘤之一。有研究表明其中發(fā)生在發(fā)展中國家的比例為85%，而且在發(fā)展中國家中癌癥死因的首位是宮頸癌[1]。宮頸癌已經(jīng)成為全球性健康問題，而且有年輕化的趨向。手術(shù)、放療、化療是宮頸癌的主要治療方式。需要根據(jù)患者自身情況、醫(yī)療技術(shù)水平及設(shè)備條件等，綜合考慮制定適當(dāng)?shù)膫€體化治療方案。總原則為采用手術(shù)和放療為主、化療為輔的綜合治療。以2010年FIGO分期為準(zhǔn)，按照傳統(tǒng)的治療方法，Ⅰ期和ⅡA期以手術(shù)為主，輔以放療；ⅡB期及ⅡB 期以上宮頸癌以放療(外照射和腔內(nèi)照射)為主，手術(shù)或化療為輔。既往認(rèn)為宮頸癌對化療不敏感，然而近些年來研究表明，小劑量化療藥物可提高宮頸癌對放療的敏感性，從而提出同步放化療概念。2015年NCCN宮頸癌臨床實踐指南指出(以下均簡稱為2015指南)：對于ⅠB和ⅡA2期宮頸癌患者，明確同步放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療(1級證據(jù))[1]。同步放化療是指用放射治療與化學(xué)藥物相結(jié)合的方式治療宮頸癌，以放療為主，輔以化療。化療不僅有明確的細(xì)胞毒作用，最主要的作用是提高放療的敏感性。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對同步放化療治療宮頸癌的作用進(jìn)行了廣泛深刻的研究，主要用于中晚期宮頸癌、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌和復(fù)發(fā)宮頸癌的治療，并取得了較滿意的效果。同步放化療的機(jī)制主要可概括為五個方面[2]：(1)放療后腫瘤細(xì)胞可再次修復(fù)甚至再增殖，化療可抑制此種修復(fù)并減少再增殖，并且有減少對治療的耐受性；(2)化療可減小腫瘤體積(通過其自身細(xì)胞毒作用)，減少缺氧細(xì)胞(即對放療不敏感細(xì)胞)的比例；(3)在細(xì)周期中存在對放療敏感的時期，腫瘤細(xì)胞在化療的作用下可進(jìn)入此時期；(4)促使休眠細(xì)胞進(jìn)入增殖期；(5)放療和化療有互補(bǔ)作用，化療作用于S期細(xì)胞，延緩作用G /S邊界細(xì)胞，放療作用于S和G期[3]。同步放化療適應(yīng)證[4]主要是：具有中高危因素的局部中晚期宮頸癌；伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌；復(fù)發(fā)宮頸癌。

1　術(shù)前同步放化療

術(shù)前同步放化療指同步放化療后進(jìn)行宮頸癌的根治性手術(shù)，提高手術(shù)根治宮頸癌的療效。Wei等[4]研究了174例IB2-ⅢB宮頸癌患者，結(jié)果表明相對于單純放療組，術(shù)前同步放化療組明顯提高了患者的3年總生存率和3年無進(jìn)展生存期，特別是在腫瘤直徑小于5 cm以下，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義(3年總生存率P=0.018，3年無進(jìn)展生存期P=0.035)，其預(yù)后受病理結(jié)果、腫瘤體積、淋巴結(jié)浸潤等因素影響。Modarress等[5]對60 例ⅠB～ⅡB 期巨塊型宮頸癌患者進(jìn)行隨機(jī)對照臨床研究，分成術(shù)前同步放化療組與術(shù)前新輔助化療組，結(jié)果顯示前者完全緩解率明顯高于后者，后者中發(fā)現(xiàn)較多的明顯殘存腫瘤。Wang等[6]研究240例ⅡB 期宮頸癌患者，同步放化療組3年總生存率94.6%高于單純放療組的84.6%，3年無進(jìn)展生存期91%高于后者的81.8%，局部病灶控制率也明顯高于單純放療組(P=0.325)，同步放化療組中<35周歲年輕患者3年無進(jìn)展生存期顯著高于35周歲以上患者(P=0.037)，腫瘤直徑小于4 cm的患者3年無進(jìn)展生存期及3年總生存率高于腫瘤直徑大于4 cm者，可見腫瘤直徑是影響預(yù)后的主要因素。

綜上所述，術(shù)前同步放化療可以明顯控制局部病灶、消滅亞臨床病灶，為手術(shù)創(chuàng)造更好的條件，對于年輕患者比較適用，術(shù)前同步放化療可降低大量放療對年輕患者卵巢功能的影響，避免卵巢早衰。

2　術(shù)后同步放化療

術(shù)后同步放化療是指宮頸癌根治術(shù)后予同步放化療，對于具有術(shù)后高危因素(淋巴結(jié)陽性、宮旁浸潤、切緣陽性)宮頸癌患者適用。Fabrini等[7]研究顯示ⅠB期的宮頸癌患者，術(shù)后病理提示有高危因素時予同步放化療，臨床療效明顯提高。Kim等[8]研究得出宮頸癌術(shù)后存在中危因素(即腫瘤體積較大、宮頸間質(zhì)被侵犯、淋巴脈管間隙陽性)[1]時，相對單純放療，術(shù)后同步放化療的患者具有良好的耐受性和療效。Song等[9]研究得出在宮頸癌患者術(shù)后予同步放化療，對有中危因素的患者可以提高RFS(無復(fù)發(fā)生存率)及明顯減少盆腔復(fù)發(fā)率( P=0.012) 和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率( P=0.027)。Hee等[10]研究37例局部晚期宮頸癌患者，相對于單純同步放化療，術(shù)后同步放化療組的3年無進(jìn)展生存率和總生存率明顯提高。

綜上所述，術(shù)后存在高危因素的患者行術(shù)后同步放化療可有效降低局部復(fù)發(fā)率，提高總體療效，改善患者的預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。

3　單純同步放化療

單純同步放化療指單獨(dú)予宮頸癌患者放療的同時行全身化療，即同步放化療，不予手術(shù)治療。Howard等[11]系統(tǒng)評價了3517例宮頸癌患者，自1999年采用同步放化療治療方法后，宮頸癌患者總生存率比以往明顯提高，這大量樣本為同步放化療作為局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療提供了證據(jù)。Kuroda等[12]研究131例ⅢB期宮頸癌患者，結(jié)果顯示腫瘤體積盡管很大的年輕患者同步放化療后療效也相當(dāng)明顯。Viorica等[13]報道566例局部晚期宮頸癌患者同步放化療組5年生存率高于單純放療組10%，局部癌灶控制率高于單純放療組11%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。杜俊瑤等[14]研究表示同步放化療組5年生存率顯著高于單純放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。Ⅲ期患者同步放化療組5年生存率高于單純放療組15.3%(P<0.05)。

綜上所述，與單純放療相比同步放化療的效果更佳，能有效提升治療效果，對延長患者生存期而言具有重要意義。

4　同步放化療的不良反應(yīng)

同步放化療的不良反應(yīng)是不能忽視的，需要提高警惕。Howard等[11]研究報道表明同步放化療的不良反應(yīng)以骨髓抑制和腸道反應(yīng)為主，經(jīng)過臨床支持治療，是可以接受的，提高了近期有效率。同樣Ziad等[15]研究發(fā)現(xiàn)宮頸壞死并發(fā)癥多見于有長期吸煙史的宮頸癌患者，而通過臨床干預(yù)可減少其發(fā)生。Hee等[10]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后同步放化療組3、4級的血液學(xué)毒性(白細(xì)胞減少、嗜中性粒細(xì)胞減少等)發(fā)生率明顯少于單純同步放化療組，盡管同步放化療的毒性反應(yīng)有所增加，但是以1、2級毒性反應(yīng)為主，沒有增加遠(yuǎn)期嚴(yán)重并發(fā)癥，是可以接受的。Gondi等[16]研究表明同步放化療并沒有增加胃腸道及泌尿系相關(guān)的嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。Rose等[17]研究發(fā)現(xiàn)隨著盆腔照射體積的增加，血液學(xué)毒性(白細(xì)胞減少)隨之增加，但是控制放療劑量10 Gy在95%以下，放療劑量20 Gy在76%以下可減少血液學(xué)毒性。

綜上所述，同步放化療確實存在一定的不良反應(yīng)，但是經(jīng)過臨床處理，患者均能難受，對于提高臨床療效，這些不良反應(yīng)還是可以接受的。

5　同步放化療中不同化療方案的研究

目前同步放化療中采用的化療方案多以鉑類化療藥物為基礎(chǔ)，一般為順鉑。Fujiwara等[18]研究了52例ⅠB2-ⅣA宮頸癌患者，數(shù)據(jù)表明奈達(dá)鉑相對于順鉑來說，腎毒性小，治療宮頸癌是可行有效的。Yuan等[19]研究也證實了相對順鉑，奈達(dá)鉑治療晚期宮頸癌是安全有效的。Rose[20]研究了56 例ⅡB- ⅣA宮頸癌患者，隨機(jī)分成3組，3組患者均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且放療方案相同，化療方案分別為:順鉑周療、PF(順鉑與氟尿嘧啶)+口服羥基脲、單獨(dú)口服羥基脲。結(jié)果顯示，前2組的無進(jìn)展生存率及總生存率均高于第3組，2年無進(jìn)展生存率分別為67%、64%及47%(P<0.05)，2 年總生存率分別為66.4%、67.1%和49.7% (P<0.05), 表明含順鉑的同步放化療治療方案對于宮頸癌療效更好。2015年指南指出單一化療藥物最有效的是順鉑，可作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線單藥化療[1]。也有數(shù)據(jù)表明，對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療與順鉑聯(lián)合紫杉醇盡管療效不相上下，但前者更能提高耐受性，更易于管理不良反應(yīng)。不良反應(yīng)小的卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案可能成為替代順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，并且療效相當(dāng)。這些有待大規(guī)模樣本進(jìn)一步研究。

6　同步放化療中不同放療方案的研究

有研究表明，對局部病灶控制率來說，高劑量率與低劑量率近距離放療無明顯差異，但低劑量率放療可以減少直腸并發(fā)癥。Ghadjar等[21]研究表明在同步放化療中采用高精度的現(xiàn)代放療方案(放療劑量控制在20～25 Gy)，保留子宮的幾率增高，是否可以在癌癥控制的前提下妊娠需做大量前瞻性研究。Touboul等[22]研究表明通過增加同步放化療中盆腔照射(宮頸或盆腔淋巴結(jié))的完全反應(yīng)率可增加局部晚期宮頸癌患者的總生存率，特別適用于主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。2015年指南指出ⅠA1 期伴淋巴脈管間隙浸潤和ⅠA2期無生育要求者適用盆腔放療+近距離放療(A點劑量為70～80 Gy)；ⅠB2 和ⅡA2 期患者適用盆腔放療+順鉑同期化療+陰道近距離放療，一般設(shè)定A點劑量≥85 Gy[1]。

同步放化療中的小劑量化療藥物就可以大大增加腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，術(shù)前同步放化療可以明顯控制局部病灶、消滅亞臨床病灶，為手術(shù)創(chuàng)造更好的條件，對于年輕患者比較適用，術(shù)前同步放化療可降低大量放療對年輕患者卵巢功能的影響，避免卵巢早衰。雖然其增加了不良反應(yīng)，但經(jīng)過臨床處理可以耐受。大量研究均表明同步放化療治療宮頸癌的療效優(yōu)于單純放療，并且以鉑類化療藥物為基礎(chǔ)的同步放化療方案療效較好。由此可見同步放化療治療宮頸癌的療效好，具有臨床可行性及安全性，值得在臨床工作中推廣。但也存在一些問題；比如化療方案，藥物劑量等有待進(jìn)一步研究。目前，國外一些國家已將同步放化療作為宮頸癌首選，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為療效確切，但在臨床的具體應(yīng)用上仍存在許多亟待解決的問題，仍需大量研究，以改善宮頸癌患者的生存質(zhì)量，提高預(yù)后。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.19.039

010110呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)(郭會娟)；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院(劉萍)

劉萍，014010內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院；

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2016-03-12)