胸苷激酶1和卵巢惡性腫瘤風(fēng)險評估模型預(yù)測及早期診斷卵巢上皮癌的研究進展

何 娜 綜述 李 菲 審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，南寧市 530021，E-mail：hn201320479@126.com)

綜 述

胸苷激酶1和卵巢惡性腫瘤風(fēng)險評估模型預(yù)測及早期診斷卵巢上皮癌的研究進展

何 娜 綜述 李 菲 審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，南寧市 530021，E-mail：hn201320479@126.com)

卵巢上皮癌(EOC)約占中老年女性卵巢腫瘤的80%，由于其生物學(xué)行為兇險，死亡率居高不下，早期診斷可明顯改善患者生存率。胸苷激酶1(TK1)濃度與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)，檢測TK1可提高對EOC早期鑒別診斷的效率。卵巢惡性腫瘤風(fēng)險評估模型(ROMA)可高效地篩查盆腔包塊患者中的EOC低風(fēng)險人群，對卵巢良惡性腫瘤術(shù)前鑒別及預(yù)測更準確、易行。近年來兩者在卵巢癌診斷及預(yù)測領(lǐng)域已成為研究熱點，本文就TK1和ROMA在預(yù)測與早期診斷EOC中的研究進展進行綜述。

卵巢上皮癌 ；胸苷激酶1；卵巢惡性腫瘤風(fēng)險評估模型；早期診斷；預(yù)測；綜述

卵巢上皮癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是嚴重影響女性健康的常見婦科惡性腫瘤之一，致死率位居全球女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第2位。由于卵巢解剖位置深、EOC早期癥狀隱匿及缺乏有效篩查方法，70%～80%的患者診斷時已屬晚期，綜合治療后5年生存率僅為30%左右，但早期患者的預(yù)后明顯優(yōu)于晚期患者[1]。EOC的預(yù)后與首次手術(shù)密切相關(guān)，而術(shù)前判斷腫瘤的良惡性又直接影響手術(shù)方式。因此，提高早期對EOC患者早期良惡性的預(yù)測能力對預(yù)后具有重要意義。近年來學(xué)者們對胸苷激酶1(thymidine kinase 1，TK1)和卵巢惡性腫瘤風(fēng)險評估模型(risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA)在卵巢癌早期診斷及鑒別預(yù)測中的應(yīng)用做了大量研究，現(xiàn)就兩者在EOC預(yù)測與早期診斷中的研究進展進行綜述。

1 TK1

TK1是參與細胞周期S期DNA合成的依賴酶，與細胞分裂、增殖緊密相關(guān)。DNA合成過程中，它在三磷酸腺苷和Mg2+參與的條件下，催化脫氧胸腺嘧啶核苷為胸苷單磷酸進而生成DNA 合成所必需的胸苷三磷酸。

1.1 TK1——新型腫瘤細胞增殖活力標(biāo)志物 正常細胞中TK1濃度在細胞周期調(diào)控下于G1/S期交界時升高，持續(xù)至G2/M期，隨后明顯下降，直到G1前期降至最低水平。TK1受到促進復(fù)合物/循環(huán)休介導(dǎo)的促進泛素-蛋白酶體降解途徑的精確調(diào)控，維持細胞核內(nèi)脫氧核糖核苷三磷酸庫的動態(tài)平衡。因此健康人血清TK1含量極微或檢測不到，但脫氧核糖核苷三磷酸失衡會極大增加DNA復(fù)制錯誤率。惡性腫瘤患者一系列正常細胞周期調(diào)控體系被破壞，S期、G2期細胞比例顯著上升，因此TK1濃度隨細胞增殖而升高[2]。腫瘤的惡性程度與腫瘤細胞的增殖活力密切相關(guān)，TK1濃度越高，腫瘤惡性程度越高。TK1是一種優(yōu)選的細胞增殖特異性標(biāo)志物，其濃度可反映正常細胞和腫瘤細胞的增殖特點[3]。

1.2 TK1在EOC診斷中的應(yīng)用 對于無癥狀EOC患者，反映惡性增殖活性的腫瘤標(biāo)志物常常是早期診斷的重要工具[4]。影像學(xué)往往無法檢測腫瘤細胞數(shù)量為109～1011個的瘤體，血清TK1可發(fā)現(xiàn)小于109個腫瘤細胞的潛伏腫瘤。周桓等[5]對75例EOC患者、30例卵巢良性腫瘤患者及40名健康婦女進行血清TK1檢測后發(fā)現(xiàn)，EOC組TK1濃度明顯高于卵巢良性腫瘤組和健康對照組(P<0.05)，良性腫瘤組和健康對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Ⅲ、Ⅳ期EOC患者TK1濃度明顯高于 Ⅰ、Ⅱ 期患者。王靜等[6]研究發(fā)現(xiàn)，EOC患者血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)及TK1水平明顯高于卵巢良性腫瘤患者和正常人群(P<0.05)；而卵巢良性腫瘤患者與正常對照人群的血清CA125及TK1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。趙儷梅等[7]檢測了EOC組(116例)、卵巢良性腫瘤組(54例)及健康對照組(56例)血清TK1及CA125水平，結(jié)果表明EOC組TK1及CA125水平顯著高于卵巢良性腫瘤組及健康對照組(P<0.05)；EOC患者血清TK1、CA125水平與臨床分期呈正相關(guān)(P<0.05)，與年齡、體重指數(shù)無明顯相關(guān)性(P>0.05)，有遠處轉(zhuǎn)移者的TK1水平比無轉(zhuǎn)移者高(P<0.05)，不同病理類型患者間TK1水平差異不顯著(P>0.05)。以上的研究說明TK1濃度可反映正常細胞和腫瘤細胞的增殖特點，TK1用于EOC早期診斷具有重要臨床意義。

2 ROMA

2.1 CA125 CA125是一種通過單克隆抗體OC125識別的高分子糖蛋白，其在EOC早期篩查、療效評價及病情監(jiān)測中有重要價值。80%～95%EOC患者血清CA125會升高，但早期EOC患者中升高者不足50%，早期診斷敏感性差。血清CA125升高不僅見于卵巢惡性腫瘤，生理狀態(tài)和良性疾病(如子宮內(nèi)膜異位癥、炎癥等)也會使血清CA125升高[8]，這降低了CA125診斷EOC的特異性。

2.2 人附睪蛋白4 人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)是由Kirchhoff等[9]最早在人附睪遠端上皮細胞中發(fā)現(xiàn)的一個小的酸性單信號肽。HE4在EOC組織中呈高表達，而在卵巢正常組織或良性腫瘤中低表達或不表達。國外有學(xué)者報告，與CA125相比，HE4在鑒別診斷卵巢腫瘤良惡性方面具有更理想的臨床價值，并且HE4的檢出時間較確診EOC早1年[10]。Moore等[11]報告，CA125或HE4單一指標(biāo)診斷EOC和鑒別良性腫瘤和Ⅰ期EOC的特異性同為 95 %時，HE4的敏感性均最高(分別為72.9%和45.9 %)；CA125與HE4聯(lián)合診斷EOC的敏感性最高(76.5%)；特異性相同情況下，CA125和HE4組合中加入任一腫瘤標(biāo)記物，其診斷EOC的敏感性無明顯變化。Azzam等[12]的研究結(jié)果與Moore等[11]報告相似。上述研究表明HE4作為一種新型的EOC早期診斷指標(biāo)具有明顯的優(yōu)越性。

2.3 ROMA模型在預(yù)測及診斷EOC中的作用 聯(lián)合多種腫瘤標(biāo)記物建立數(shù)學(xué)模型用于預(yù)測及診斷惡性腫瘤既能提高敏感性又不降低特異性。惡性風(fēng)險指數(shù)(risk of malignancy index，RMI)是以CA125、超聲評分及絕經(jīng)狀態(tài)為基礎(chǔ)建立一種數(shù)學(xué)模型，該模型主要用于評估卵巢腫瘤的惡性風(fēng)險[13]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，鑒于絕經(jīng)前CA125診斷EOC的特異性偏低，RMI僅限于提高絕經(jīng)后EOC患者的預(yù)測率，RMI存在一定缺陷，在不同研究中其敏感性各不相同[14]，主要原因可能是超聲檢查及報告結(jié)果中摻雜了主觀因素。

Moore等[15]以CA125和HE4為基礎(chǔ)并結(jié)合絕經(jīng)狀態(tài)建立了一個數(shù)學(xué)模型，該模型被命名為ROMA，主要用于評估盆腔包塊患者患EOC的風(fēng)險性。模型運算公式如下：(1)預(yù)測指數(shù)(predictive index，PI)計算。絕經(jīng)前PI=-12.0+2.38×LN(HE4)+0.0626×LN(CA125)；絕經(jīng)后PI=-8.09+1.04×LN(HE4)+0.732×LN(CA125)。(2)ROMA值的計算。ROMA(%)= Exp(PI)/[1+Exp(PI)]×100。式中LN表示自然對數(shù)，Exp為以自然常數(shù)e為底的指數(shù)函數(shù)。結(jié)果顯示該模型診斷EOC的總敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為88.7%、74.7%、60.1%、93.9%；特異性一定時，ROMA早期鑒別診斷EOC的靈敏性優(yōu)于RMI，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與RMI相比，ROMA能更好地盡早發(fā)現(xiàn)癥狀隱匿或早期EOC患者并為制定診治方案提供參考。韓光輝等[16]檢測60例健康人群、1753例高危人群及56例EOC患者血清HE4及CA125水平，其中對高危人群篩查結(jié)果顯示ROMA預(yù)測EOC的靈敏性、陽性預(yù)測值及診斷準確率均優(yōu)于CA125和HE4，特異性與HE4相當(dāng)并明顯高于CA125；以ROMA值≥12.5%(絕經(jīng)前)或≥14.4%(絕經(jīng)后)將高危人群劃分高風(fēng)險組和低風(fēng)險組，對兩組進行1年多隨訪，結(jié)果顯示高風(fēng)險組確診早期EOC 3例，低風(fēng)險組未發(fā)現(xiàn)EOC病例，在高危人群中EOC的檢出率達171/10萬。在高危人群中根據(jù)ROMA值進行EOC的篩查既節(jié)約醫(yī)療資源，又極大地提高早期EOC檢出率。有學(xué)者檢測205例盆腔腫塊者(包括EOC 60例、卵巢交界性腫瘤18例、卵巢良性病變77例、健康個體50例)血清CA125和HE4水平，并評估HE4和ROMA在鑒別交界性腫瘤和早期EOC的診斷價值，結(jié)果提示在鑒別HE4良性病變、CA125顯著升高的疾病及惡性病變方面具有顯著臨床價值；ROMA有助于鑒別診斷卵巢良性腫瘤和早期EOC、卵巢交界性腫瘤和早期EOC，而無益于卵巢良性病變和交界性腫瘤的鑒別[17]。Ikeda等[18]報告，EOC伴有腹膜轉(zhuǎn)移患者的血清CA125、HE4水平及ROMA值顯著高于無腹膜轉(zhuǎn)移者，對于直徑小于2 cm的EOC小轉(zhuǎn)移灶，ROMA和HE4的檢出率分別為93%和60%，效能優(yōu)于CT(53%)。

2.4 ROMA的地域和種族差異性 近幾年，ROMA模型在亞洲備受關(guān)注， Chan等[19]開展了一項跨國性的前瞻性研究，其中包括日本、泰國在內(nèi)的6個亞洲國家，發(fā)現(xiàn)在鑒別診斷盆腔包塊性質(zhì)方面，HE4的敏感性和陰性預(yù)測值(56.9%和91.8%)比CA125(90.8%和97.3%)低，而HE4特異性和陽性預(yù)測值(96.9%和78.7%)比CA125(67.1%和35.8%)高，ROMA的特異性和陽性預(yù)測值(87.3%和67.1%)優(yōu)于CA125，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而ROMA敏感性和陰性預(yù)測值與CA125比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2015年，Cho等[20]開展了一項預(yù)測韓國女性盆腔腫物患者EOC發(fā)病風(fēng)險的研究，檢測79例正常對照組、23例EOC組及67例卵巢良性腫瘤組血清CA125及HE4水平，結(jié)果顯示EOC組血清CA125、HE4水平和ROMA值均顯著高于卵巢良性腫瘤組和正常對照組(P<0.05)；鑒別盆腔包塊良、惡性時，HE4和ROMA診斷EOC的ROC曲線下面積均優(yōu)于CA125；對于絕經(jīng)后韓國女性患者，HE4和ROMA值的診斷準確性均優(yōu)于CA125單一檢測，而對于絕經(jīng)前患者卻恰恰相反。Zhang等[21]對2 481名不同絕經(jīng)狀態(tài)和腫瘤分期中國女性檢測或計算HE4、CA125和ROMA，以評估三者的診斷EOC準確性，發(fā)現(xiàn)在鑒別盆腔包塊良惡性方面，ROMA診斷效能明顯優(yōu)于HE4和CA125，但在鑒別健康對照組和EOC組方面，CA125的診斷效能顯著優(yōu)于HE4和ROMA。也有學(xué)者指出ROMA在EOC診斷的準確性上無優(yōu)勢，甚至更差[22]。以上這些研究間的差異可能源于研究對象間的種族差異和EOC不同組織學(xué)類型。

3 小結(jié)與展望

EOC嚴重威脅女性健康，早期診斷對患者預(yù)后至關(guān)重要。CA125被廣泛應(yīng)用EOC診斷中，但HE4特異性較高，兩者聯(lián)合可提高早期診斷EOC的效能。ROMA減小了單一因素所致的誤診率，提高了鑒別卵巢良、惡性腫瘤的準確性及術(shù)前早期診斷惡性盆腔腫瘤的特異性與敏感性。ROMA是一種以歐美人群為基礎(chǔ)建立的經(jīng)驗?zāi)Ｐ?，目前適用于我國不同地區(qū)人群的截斷值尚未確定，但通過學(xué)者們不斷研究，將會總結(jié)出國內(nèi)的ROMA界值范圍。EOC的生物學(xué)行為兇險，腫瘤細胞的生長與分裂速度快，聯(lián)合檢測TK1可反映細胞惡性增殖程度，以早期診斷卵巢腫瘤的良惡性。目前關(guān)于TK1與EOC的惡性增殖相關(guān)性及聯(lián)合TK1與ROMA早期預(yù)測EOC風(fēng)險的研究較少，兩者聯(lián)合后診斷EOC的價值尚需進一步探究。

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何娜(1988～)，女，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：婦科惡性腫瘤的診斷與治療。

李菲(1954～)，女，本科，主任醫(yī)師，研究方向：婦科惡性腫瘤的診斷與治療，E-mail：775285403@qq.com。

R 737.31

A

0253-4304(2016)07-0991-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.07.28

2016-03-21

2016-06-02)