細胞因子與支氣管哮喘

謝軼群

江蘇省如皋市中醫(yī)院呼吸內科 (如皋市 226500)

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·綜述·

細胞因子與支氣管哮喘

謝軼群

江蘇省如皋市中醫(yī)院呼吸內科 (如皋市 226500)

【摘要】支氣管哮喘是由多種細胞和和細胞因子參與的氣道慢性炎癥性疾病，白細胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、趨化因子等細胞因子在哮喘發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。

【關鍵詞】哮喘細胞因子

細胞因子是由各種細胞分泌的小分子多肽類因子，可以調節(jié)機體的免疫功能，某些條件下可產生病理作用，引起炎癥、自身免疫病、超敏反應等，細胞因子主要包括淋巴因子、單核因子、白細胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、趨化因子、生長因子等[1]。細胞因子與哮喘有密切關系，現(xiàn)將白細胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、趨化因子與哮喘關系進行論述。

1白細胞介素(interleukin，IL)

白細胞介素由多種細胞產生，介導多種細胞間相互作用的一類細胞因子，簡稱白介素，白介素在炎癥反應中起重要作用，能傳遞信息，激活與調節(jié)免疫細胞，介導T細胞、B細胞活化，目前，報道的已有30余種[2]。在哮喘發(fā)病過程中，一些白細胞介素參與抑制哮喘的發(fā)生，如IL2、IL-10、IL-12、IL-18、IL-23等，而另一些白細胞介素促進哮喘的發(fā)生，如IL- 4、IL-5、IL-9、IL-13、IL-25等。本文就IL- 4、IL-5、IL-12和I-13與哮喘的相關性做一介紹。

1.1IL- 4IL- 4由Th2細胞產生，是B細胞刺激因子，IL-4促進Th2細胞分化，使Th2分泌的的細胞因子明顯增多，這些細胞因子都在哮喘的疾病過程中起到促進作用，IgE被認為是介導I型變態(tài)反應重要介質，在哮喘發(fā)病過程中起著重要作用，IL- 4可促使IgE的分泌，可以將IgG或IgM轉化為IgE，大量產生了IgE，從而造成了I型變態(tài)反應的發(fā)生發(fā)展，IL- 4可以與肥大細胞相互作用，IL- 4能促使肥大細胞的活化、增殖、分化、成熟，肥大細胞可以釋放IL- 4到細胞外，從而激活T細胞，使T細胞產生更多的IL- 4，肥大細胞是介導I型超敏反應的重要效應細胞，是組胺等炎癥介質的重要來源，從而進一步啟動以及促進炎癥細胞的聚集、趨化[3-5]。IL- 4對嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞、單核細胞等炎癥細胞具有較強的趨化作用，聚集到氣道炎癥部位，氣道內炎癥細胞進一步聚集、活化，炎癥增強，氣道高反應性增加[6]。

1.2IL-5IL-5是由Th2細胞產生，具有調節(jié)嗜酸粒細胞的功能，能夠與嗜酸粒細胞受體結合，在嗜酸粒細胞的募集、活化、趨化、成熟、黏附、浸潤和凋亡過程中起著重要作用[7-9]。熊瑛等發(fā)現(xiàn)哮喘豚鼠IL-5、轉錄激活因子和信號轉導子1(STAT-1)的表達、炎細胞動態(tài)變化呈正相關，IL-5可介導上皮細胞STAT-1表達，促進嗜酸粒細胞、T淋巴細胞、上皮細胞等炎細胞的聚集、活化等[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-5正常表達的哮喘小鼠可導致非常明顯的氣道高反應性、氣道嗜酸性粒細胞聚集及廣泛的肺損害，但IL-5未表達的哮喘小鼠，未出現(xiàn)上述異?，F(xiàn)象，IL-5在嗜酸性粒細胞浸潤、氣道高反應性及肺損害中起著關鍵作用[11-12]。

1.3IL-12IL-12主要由單核—巨噬細胞、B細胞產生，能抑制炎癥，促進Th0細胞向Thl細胞分化，分泌IFN- 等細胞因子，同時它也能抑制Th2細胞功能，Th2細胞因子的分泌減少[13-15]。Th1分泌的細胞因子減少，Th2分泌細胞因子增加是導致哮喘發(fā)作的主要機制之一[16]。IL-12可通過上述機制抑制哮喘的炎癥細胞浸潤和氣道高反應性[17]。有研究顯示，哮喘組IL-12的血漿濃度明顯低于正常對照組，IgE則顯著升高，IL-12分泌減少，IgE升高，促使哮喘的發(fā)生發(fā)展[18-19]。

1.4IL-13IL-13由Th2細胞產生，與IL-4有類似生物學活性，二者調節(jié)途徑基本相同，IL-13與IL-4一樣，均可直接促進IgE合成[20]。IL-13可減少嗜酸性粒細胞的凋亡，從而參與哮喘炎癥，以及誘導氣道高反應性[21]。IL-13可促使大量的嗜酸性粒細胞在氣道內浸潤，并且可以誘導其它細胞因子的表達，增加氣道炎癥[22]，能促進產生嗜酸細胞活化趨化因子，與轉化生長因子β1及血管內支生長因子，相互作用，相互影響，導致氣道炎癥反復遷延，IL-13還可直接誘導氣道高反應發(fā)生、發(fā)展[23]，有研究表明，IL-13是形成氣道高反應性的重要的細胞因子，在缺少IL-13時，即使有大量炎癥粒細胞的浸潤，也很難產生氣道高反應性[24]。

2干擾素(interferon, IFN)

干擾素分為I型和II型，I型包括IFN-α和IFN-β，主要作用是抗病毒，一般由病毒感染刺激機體產生，II型包括IFN- ，在免疫反應中起重要作用，僅有很低的抗病毒活性，IFN- 主要由活化的Th1細胞、 CD8+CTL和NK細胞等產生[25]。有研究認為，IFN- 可以拮抗IL- 4合成，降低IgE水平，能夠抑制CD23的表達，抑制Th2細胞的增殖，抑制嗜酸性細胞活化、聚集、分化，抑制STAT6信號通路，抑制IL-13的促Muc5ac基因轉錄作用，抑制杯狀細胞化生和分泌黏液的作用，抑制炎癥細胞數(shù)量，在哮喘發(fā)病的過程中具有重要的保護作用[26-28]。但有研究發(fā)現(xiàn)，IFN- 在哮喘的發(fā)病中存在復雜的多樣化作用，其可激活CD4+T細胞分化為Th2，促進IL- 4產生，并且IFN- 與IL- 4在此過程中具有協(xié)同作用，參與了哮喘的發(fā)病，其抑制還是促進Th2的關鍵在于IFN- 的濃度[29-30]。低劑量IFN- 可抑制氣道炎癥和炎性細胞因子的分泌[31]。

3集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)

集落刺激因子是在進行造血細胞的體外研究中發(fā)現(xiàn)的，這類細胞因子可刺激不同的造血干細胞在半固體培養(yǎng)基中形成細胞集落，根據(jù)它們不同的作用范圍，分為以下4種類型，即粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)，粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和多集落刺激因子(multi-CSF,又稱IL-3)，它們對不同發(fā)育階段的造血干細胞和祖細胞起促增殖分化的作用[1]。其中，GM-CSF可由T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、上皮細胞、成纖維細胞、嗜酸性粒細胞等產生，其對上述細胞的功能有重要調節(jié)和促進作用[32-33]，GM-CSF促進嗜酸性粒細胞的產生、成熟、分化、活化等過程，促使中性粒細胞、巨噬細胞的分化、成熟，提高抗原特異性的Th2應答，在哮喘氣道炎癥的形成中發(fā)揮重要作用[34-36]。

4腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)

腫瘤壞死因子是一種能使腫瘤細胞直接壞死的細胞因子，根據(jù)來源及結構的不同，可以分為TNF-α、TNF-β兩種，前者主要由單核巨噬細胞產生，后者主要由T淋巴細胞產生[1]。有研究顯示，TNF-α與哮喘相關較大，TNF-α參與支氣管哮喘的發(fā)作的過程，其分泌過多可引起組織免疫病理損傷及炎癥介質連鎖反應，引起氣道痙攣、血管通透性增加、微血栓形成及氣道黏膜水腫，能促進支氣管活性物質的釋放，中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞等在炎癥部位聚集及活化，嗜酸性粒細胞等炎癥細胞的凋亡受到抑制，氣道炎癥及氣道高反應性持續(xù)存在，從而導致哮喘癥狀的產生與持續(xù)發(fā)展[37-40]。

5趨化因子(chemokines, CK)

趨化因子是能使細胞發(fā)生趨化作用的小分子細胞因子，在炎癥反應和免疫應答中起著非常重要的作用，對炎性細胞具有趨化作用，根據(jù)蛋白質的一級結構可分為4大類，分別為CXC(α)趨化因子、 CC(β)趨化因子、 C(γ)趨化因子及 CX3C(δ)趨化因子[41-43]。趨化因子中與哮喘發(fā)病相關的主要是CXC和CC兩大類[44-45]。趨化因子在哮喘氣道炎癥中發(fā)揮重要的作用，哮喘炎性細胞的激活和浸潤，釋放趨化因子，調控趨化因子受體的表達，誘導淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等炎性細胞，遷移至氣道炎癥部位，導致黏液分泌、氣道高反應性等發(fā)生，近年來，研究較多的是嗜酸細胞趨化因子及巨噬細胞趨化因子，它們在哮喘的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[46-49]。

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DOI：10.3969/j.issn.1000-8535.2016.02.034

(收稿日期：2015- 04-13)