乳腺癌新輔助化療的意義及其療效評(píng)價(jià)方法的現(xiàn)狀*

黃文禎,劉　潛(審校)，劉鳳恩a(審校)

(1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部，江西　南昌　330006,2.贛南醫(yī)學(xué)院 a.第一附屬醫(yī)院血管乳腺外科，江西　贛州　341000)

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乳腺癌新輔助化療的意義及其療效評(píng)價(jià)方法的現(xiàn)狀*

黃文禎1,2a,劉潛2(審校)，劉鳳恩2a(審校)

(1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部，江西南昌330006,2.贛南醫(yī)學(xué)院 a.第一附屬醫(yī)院血管乳腺外科，江西贛州341000)

關(guān)鍵詞：乳腺癌;輔助化療

乳腺癌的發(fā)生率在女性惡性腫瘤中排名第一，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高，嚴(yán)重危害女性健康，近20年來，全球乳腺癌發(fā)病率每年以3.1%的速度遞增[1]。2012最新登記的國家腫瘤數(shù)據(jù)顯示：我國乳腺癌的發(fā)病率達(dá)到42.55/10萬人，并呈逐年上升的趨勢。

從1974年由美國Fisher教授提出“乳腺癌從一產(chǎn)生就是一種全身性疾病”這個(gè)理念，乳腺癌的治療模式也發(fā)生了日新月異的變化。如今，乳腺癌治療重點(diǎn)已由傳統(tǒng)的大范圍的根治性手術(shù)，轉(zhuǎn)向盡可能小范圍的局部治療結(jié)合早期全身性治療的多學(xué)科綜合治療，NAC(neoadjuvant chemotherapy，新輔助化療) 是一種最重要的治療方法。NAC，即術(shù)前化療，是NST(neoadjuvant systemic treatment，新輔助全身治療)的一部分，是指在局部治療前，全身性地、系統(tǒng)性地，對(duì)非轉(zhuǎn)移惡性腫瘤，行細(xì)胞毒性藥物治療。

國內(nèi)外一系列大規(guī)模的臨床試驗(yàn)已經(jīng)肯定了NAC在乳腺癌綜合治療方面的意義，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床工作中。由13位來自歐美的專家組成的專家組，包括腫瘤內(nèi)科、乳腺外科、病理、放射腫瘤及乳腺癌的現(xiàn)代遺傳學(xué)等領(lǐng)域，通過復(fù)習(xí)所有可查已發(fā)表的有關(guān)乳腺癌NAC方面的研究后認(rèn)為：任何需要接受輔助化療的乳腺癌患者都可以采用NAC[2]。NAC在乳腺癌綜合治療上的意義主要表現(xiàn)在：(1)降低原發(fā)腫瘤的大小，腫瘤降期，提高手術(shù)切除率，將不可手術(shù)變?yōu)榭墒中g(shù)，增加保乳率，將不可保乳變?yōu)榭杀Ｈ?。文獻(xiàn)資料表明，經(jīng)過3～4個(gè) NAC 周期能夠使腫瘤縮小50%以上的乳腺癌患者多于50%。NSABP B-18結(jié)果顯示：NAC使67.8%的乳腺癌患者實(shí)現(xiàn)保乳可能, 這一百分比明顯高于常規(guī)術(shù)后化療者(59.8%)(P=0.002)[3]。對(duì)腫塊偏大為保留乳房禁忌，卻有強(qiáng)烈意愿的患者，NAC成為她們能否成功保乳的關(guān)鍵。(2)根據(jù)新輔助化療前后腫瘤分期的情況，了解腫瘤對(duì)化療的敏感性，以適時(shí)調(diào)整化療方案，以獲得更高的病理完全緩解率，提高生存率。通常，術(shù)后輔助化療方案多來自經(jīng)驗(yàn)性選擇，腫瘤已切除，很難判定化療療效。相比之下，新輔助化療可相當(dāng)于牢靠的體內(nèi)藥物敏感實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果對(duì)實(shí)施“個(gè)體化治療”具有指導(dǎo)意義，可用以指導(dǎo)臨床，即對(duì)所給的藥物、方案敏感者繼續(xù)用；不敏感者，及時(shí)更換方案；對(duì)多種化療藥物均不敏感(抗藥)的，就應(yīng)改用其他療法，避免長期盲目應(yīng)用無效而有毒的化療。(3)盡可能快地抑制和殺滅微轉(zhuǎn)移，減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率。眾所周知，乳腺癌是一種全身性疾病，早期就可能出現(xiàn)臨床無法發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶，而新輔助化療最大的目標(biāo)就是通過及時(shí)根除這些微小轉(zhuǎn)移，達(dá)到提高患者長期生存的效果。大量的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵呀?jīng)發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除原發(fā)灶后，轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞生長速度將加快，以致于增加了腫瘤轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散機(jī)會(huì)。因此，早期使用全身化療能降低腫瘤細(xì)胞增殖，減少轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，并能減少耐藥腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生。經(jīng)NAC后，無病生存率增加，總生存期也明顯提高，特別是對(duì)NAC反應(yīng)敏感，甚至實(shí)現(xiàn)pCR(病理完全緩解)的患者[4]。但NAC也存在缺點(diǎn)：失去原始臨床分期和病理信息，治療前無法取得乳腺癌實(shí)際病理分期；治療后，多數(shù)乳腺癌有明顯的病理改變(尤其是腫瘤完全消失)，陽性腋窩淋巴結(jié)數(shù)目可能會(huì)減少或者性質(zhì)發(fā)生改變[5]；此外，大量的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，并非所有乳癌患者都對(duì)新輔助化療敏感，仍有約20%的患者不敏感[6]。對(duì)于那些不敏感的，新輔助化療不僅可能延誤了最佳手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，也可能導(dǎo)致過度治療。因而，對(duì)新輔助化療的療效進(jìn)行監(jiān)測和評(píng)價(jià)，以期實(shí)時(shí)改變或替換治療方案，是非常重要的。

那么，我們該如何監(jiān)測或評(píng)價(jià)新輔助化療的療效呢？首先治療前應(yīng)準(zhǔn)確測量原發(fā)腫瘤和了解區(qū)域淋巴結(jié)情況，包括影像學(xué)(乳房X線、超聲等)的基線監(jiān)測非常重要。每個(gè)周期化療結(jié)束后，臨床評(píng)價(jià)療效一次。新輔助化療全部結(jié)束后、手術(shù)前進(jìn)行查體結(jié)合影像學(xué)評(píng)估療效。如采用序貫化療，在更換藥物前重新評(píng)估一次療效，以便分別評(píng)價(jià)兩類不同藥物療效。臨床上早期療效評(píng)估常用和已報(bào)道的主要有以下幾種的方法：

1臨床乳房查體

乳房查體初診雖然是一種簡便、易行的方法，但是，此方法存在一定的主觀性，對(duì)于腫瘤大小的測量不夠精確。要想用這種方法準(zhǔn)確評(píng)估殘留腫瘤大小是非常困難的，尤其是當(dāng)腫瘤直徑小于2 cm時(shí)或深部病灶，及腫瘤不規(guī)則或邊界不清楚時(shí)。NAC后，往往雖臨床仍舊捫及腫塊，但大多數(shù)是因?yàn)榛煂?dǎo)致的細(xì)胞變性壞死、纖維化、癱痕形成，實(shí)際病理學(xué)上可能已經(jīng)達(dá)到了完全緩解，致使低估療效。

2鉬靶檢查

鉬靶X線攝影是乳腺最常用的影像學(xué)檢查之一，多用于初次診斷評(píng)估原始腫瘤大小，尤其對(duì)于臨床觸診及彩超均未發(fā)現(xiàn)腫塊，但X線顯示有微鈣化灶時(shí)，可明確病灶累計(jì)范圍，并予以定位。它用于評(píng)價(jià)NAC療效主要是通過比對(duì)NAC前后腫瘤大小、鈣化、形態(tài)、邊緣及腋窩淋巴結(jié)等的變化。有研究顯示，鉬靶檢查對(duì)新輔助化療后腫瘤大小評(píng)估的準(zhǔn)確度為68%[7]。傅健飛等[8]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺鉬靶檢查可用于測量NAC后的腫瘤大小，且病理學(xué)證實(shí)，其準(zhǔn)確率可達(dá)到80.25%，Keune等[9]認(rèn)為新輔助化療患者使用鉬靶X線進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性主要受化療后腫瘤纖維化的影響。另外一份報(bào)告稱，X 線鉬靶對(duì)于究竟是化療以后的腫瘤殘存，還是間質(zhì)纖維化或者玻璃樣改變，并不能很好地鑒別清楚，因而常常高估了殘存病變的大小[10]，并指出了，有時(shí)腫瘤病灶在新輔助化療后僅僅有短時(shí)間、少許縮小，鉬靶檢查因其特殊性不能實(shí)時(shí)、確切地將該變化表現(xiàn)出來。另外，鉬靶檢查也存在明顯缺點(diǎn)：(1)對(duì)于致密型乳腺檢查效果欠佳；(2)部分良性鈣化灶或偽影，常被誤認(rèn)為乳腺癌；(3)對(duì)腫瘤的多灶性或多中心性常鑒別不良；(4)少量輻射對(duì)人體有害，不適宜在短期內(nèi)重復(fù)檢測。因此，乳腺鉬靶檢查未能廣泛運(yùn)用于NAC的療效評(píng)估。

3超聲檢測

乳腺彩超是乳腺檢查最主要的方法，因其方便、快捷而廣泛運(yùn)用于我國乳腺癌的篩查。與鉬靶檢查不同的是，其對(duì)NAC療效的評(píng)估方式還可通過探查腫瘤血流信號(hào)變化情況來反映。有研究[11]表明，乳腺癌患者新輔助化療后原發(fā)灶部分緩解率(包括PCR)可達(dá)67.95%，而使用彩超監(jiān)測療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，新輔助化療后殘留病灶有“毛刺”征者較化療前原發(fā)灶有“毛刺”征者顯著減少。在評(píng)估乳腺腫瘤大小和新輔助化療后殘留腫瘤大小方面，彩超檢查已被證實(shí)比臨床乳房查體和鉬靶X線檢查更加準(zhǔn)確[12]。超聲造影檢查(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)和橫波彈性成像(shear wave elastography，SWE)為較先進(jìn)的成像方式，它們在NAC領(lǐng)域有了初步成果。CEUS被成功用于病理緩解的患者，這部分患者在CEUS和MRI增強(qiáng)時(shí)腫瘤消失[13]。由于研究數(shù)據(jù)有限，CEUS并未被廣泛運(yùn)用。另有一些研究顯示，用SWE測量出的治療前腫瘤的剛度，與浸潤性癌新輔助化療后病理緩解有顯著關(guān)系[14]，當(dāng)然，這還需要更多的研究來證實(shí)[15]。

4乳腺M(fèi)RI檢查

乳房臨床查體、鉬靶X線攝影、乳房超聲檢查等傳統(tǒng)的技術(shù)，是依賴于檢測腫瘤大小的宏觀的變化來評(píng)估化療療效，而這種變化常常晚于出現(xiàn)得較晚，且并不一定與病理變化相關(guān)[16]。然而化療有效者在化療早期就可有腫瘤內(nèi)血供、細(xì)胞彌散、組織代謝等變化。近年來，在新輔助化療早期(1或2個(gè)周期后)，采用MRI的彌散加權(quán)成像以及動(dòng)態(tài)加增強(qiáng)技術(shù)等，已是NAC早期監(jiān)測療效的研究熱點(diǎn)。MRI 有無創(chuàng)、無射線及軟組織辨別力高等優(yōu)點(diǎn)，且能夠反映組織的生理功能、代謝的信息，因而在乳腺癌NAC患者預(yù)后評(píng)估及療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用逐漸增多[17-18]。多項(xiàng)研究表明，MRI的動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)技術(shù)在監(jiān)測NAC療效上要優(yōu)于上述傳統(tǒng)技術(shù)[19-22]。乳腺M(fèi)RI檢查可通過運(yùn)用多序列對(duì)乳腺進(jìn)行系統(tǒng)的的成像處理。MRI平掃加增強(qiáng)掃描可評(píng)估腫瘤大小變化、準(zhǔn)確定位腫瘤的邊界及有效判斷腫瘤的多灶性或多中心性。另外，MRI對(duì)檢查化療后反應(yīng)具有較高的敏感性，能有效地區(qū)分化療后纖維化與腫瘤的殘留，其根據(jù)病灶對(duì)比增強(qiáng)的降低來判斷化療反應(yīng)，尤其在發(fā)現(xiàn)癌腫大小變化以前便有可能測定到。磁共振彌散加權(quán)成像可用于評(píng)價(jià)新輔助化療的療效，主要是通過化療前后的信號(hào)改變來實(shí)現(xiàn)。此外，腫瘤細(xì)胞的活性還可根據(jù)腫瘤表觀擴(kuò)散系數(shù)的變化進(jìn)行判斷。趙林等[23]對(duì)行新輔助化療的患者在化療前、后各測量腫瘤表觀擴(kuò)散系數(shù)值，并與病理結(jié)果對(duì)照，實(shí)驗(yàn)得出預(yù)測化療有效的敏感度為86.4%，特異度為80.0%，腫瘤表觀彌散系數(shù)值可作為評(píng)價(jià)新輔助化療療效的指標(biāo)之一。另Moon 等經(jīng)過研究463例患者后發(fā)現(xiàn)[24]，MRI 雖可用于測定新輔助化療后殘留癌灶的大小，但不同的分子類型其準(zhǔn)確程度亦有不同。McGuire等則發(fā)現(xiàn)[25]， MRI在評(píng)價(jià)Luminal型腫瘤大小時(shí)不準(zhǔn)確，但在用于三陰性型和HER2陽性型腫瘤時(shí)卻更準(zhǔn)確。

5PET/CT

18F-FDG PET顯像能夠早期研究、發(fā)現(xiàn)腫瘤的生物學(xué)改變，并且不會(huì)影響人體的內(nèi)環(huán)境均衡，是一種功能性成像方法，臨床上已被廣泛應(yīng)用于乳腺癌診療活動(dòng)中。18F-FDG PET/CT顯像能使腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)的糖代謝可視化，通過連續(xù)的FDG顯像定量檢測腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝，可以成為一種評(píng)估乳腺癌治療反應(yīng)的靈敏的檢測方法[26]。文獻(xiàn)報(bào)道，研究15例腫瘤直徑為3.1～8.0 mm的乳腺癌患者，用PET/CT對(duì)這些原發(fā)灶進(jìn)行診斷，結(jié)果敏感性為93.3%，特異性為90.9%，準(zhǔn)確性為100%[27]。Park等[28]研究了23例經(jīng)NAC的乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)散加權(quán)成像在預(yù)測病理完全緩解率的靈敏度為100%，特異度為70.4%；PET-CT的靈敏度和特異度則分別為100%及77.8%。當(dāng)兩者聯(lián)合運(yùn)用時(shí)，相比較于擴(kuò)散加權(quán)成像特異度是提高的。但Cheng 等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta 分析提出FDG-PET/CT和PET在評(píng)價(jià)NAC療效反應(yīng)中，均有著可靠的敏感性，但是特異性均較低。他們建議其他的影像學(xué)方法與FDG-PET/CT或PET聯(lián)合運(yùn)用去評(píng)價(jià)。且越來越多的學(xué)者趨向于分子學(xué)方面研究，Koolen等[30]對(duì)98例NAC的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者進(jìn)行PET/CT評(píng)價(jià)，表明其是可行的，但與乳腺癌的分子類型有關(guān)，在預(yù)測ER(+～+++)、HER-2 (-)和三陰性乳腺癌上較HER-2基因陽性者更加準(zhǔn)確。同時(shí)Keam等[31]研究表明，F(xiàn)DG-PET/CT對(duì)NAC療效評(píng)價(jià)有預(yù)測價(jià)值，且基礎(chǔ)攝取量與乳腺癌的分子類型有關(guān)。

6血清腫瘤標(biāo)志物

CA15-3(carbohydrate antigen15-3)是一種的單克隆抗原，Hilkens等人在1984年從乳汁脂肪球被膜上的糖蛋白MAM-6所制成[32]，成為乳腺癌最重要的特異性標(biāo)志物。30%以上的乳腺癌病人同時(shí)伴有CA15-3明顯提高，其變化程度與治療結(jié)果有著密切的相關(guān)性，為現(xiàn)有的用于乳腺癌診斷和監(jiān)測復(fù)發(fā)、觀測療效的最佳指標(biāo)。對(duì)于中晚期乳腺癌患者，CA15-3的監(jiān)測有助于在最初期發(fā)現(xiàn)乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；當(dāng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)，多會(huì)伴有CA15-3升高(常大于100 U·mL-1)。但是，CA15-3因其敏感性、特異性均不高，未能廣泛運(yùn)用于新輔助化療的療效監(jiān)測，也有研究者經(jīng)大量的臨床研究，認(rèn)為CA15-3特異性不高,必須結(jié)合彩超檢查結(jié)果進(jìn)行療效的評(píng)價(jià)[33]。

CA125(carbohydrate antigen 125)是單克隆抗體OC125識(shí)別上皮性卵巢癌抗原的一種糖蛋白，該抗原在細(xì)胞內(nèi)合成和儲(chǔ)存，當(dāng)組織惡變時(shí)轉(zhuǎn)出至細(xì)胞外。現(xiàn)主要用于卵巢癌的診斷、術(shù)前評(píng)估和隨訪[34]。除了卵巢癌患者，CA125水平在其他一些惡性腫瘤中也會(huì)出現(xiàn)升高，例如：子宮頸癌、輸卵管癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、大腸癌及乳腺癌等。一些研究人員發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌患者血清CA125陽性率為24%，對(duì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，陽性率可達(dá)到44.6%[35]。所以，CA125同樣可成為乳腺癌診斷及隨訪的參考項(xiàng)目之一，只是其意義稍低于CA15-3，未能常規(guī)運(yùn)用于新輔助化療療效監(jiān)測。

腫瘤的發(fā)生離不開血管生成，VEGF(vascular endothelial growth factor，血管內(nèi)皮生長因子)是血管生成和增長的重要調(diào)理因子，是一種由多種細(xì)胞分泌的堿性蛋白，參與多種病理和生理調(diào)節(jié)下的血管生成過程，與腫瘤血管形成及腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，它可以間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生成及增長在于它可能加快內(nèi)皮細(xì)胞分裂和生長，提高血管通透性，并使Bcl-2 基因表達(dá)增加[36-38]。它在乳腺癌細(xì)胞中存在明顯的表達(dá)上調(diào)。乳腺癌患者VEGF高表達(dá)與較差的預(yù)后相關(guān)。所以，血清VEGF可作為乳腺癌早期輔助診斷、監(jiān)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及判斷預(yù)后的一項(xiàng)參考指標(biāo)。已有許多關(guān)于血液中VEGF、bFGF與新輔助化療療效關(guān)系的探討，但并沒有得到統(tǒng)一的結(jié)論。

7分子生物學(xué)指標(biāo)

隨著分子生物學(xué)的深入研究，乳腺癌某些生物學(xué)因子現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床，用來判斷腫瘤的生物學(xué)特征。依據(jù)激素的受體、人表皮生長因子受體-2即HER-2(human epidermal growth factor receptor-2)及Ki-67等組織學(xué)指標(biāo)，乳腺癌可分為luminal A、luminal B、HER-2過表達(dá)、基底樣細(xì)胞和正常乳腺細(xì)胞型，最初這些分型被用來預(yù)測乳腺癌的預(yù)后并且指導(dǎo)輔助治療，而現(xiàn)在則被用來評(píng)估腫瘤對(duì)新輔助化療的反應(yīng)。

激素受體狀況是乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)，在預(yù)測患者的DFS及OS方面具有重要意義，對(duì)輔助化療也有極大的指導(dǎo)作用。不但可以根據(jù)其狀態(tài)制定內(nèi)分泌治療方案，還能夠預(yù)測化療的反應(yīng)性。國外學(xué)者[39]在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，130例pCR患者當(dāng)中，ER及PR陰性的患者明顯高于ER、PR陽性的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Osako T等[40]在表阿霉素聯(lián)合多西他賽的新輔助化療中發(fā)現(xiàn)，ER 陰性的患者pCR的概率更高。還有研究發(fā)現(xiàn)，將蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類的新輔助化療周期從原來提倡的3～4 周延長至6～8 周，可顯著提高ER陽性患者的pCR概率(P<0.05)，而ER 陰性患者的pCR 概率無明顯提高(P>0.05)[41]。通過監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，隨著化療周期的延長，ER 陽性患者腫瘤體積持續(xù)縮小，而ER 陰性者腫瘤體積的縮小主要發(fā)生在化療前3～4 個(gè)周期。

HER-2陽性者約占所有乳腺癌者的比例為25%。HER-2過表達(dá)往往提示轉(zhuǎn)移性高、復(fù)發(fā)時(shí)間縮短、總生存率降低，預(yù)后差。HER-2與乳腺癌具有密切的關(guān)系，其基因擴(kuò)增及蛋白高表達(dá)能夠預(yù)示腫瘤的惡性程度升高，是乳腺癌獨(dú)立預(yù)后因子，但是對(duì)于HER-2預(yù)測化療的敏感性一直頗有爭議。大多數(shù)研究顯示，HER-2陽性患者較陰性患者更加可以從蒽環(huán)類序貫多西他賽的新輔助化療中獲益[42]，而Yao L等[43]人進(jìn)行的以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的新輔助化療顯示，HER-2陽性患者較HER-2陰性患者發(fā)生pCR 的概率低，另有研究認(rèn)為HER-2與NAC后pCR無明顯的相關(guān)性(χ2=0.99，P>0.05)[44]。乳腺癌患者使用Herceptin(赫賽汀)聯(lián)合化學(xué)藥物治療的方法，為HER-2過表達(dá)者的治療領(lǐng)域開拓了新的路徑。

乳腺癌的化療效果與癌細(xì)胞的增殖情況明顯相關(guān)，增殖快的化療反應(yīng)好，反之亦然。Ki-67是一種細(xì)胞核增殖抗原，能夠反映腫瘤細(xì)胞增殖活性，據(jù)認(rèn)為，Ki-67與惡性腫瘤生物學(xué)行為及預(yù)后密切相關(guān)，但其對(duì)化療療效的評(píng)價(jià)仍有爭議?；煂?duì)增殖較活躍的腫瘤細(xì)胞的殺傷力更強(qiáng)大，可以通過觀察新輔助化療前和化療后Ki-67水平的變化來了解化療療效。

p53為抑癌基因的一種，基因調(diào)理蛋白是其表達(dá)的產(chǎn)物。當(dāng)脫氧核糖核酸被破壞時(shí)，其表達(dá)產(chǎn)物顯著增加，從而抑制細(xì)胞周期的進(jìn)一步運(yùn)轉(zhuǎn)，并在修復(fù)失敗后啟動(dòng)凋亡程序，而變異的p53則喪失了此功能。它在許多人類腫瘤中都存在不同程度的突變，例如乳腺癌，但其在新輔助化療中的作用尚存在爭議。

8病理檢測

病理檢查是NAC后療效評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其多數(shù)是在新輔助化療結(jié)束后，開始手術(shù)時(shí)才進(jìn)行，所以其獲得結(jié)果的時(shí)間較晚，不能及時(shí)對(duì)整個(gè)化療過程的療效進(jìn)行觀察，不能及時(shí)了解患者對(duì)化療藥物的敏感性，難以及時(shí)調(diào)整化療方案，甚至錯(cuò)過最佳的治療時(shí)機(jī)，而且有著可重復(fù)操作性難、患者依從性差等缺點(diǎn)。pCR和病理無變化易于判定，但病理學(xué)療效的pPR評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)有難度。Apple等建議選擇NSABP 2002年所擬定的NAC后病理學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，易掌握，但目前文獻(xiàn)中較多應(yīng)用5級(jí)組織學(xué)分級(jí)系統(tǒng)：1級(jí)，腫瘤內(nèi)個(gè)別細(xì)胞可發(fā)生某些變化，但細(xì)胞總數(shù)無變化；2級(jí)，浸潤性癌細(xì)胞數(shù)量有所減少； 3級(jí)，腫瘤細(xì)胞數(shù)減少90%以內(nèi)；4級(jí)，浸潤性癌細(xì)胞明顯消失，僅可查到非常散在成簇癌細(xì)胞；5級(jí)，從原發(fā)腫瘤多處切片，證實(shí)無浸潤性癌細(xì)胞(PCR)。

綜上所述，隨著乳腺癌個(gè)體化治療和多學(xué)科綜合治療理念的更新，NAC得到了進(jìn)一步的發(fā)展，正確評(píng)價(jià)乳腺癌NAC的療效非常重要，以盡早確定化療藥物的敏感性并及時(shí)更換掉不敏感的藥物，力求達(dá)到病理完全緩解，從而提高生存率。臨床常用評(píng)價(jià)NAC療效的各種檢查方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)，臨床乳房查體結(jié)合鉬靶和彩超仍然是常規(guī)方法，但臨床觸診受主觀因素影響，乳腺鉬靶對(duì)年輕、致密型乳腺的病變的反映不準(zhǔn)確，彩色多普勒超聲對(duì)鈣化顯示稍差，且無法鑒別化療后纖維化與腫瘤殘留，MRI對(duì)化療后纖維化的判斷價(jià)值有明顯提高，但檢查費(fèi)用高、耗時(shí)長，且對(duì)微小鈣化顯示不良。腫瘤標(biāo)志物的研究取得了很大的進(jìn)步，但現(xiàn)有的標(biāo)志物對(duì)化療療效的評(píng)價(jià)結(jié)果尚不統(tǒng)一，且無法真正做到早期監(jiān)測。尋找更加便捷、敏感、準(zhǔn)確、有效的方法來評(píng)價(jià)化療療效，值得我們進(jìn)一步探究。

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*基金項(xiàng)目：江西省贛鄱英才“555工程”領(lǐng)軍人才項(xiàng)目(贛才字[2012]1號(hào))；人力資源與社會(huì)保障部2011年度留學(xué)人員科技啟動(dòng)項(xiàng)目(贛人社字【2011】474號(hào))；江西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：2010GZY0016)

通訊作者：劉潛，男，博士，教授，主任醫(yī)師。E-mail:liuqiangmu@126.com 劉鳳恩,男，副教授，主任醫(yī)師。E-mail:liufengen9356@163.com

中圖分類號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001-5779(2016)02-0320-06

DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2016.02.054

(收稿日期：2015-12-03)(責(zé)任編輯：敖慧斌)