MMP2、MMP9和VEGF在嬰幼兒型血管瘤中的研究進(jìn)展*

葉曉星，肖　海，劉　潛

(1.贛南醫(yī)學(xué)院 a.2014級(jí)碩士研究生；2.江西省脈管性疾病臨床研究中心，江西 　贛州　 341000)

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MMP2、MMP9和VEGF在嬰幼兒型血管瘤中的研究進(jìn)展*

葉曉星1a，肖海1，2，劉潛1，2

(1.贛南醫(yī)學(xué)院 a.2014級(jí)碩士研究生；2.江西省脈管性疾病臨床研究中心，江西 贛州 341000)

嬰幼兒型血管瘤(Infantile Hemangioma,IH)是小兒最常見(jiàn)的良性腫瘤，可造成患兒局部組織結(jié)構(gòu)破壞，引起皮膚破潰出血，引發(fā)畸形、功能障礙等并發(fā)癥，甚至威脅患兒生命。腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，逐漸受到研究者的關(guān)注。研究證實(shí)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、細(xì)胞因子等在嬰幼兒型血管瘤增生、消退的機(jī)制中發(fā)揮了非常重要的作用。為了更好的探討腫瘤微環(huán)境在嬰幼兒型血管瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用，本文對(duì)MMP-2、MMP-9和VEGF在嬰幼兒型血管瘤中的研究進(jìn)展作一綜述。

嬰幼兒型血管瘤；基質(zhì)金屬蛋白酶；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

嬰幼兒型血管瘤(Infantile Hemangioma,IH)是嬰幼兒最常見(jiàn)的良性實(shí)體腫瘤[1]。IH與其他脈管性疾病最大的區(qū)別在于其可自然消退[2]。但I(xiàn)H在快速生長(zhǎng)過(guò)程中可造成局部組織結(jié)構(gòu)破壞，引起皮膚破潰出血，引發(fā)畸形、功能障礙等并發(fā)癥甚至威脅患兒生命[3]。IH自然發(fā)生發(fā)展消退的調(diào)控和治療的作用機(jī)制，目前仍然尚不完全清楚。近來(lái)隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)與IH的發(fā)生發(fā)展、消退和治療密切相關(guān)。

1　MMPs和VEGF/VEGFR的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用

1.1 MMPs的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)作用MMPs是一種降解細(xì)胞外基質(zhì)的裂解酶，因其輔助因子含有Ca2+、Zn2+而得名，通常情況下以酶原的形式存在組織中，在中性條件下可降解細(xì)胞外的纖維組織。MMPs家族蛋白具有相似的分子構(gòu)成，即包括5個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：①疏水信號(hào)肽序列；②鉸鏈區(qū)；③羧基末端；④保持酶原穩(wěn)定性的前肽區(qū)；⑤鋅離子結(jié)合部位的催化活性區(qū)[4]。

MMP-2、MMP-9亦稱Ⅳ型膠原酶。其中MMP-2可降解基底膜和Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ型膠原以及溶解明膠[5]。MMP-9又稱明膠酶B，能夠特異水解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和基底膜(BM)的主要成分Ⅳ型膠原、Ⅴ型膠原、黏連蛋白等[6]。MMP-9的主要生物學(xué)作用如下：①促進(jìn)VEGF的分泌，參與微血管的生成；②有助于炎性細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞遷移；③參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成；④催化細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解變性；⑤參與胚胎的發(fā)育[7]。但在病理狀態(tài)下，MMP-9能降解細(xì)胞外的膠原蛋白，促進(jìn)腫瘤血管生成和血管性疾病的發(fā)展。

1.2 VEGF/VEGFR的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)作用VEGF又稱為血管通透因子。在促血管生成中，VEGF被認(rèn)為是活性最強(qiáng)最有效的高度特異性細(xì)胞因子，在缺血缺氧情況下直接參與組織器官的血管生成。其家族目前包括6個(gè)亞型，分子量為32～34 kDa不等，均能特異性與3種不同的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，其中VEGFR-1與VEGF結(jié)合力最高，結(jié)合后可啟動(dòng)系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)，在胚胎血管發(fā)育和疾病的血管生成中發(fā)揮著重要作用[8]。

VEGF在正常機(jī)體中的主要生物學(xué)功能包括：①VEGF是目前最強(qiáng)的血管通透因子；②VEGF可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖；③VEGF可抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；④改變細(xì)胞外基質(zhì)，VEGF能激活纖溶系統(tǒng)激活因子，誘導(dǎo)改變細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白生成，如整合素、骨橋蛋白、血管發(fā)生蛋白等；⑤上調(diào)ICAM-1基因的表達(dá)，ICAM-1在白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞遷移方面起重要作用；⑥增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[9]。

2　MMPs和VEGF/VEGFR在嬰幼兒血管瘤中表達(dá)

2.1 MMP-2、MMP-9在嬰幼兒血管瘤中的表達(dá)MMPs在血管形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究中發(fā)現(xiàn)在IH的增生期HemECs胞質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)中MMP-2表達(dá)較強(qiáng)，在嬰幼兒型血管瘤退化期，MMP-2表達(dá)的陽(yáng)性率明顯低于增生期嬰幼兒型血管瘤[10]。李琳[11]對(duì)66例手術(shù)切除的IH患兒組織標(biāo)本作為IH組與正常皮膚標(biāo)本比較，采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MMP-9在嬰幼兒正常皮膚組織中呈弱陽(yáng)性表達(dá)，明顯低于IH瘤體組織中的表達(dá)水平。MMP-9在淺表型增生期IH患兒外周血中的含量也增高。MMP-2、MMP-9在IH組織中表達(dá)增加，可能是因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞受到血管形成刺激因子作用后大量增殖從而增加 MMP-2和MMP-9的分泌。大量分泌的金屬蛋白酶在細(xì)胞內(nèi)外聚集，加速基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白成分的降解，為細(xì)胞的遷移清除障礙，同時(shí)為微血管網(wǎng)絡(luò)的形成提供充足的空間；另外，血管基底膜和膠原蛋白降解后形成的產(chǎn)物有助于內(nèi)皮細(xì)胞向特定方向遷移[12]。IH消退期MMP-2和MMP-9表達(dá)明顯下降，可能是由于各種血管生長(zhǎng)因子的合成顯著減少，引起內(nèi)皮細(xì)胞生成減少，且MMP-2和MMP-9合成下降，內(nèi)皮細(xì)胞不能突破基底膜形成新的小血管[13]。

2.2 VEGF/VEGFR在嬰幼兒血管瘤中的表達(dá)和作用VEGF/VEGFR信號(hào)通路在IH病程發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，早在1994年有研究發(fā)現(xiàn)VEGF在增生期IH組織中含量明顯升高。此后，隨著研究的不斷深入，VEGF在IH中的表達(dá)變化逐漸被證實(shí)。應(yīng)用免疫組化檢測(cè)增生期和消退期IH組織中VEGF的表達(dá)，結(jié)果顯示VEGF主要在IH內(nèi)皮細(xì)胞的胞漿中表達(dá)，且表達(dá)陽(yáng)性率在IH增生期、消退早期、消退晚期逐漸降低[14]。非同位素原位雜交技術(shù)確定VEGF mRNA表達(dá)在IH增生期明顯高于消退期，通過(guò)原位雜交實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)VEGF在增生期和消退期都有表達(dá)[15]。以上研究結(jié)果證明VEGF的表達(dá)強(qiáng)度與IH增生退化密切相關(guān)，說(shuō)明VEGF在IH的發(fā)生及演變過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)也證實(shí)VEGF在IH中有高表達(dá)與其分期明顯相關(guān)。將IH組織與血管畸形和正常血管組織標(biāo)本進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VEGF在IH組織中的表達(dá)顯著高于血管畸形標(biāo)本及正常血管標(biāo)本組織，而血管畸形和正常血管組織標(biāo)本之間并無(wú)顯著性差異[16]。除了對(duì)組織中VEGF的蛋白和基因水平的研究，人們對(duì)IH患兒血液和尿液中VEGF的含量也進(jìn)行了大量研究。通過(guò)ELISA法檢測(cè)增生期IH、消退期IH、血管畸形患兒和12例健康嬰幼兒血清中VEGF的含量，結(jié)果顯示IH增生期組患者外周血中VEGF水平明顯高于其他3組，但I(xiàn)H消退期組、血管畸形組患兒和健康嬰幼兒組之間檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯差異[17]。相比于IH患兒血清和血漿中VEGF檢測(cè)結(jié)果的一致性，尿液中VEGF含量的檢測(cè)結(jié)果并不統(tǒng)一，Marler等[18]檢測(cè)結(jié)果表明尿液中VEGF在IH、血管畸形患者和正常對(duì)照各組之間無(wú)明顯差異。

VEGF家族成員發(fā)揮何種作用主要取決于其所結(jié)合的受體。在IH組織中，VEGFR-2在增生期IH中的表達(dá)明顯強(qiáng)于消退期[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)IH中VEGFR-2基因的上游啟動(dòng)子序列CpG島存在異常的甲基化，這表明VEGFR-2基因異常甲基化可能與IH的增生和消退有關(guān)[21]。Greenberger等[22]對(duì)IH的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF僅在血管瘤干細(xì)胞(HemSCs)中高表達(dá)，而在其他實(shí)質(zhì)細(xì)胞中并未見(jiàn)游離VEGF的表達(dá)水平與正常組織有差異，這一結(jié)論表明嬰幼兒型血管瘤的增生，可能是由于HemSCs大量分泌VEGF-A，并與血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞表面異常過(guò)表達(dá)的內(nèi)皮細(xì)胞受體-2特異性結(jié)合，激活的VEGFR-2經(jīng)過(guò)系列胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)從而促進(jìn)HemECs增殖[23]。

3　MMP-2、MMP-9和VEGF/VEGFR在 IH治療中的作用

3.1 MMP-2、MMP-9在嬰幼兒血管瘤治療中的作用在治療IH的研究中，發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾治療IH后MMP-2、MMP-9的濃度較服藥前顯著降低，這表明普萘洛爾治療血管瘤的機(jī)理可能與下調(diào)MMP-2、MMP-9 有關(guān)[24]。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可以促進(jìn)體外培養(yǎng)的HemECs凋亡并抑制其增殖，其機(jī)理可能是下調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，從而促進(jìn)HemECs的凋亡和抑制其增殖[25]。李銘等進(jìn)一步的臨床對(duì)照研究結(jié)果表明：普萘洛爾治療后瘤體中MMP-2、MMP- 9表達(dá)水平明顯降低[26]。體外研究發(fā)現(xiàn)反義MMP-2感染血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞能夠有效地下調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性 MMP-2的轉(zhuǎn)錄與翻譯[27]。其機(jī)理可能是反義MMP-2cDNA感染后，抑制了血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞分泌MMP-2，減弱了對(duì)HemECs的刺激，處于G0/G1靜止期的細(xì)胞增多，使之增殖速度明顯減慢；因此血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞僅能分泌少量的MMP-2以維持其生理活性，細(xì)胞增殖能力僅維持在一個(gè)較低的水平。

3.2 VEGF/VEGFR在嬰幼兒型血管瘤治療中的作用普萘洛爾目前是治療IH的臨床一線用藥，然而其治療的具體機(jī)制仍然尚不完全清楚。有研究表明普萘洛爾能降低增生期IH患兒外周血清和尿液中VEGF-A，提示普萘洛爾治療IH的機(jī)制可能與下調(diào)VEGF有關(guān)[28]。普萘洛爾是如何下調(diào)VEGF，有研究顯示普萘洛爾可通過(guò)抑制cAMP/PKA通路，從而減少增生期IH分泌VEGF[29]。在治療的后期，心得安下調(diào)Raf/絲裂原活性從而激活MAPK通路，從而下調(diào)VEGF的表達(dá)，促使血管瘤消退[30]。Chim H等[31]認(rèn)為普萘洛爾同時(shí)還可通過(guò)HIF-1α-VEGF-A這一調(diào)節(jié)途徑從而而抑制IH的增殖。

在外源性糖皮質(zhì)激素治療IH中，Greenberger S等[22]發(fā)現(xiàn)激素進(jìn)入瘤體內(nèi)能明顯抑制VEGF-A的分泌，因此認(rèn)為激素治療IH的機(jī)制是通過(guò)控制IH毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生，以抑制新生血管生成，從而使IH提前進(jìn)入穩(wěn)定期、消退期，達(dá)到治療IH的目的。激素抑制VEGF-A分泌的具體機(jī)制是如何的，研究認(rèn)為當(dāng)外源激素(經(jīng)注射)進(jìn)入體內(nèi)后與相應(yīng)的受體(GR)結(jié)合后，經(jīng)復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，以抑制VEGF的分泌[32]。

4　 MMP-2、MMP-9與VEGF在IH中的相互關(guān)系

在IH的病程和治療機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)MMP-2、MMP-9與 VEGF 間有一定的相關(guān)性，即在IH的增生消退的演變過(guò)程中，MMP-2、MMP-9、VEGF之間呈正相關(guān)，這說(shuō)明MMP-2、MMP-9和 VEGF 在IH的發(fā)生中具有重要作用，提示MMP-2、MMP-9與VEGF關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn) MMP-2、MMP-9一方面可以降解大量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白成分，有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和毛細(xì)血管網(wǎng)的形成；同時(shí)還可促進(jìn)HemECs釋放VEGF，從而促進(jìn)IH內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)新生血管的生成[33]。另一方面VEGF不僅可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，同時(shí)還可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)MMP-9，提高M(jìn)MPs活性[34]。VEGF通過(guò)增強(qiáng)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，調(diào)節(jié)MMP-9、MMP-2基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)表達(dá)大量組織因子、蛋白酶和膠原酶，從而改變血管基膜的結(jié)構(gòu)和分布，誘導(dǎo)血管生成和血管成熟。因此，MMP-2、MMP-9和VEGF在IH的血管生成中可能具有協(xié)同作用[35]。

5　展　望

VEGF信號(hào)通路廣泛參與IH增生和消退的各階段，MMPs也是IH血管生成中必不可少的蛋白類酶，同時(shí)MMPs與VEGF/VEGFR通路之間的關(guān)系也得到論證，但目前這些研究仍不足以全面解釋IH病程的機(jī)制。IH發(fā)生是多基因異常共同作用的結(jié)果還是單基因突變所啟動(dòng)的多通路協(xié)同作用？IH進(jìn)入消退的啟動(dòng)因素是什么？隨著研究的不斷深入，與血管瘤發(fā)展過(guò)程相關(guān)的調(diào)控基因?qū)⒅饾u被揭示。當(dāng)這些問(wèn)題得到進(jìn)一步解決時(shí)，基于IH自然生長(zhǎng)規(guī)律的“非破壞性”治療方法的開(kāi)發(fā)和推廣，IH的治療將真正迎來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念下的個(gè)性化治療時(shí)代。

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肖海，男，副教授，碩士生導(dǎo)師。E-mail: xh669168@sina.com

通訊作者:劉潛，男，博士，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail: liuqiangmu@126.com

R730.231

A

1001-5779(2016)04-0661-04

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.04.051

2016-06-02)(責(zé)任編輯：劉仰斌)