乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用核苷(酸)類藥物抗病毒治療出現(xiàn)血肌酐、肌酸激酶、乳酸升高1例

張玥　張馨

?

乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用核苷(酸)類藥物抗病毒治療出現(xiàn)血肌酐、肌酸激酶、乳酸升高1例

張玥張馨

患者，男性，62歲，有慢性乙型肝炎病史30余年，2004年確診為“乙型肝炎肝硬化”、“脾功能亢進”，當時HBV DNA約105拷貝/mL，于當?shù)蒯t(yī)院開始服用阿德福韋酯膠囊(商品名：名正膠囊，10 mg 口服 1次/d)抗病毒治療，其后定期檢查HBV DNA均<500拷貝/mL，肝腎功能無異常。2011年患者出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陽E+04拷貝/mL，于我院進一步乙型肝炎病毒耐藥位點檢測示：A181T陽性。遂加用拉米夫定片(商品名：賀普丁，0.1g 口服 1次/d)，聯(lián)用1個月后HBV DNA<500拷貝/mL，肝腎功能仍持續(xù)正常。2013年1月患者開始出現(xiàn)血肌酐輕度異常(波動于98～103 μmol/L)，血磷正常，服用金水寶膠囊后，可一定程度緩解。2014年患者血肌酐持續(xù)異常，最高達138 μmol/L，GFR 61 mL/min/1.73 m2。2014年12月停用拉米夫定，換用替比夫定片(商品名：素比伏，0.6g 口服 1次/d)聯(lián)合阿德福韋酯膠囊改善腎功能。2015年3月復查腎功能明顯改善(血肌酐90 μmol/L，腎小球濾過率eGFR 82 mL/min/1.73 m2)。期間HBV DNA<500拷貝/mL 。2015年7月復查血肌酐、eGFR恢復正常。2015年10月患者出現(xiàn)全身肌肉酸痛，以雙下肢骨骼肌酸脹疼痛不適為著，且逐漸加重，出現(xiàn)上樓梯困難，于2015年11月15日住我院治療。入院后查谷丙轉(zhuǎn)氨酶27 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 62 U/L，肌酸激酶 583 U/L，肌酐71 μmol/L，eGFR 104 mL/min/1.73 m2，乳酸1.8 mmol/L，因患者肌肉酸痛癥狀重，停用替比夫定片和阿德福韋酯膠囊，換用馬來酸恩替卡韋片(商品名：天丁，0.5 mg口服 1次/d)，予口服輔酶Q10 片(10 mg口服 3次/d)改善癥狀后出院。數(shù)日后患者全身肌肉酸痛癥狀再次加重，且出現(xiàn)行走困難，靜止狀態(tài)全身肌肉仍呈重度酸痛不適，2015年12月2日再次住我院治療，入院后查谷丙轉(zhuǎn)氨酶28 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 74 U/L，乳酸脫氫酶 372 U/L，肌酸激酶 709 U/L，肌紅蛋白 496 ng/mL，肌酐61 μmol/L，eGFR 123 mL/min/1.73 m2，乳酸8.8 mmol/L。血氣分析：PH 7.40。給予停用恩替卡韋片，靜脈滴注能量合劑(葡萄糖注射液+ATP注射液)，口服輔酶Q10片(10 mg口服 3次/d)，碳酸氫鈉片(1 g 口服3次/d)。治療10 d后患者肌肉酸痛癥狀逐漸緩解，復查肌酸激酶 334 U/L，乳酸 6.4 mmol/L，病情穩(wěn)定出院。20 d后再次復查肌酸激酶 111 U/L，乳酸 3.7 mmol/L，肌酐60 μmol/L，eGFR 125 mL/min/1.73 m2?；颊甙Y狀逐漸緩解消失。

討論隨著核苷(酸)類藥物的長期廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎抗病毒治療，其不良反應(yīng)已不限于病毒耐藥變異或停藥反彈發(fā)生的急性肝衰竭，還可發(fā)生肌病、橫紋肌溶解征、周圍神經(jīng)病、高乳酸血癥、乳酸性酸中毒和腎臟損害等，程度或輕或重，嚴重者可導致死亡[1]。該例患者初始用藥選擇的阿德福韋酯，具有劑量依賴的近端腎小管毒性，腎小球濾過時近端腎小管內(nèi)的藥物濃度高而更易被累及。常有血清肌酐輕度升高及血磷降低，近端腎小管損傷表現(xiàn)為Fanconi樣腎小管性酸中毒，迅速停藥仍可逆，但如繼續(xù)服用會出現(xiàn)明顯的腎小管性酸中毒及低磷血癥的腎功能不全[2]。該例患者服用阿德福韋酯膠囊7年時乙型肝炎病毒出現(xiàn)A181T耐藥變異，加用拉米夫定后很快病毒得以控制，服用阿德福韋酯膠囊10年時開始出現(xiàn)血肌酐升高，血磷無異常，初期服用金水寶膠囊可一定程度緩解，但隨后腎損害持續(xù)加重。

在一項隨機、雙盲的本球研究結(jié)果顯示2年的替比夫定治療可改善患者的腎功能，eGFR平均升高8. 5%，且這種改善可持續(xù)4～6年[3]。而對于已有輕度腎損傷和肝硬化失代償?shù)幕颊?，替比夫定也可改善這些患者的腎功能[4]。該病例是一例乙型肝炎肝硬化患者，服用阿德福韋酯后腎臟輕度損害持續(xù)存在1年，基于替比夫定有改善腎功能作用的研究，調(diào)整抗病毒方案為替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯后，肌酐迅速恢復正常，表明替比夫定確實具有改善腎功能作用。但替比夫定可能導致血清肌酸激酶升高，臨床表現(xiàn)為肌痛、肌無力及肌酸激酶升高，肌肉活檢可有肌壞死、骨骼肌線粒體DNA減少的表現(xiàn)[5-7]。本例患者服用替比夫定11個月時出現(xiàn)顯著的肌肉酸痛癥狀，伴肌酸激酶異常，立即停用替比夫定及阿德福韋酯，換用恩替卡韋片。輔酶Q10是細胞呼吸和細胞代謝的激活劑，具有改善細胞線粒體功能、促進氧化磷酸化反應(yīng)和保護生物膜結(jié)構(gòu)完整性的功能，同時給予患者口服輔酶Q10片對癥處理后，癥狀一度緩解。恩替卡韋最嚴重的不良反應(yīng)是乳酸性酸中毒，一般認為是線粒體DNA水平降低，氧化磷酸化障礙，無氧酵解取代了有氧代謝產(chǎn)生大量乳酸聚集在體內(nèi)的結(jié)果。乳酸的清除依賴于肝腎，肝腎功能障礙會增加乳酸性酸中毒的風險[8]。本例患者服用恩替卡韋片僅1周左右即出現(xiàn)雙下肢肌肉酸痛癥狀加重，伴血乳酸顯著升高，無失代償酸堿失衡，考慮為高乳酸血癥，立即停用恩替卡韋片，并給予堿化體液、保護肌細胞等綜合治療，患者肌肉酸痛癥狀逐漸緩解。

核苷(酸)類抗病毒藥物總體安全性和耐受性良好，在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生[1]，本例患者在抗病毒治療過程中依次出現(xiàn)了阿德福韋酯耐藥、阿德福韋酯相關(guān)腎功能損害、替比夫定相關(guān)肌酸激酶升高、恩替卡韋相關(guān)高乳酸血癥，經(jīng)臨床密切觀察、及時停藥或改用其他藥物，并給予積極地相應(yīng)治療干預(yù)，患者癥狀均能逐漸緩解。該患者后期抗病毒治療的選擇受到極大限制，可考慮單用替諾福韋酯或替諾福韋酯聯(lián)合拉米夫定。替諾福韋酯長期服用也會出現(xiàn)劑量依賴性腎小管性酸中毒，其發(fā)生率雖低于阿德福韋酯，但一旦出現(xiàn)替諾福韋酯相關(guān)腎損害，且該患者肝硬化基礎(chǔ)、脾功能亢進導致三系減少，干擾素不良反應(yīng)難以耐受，將出現(xiàn)無抗病毒藥可用的情況。

[1]中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版). 肝臟，2015，20：915-932.

[2]Izzedine H, Hulot JS, Launay-Vacher V, et al. Renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B, two double-blind, randomized placebo-controlled sdudies. Kidney Int, 2004, 66:1153-1158.

[3]Liaw YF，Gane E，Leung N，et al. 2 - Year GLOBE trial resuits：telbivudine is superior to lamivudine in patients withchronic hepatitis B.Gastroenterology，2009，136：486 -495.

[4]Gane EJ，Deray G，Liaw YF，et al. Telbivudine improves renal function in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology，2014，146：138 -146.

[5]Avila C，Iaeufle R，Bao W．CK elevation during chronic hepatitis B(CHB)treatment with telbivudine：experience from the combined GLOBE(NV-02B-007/CLDT 600A2302)and NV-02B-015(015) study clinical safety databasec．Poster #PE 140 Presented at The 19thAsian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL)；13-16 February，2009，Hong Kong.

[6]Brown CA，Smith F，Laessig KA．Creatine kinase elevations and muscle toxicities associated with chronic teibivudine use in prospective clinical trials．Hepatology，2007，46：655.

[7]Matthews SJ．Telbivudine for the management of chronic hepatitis B virus infection．Clin Ther，2007，29：2635-2653.

[8]Lang CM, Bojunga J, Hoffman WP, et al. Severe lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B with Enticavir in patients with impaired liver function. Hepatology,2009,50:2001-2006.

(本文編輯：賴榮陶)

2016-02-23)

210002江蘇南京解放軍第八一醫(yī)院全軍肝病中心

張馨，Email：zxxfnj77@126.com