MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

張彥景　張建新

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·綜述與講座·

MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

張彥景張建新

MAPK信號傳導(dǎo)通路在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的病理過程中發(fā)揮重要作用，它的過度活化與滑膜組織炎性增生及其關(guān)節(jié)軟骨組織破壞密切相關(guān)。作為一個可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，MAPK調(diào)節(jié)著多種基因的表達(dá)，多年來，一直被認(rèn)為是用以治療RA和其它慢性免疫介導(dǎo)的炎性疾病的一個有前途的靶點(diǎn)。

MAPK;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

MAPK是主要遍布于多數(shù)細(xì)胞內(nèi)的一種蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶，它可以把細(xì)胞外刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核以內(nèi)，在細(xì)胞外刺激到細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，并由此對不同的細(xì)胞活動包括基因表達(dá)，細(xì)胞周期進(jìn)程，代謝，遷移，存活，凋亡，分化的調(diào)節(jié)作出貢獻(xiàn)。MAPK是由MAP3K-MAP2K-MAPK 3類蛋白激酶組成, 一旦刺激達(dá)到細(xì)胞，上游信號通過逐次磷酸化傳遞至下游應(yīng)答分子，即MAP3K 先受有絲分裂原刺激磷酸化而激活，然后MAP3K轉(zhuǎn)而磷酸化激活 MAP2K，最后MAP2K磷酸化激活MAPK， MAPK活化進(jìn)而轉(zhuǎn)入核內(nèi)，MAPK信號構(gòu)成了一系列的磷酸化，以此促進(jìn)相應(yīng)基因的表達(dá)。每個MAPK組都有其自己的系列的上游活化，從而每一個代表特定信號級聯(lián)。隨著研究的深入，MAPK已被證明許多疾病的病理過程和發(fā)展途徑都與它所包括的家族成員的信號通路有關(guān),以MAPK信號通路作為靶點(diǎn)來治療和緩解疾病的研究也被陸續(xù)報(bào)道。而在這些研究報(bào)道中,MAPK與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的相關(guān)研究成為熱點(diǎn)之一。

1　MAPK的結(jié)構(gòu)和功能

根據(jù)研究,MAPK家族包括五大成員,依次是酪氨酸磷酸蛋白激酶p38(亞型p38α，p38β，p38γ和p38δ)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular-signal regulatedprotein kinase,ERK)1/2、ERK3/4和ERK5/BMK1(bigMAP kinase 1)等。MAPK家族激酶具備相同的結(jié)構(gòu)，含有絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，當(dāng)三肽基序中蘇氨酸和酪氨酸被磷酸化，它們都能被上游的的絲/蘇氨酸蛋白激酶激活。ERK3/4是MAPK家族中最晚發(fā)現(xiàn)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，它是一個非典型的胞外信號調(diào)節(jié)激酶，其活化環(huán)不同于一般的ERK，缺少蘇氨酸和酪氨酸殘基，擁有一段獨(dú)特的C端延伸序列[1]。由于發(fā)現(xiàn)的較晚，目前的研究還不太成熟，現(xiàn)在研究得最廣泛的是p38MAPK、JNK、ERK1/2和ERK5/BMK1(bigMAP kinase 1)。其中p38是MAPK家族控制炎性反應(yīng)最重要的成員，經(jīng)過炎癥刺激后，可激活誘導(dǎo)內(nèi)源性免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)的p38。p38激活后可發(fā)生核轉(zhuǎn)位，并對許多蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子具有磷酸化和激活的作用，在體液和細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中起重要作用；ERK1/2可對細(xì)胞外的有絲分裂原信號和生長因子發(fā)生效應(yīng)，激活ERK1/2能阻止細(xì)胞死亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖；JNK則與細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激有關(guān)；BMK1/ERK5可被紫外線、脂多糖、活性氧簇、低氧、熱休克、滲透壓及內(nèi)皮生長因子、細(xì)胞因子、神經(jīng)生長因子等激活,可能與細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期有關(guān)。但是MAPK家族各成員間作用并不完全獨(dú)立，它們之間通過復(fù)雜的機(jī)制既可相互區(qū)別，又可相互調(diào)節(jié)。許多生長因子、轉(zhuǎn)錄因子能夠通過跨膜途徑和相對應(yīng)的受體來抑制或激活細(xì)胞內(nèi)的蛋白,經(jīng)過對應(yīng)因子介導(dǎo),阻礙或激活MAPK信號通路。

2　MAPK與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是是一種慢性、破壞性自身免疫疾病，其特征階段性的爆發(fā)和緩解。當(dāng)今的治療一般是基于對患者炎癥狀態(tài)持續(xù)的免疫抑制。當(dāng)疾病處在緩解期時停止治療，但治療停止后往往導(dǎo)致炎癥重新啟動，并進(jìn)一步爆發(fā)。由于機(jī)體免疫異常引起的RA發(fā)病因素多種多樣,所以病因機(jī)制尚未探討清楚。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎特征性的病理改變包括關(guān)節(jié)滑膜組織炎性細(xì)胞浸潤、血管翳形成及對關(guān)節(jié)骨和軟骨以及周圍組織造成破壞與侵蝕,此病理過程中涉及的細(xì)胞主要有滑膜細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、破骨細(xì)胞(OC)以及單核/巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等。

2.1MAPK與細(xì)胞因子的關(guān)系關(guān)節(jié)液中異常增高的細(xì)胞因子與RA的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān), 包括各種細(xì)胞因子如TNF-α，IFN-γ，IL-1，和通過細(xì)胞如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤發(fā)炎滑膜關(guān)節(jié)產(chǎn)生的IL-6。RA關(guān)節(jié)液中細(xì)胞因子的水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常關(guān)節(jié)。高水平的細(xì)胞因子不斷刺激T細(xì)胞、破骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶異常激活和過度的信號傳導(dǎo),從而調(diào)控相關(guān)基因的過量表達(dá)。促炎性細(xì)胞因子已靶向用于治療性抗體或受體拮抗劑，以限制炎性細(xì)胞因子生產(chǎn)過剩。對于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的深刻理解，有助于開發(fā)更有效的治療RA的方法。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶起關(guān)鍵作用，因?yàn)樗梢酝ㄟ^各種轉(zhuǎn)錄和翻譯機(jī)制調(diào)節(jié)致病細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α的產(chǎn)生。在RA的滑膜組織中，p38高度表達(dá)并被激活，常用的p38 MAPK抑制劑SB203580減少了單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[2]。在RA的嚙齒動物模型中，p38 MAPK抑制劑可以抑制炎癥和骨破壞。另外，p38也參加其他炎癥相關(guān)的事件，如中性粒細(xì)胞激活，細(xì)胞凋亡，和一氧化氮合成酶的誘導(dǎo)。p38蛋白激酶主要有兩個上游激活劑：MKK3和MKK6。在敲除MKK3和MKK6基因的小鼠的研究表明，兩者都為充分的體內(nèi)p38 MAPK激活所必需。磷酸化MKK3/6在RA滑膜特別是在內(nèi)膜襯里高度表達(dá)，磷酸化MKK3和-MKK6的增加加重了骨破壞和在關(guān)節(jié)炎動物模型滑膜的炎癥，MKK3和MKK6可能是激活類風(fēng)濕滑膜p38 MAPK潛在的途徑以致于增強(qiáng)細(xì)胞因子和蛋白酶的產(chǎn)生。

JNK在滑膜細(xì)胞中對細(xì)胞因子的誘導(dǎo)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)基因表達(dá)起著舉足輕重的作用。 它的三種亞型已被鑒定，即JNK 1、2和3， JNK1和2是普遍存在的，而JNK3主要存在于神經(jīng)組織。 JNK2不足只在關(guān)節(jié)炎的臨床前模型有所顯現(xiàn)，但JNK1不足可以減輕滑膜炎癥和關(guān)節(jié)破壞。JNK1也有利于破骨細(xì)胞分化，因?yàn)镴NK1缺失的破骨細(xì)胞的祖細(xì)胞并不成熟，不能進(jìn)行骨吸收，分化成破骨細(xì)胞。這些都表明，JNK參與RA的滑膜炎癥和關(guān)節(jié)破壞并可能在RA疾病進(jìn)程中定位。JNK是由兩個上游MAPK激酶MKK4和MKK7通過雙特異性酶磷酸化激活。兩個MAPKs形成具有JNK的復(fù)合物，TNF-α和IL-1主要激活小鼠胚胎成纖維細(xì)胞的MKK7，而紫外線照射，茴香霉素，熱和滲透壓休克同時激活MKK4和MKK7。這些數(shù)據(jù)表明，MKK4和MKK7響應(yīng)于環(huán)境壓力或炎性細(xì)胞因子分別激活JNK信號通路。

在體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)ERK起著細(xì)胞因子介導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞粘附和聚集的關(guān)鍵作用。ERK在血管中性粒細(xì)胞粘附期間可以迅速增加到內(nèi)皮細(xì)胞，并且促進(jìn)趨向炎癥部位的后續(xù)反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞中ERK抑制顯著減少IL-6、TNF-α和IL-1β的mRNA表達(dá)。JNK抑制導(dǎo)致c-Jun和ERK活化減少并且三個促炎細(xì)胞因子在mRNA和蛋白水平兩方面表達(dá)均明顯減少。另一方面，抑制p38只減少了IL-6蛋白表達(dá)，而對IL-1β和TNF-α的表達(dá)沒有影響。不同刺激的細(xì)胞因子可以激活不同的MAPK通路，MAPK又可以調(diào)控多種細(xì)胞因子的表達(dá)，通過炎性細(xì)胞因子在免疫細(xì)胞中被激活，并在宿主免疫反應(yīng)的活化中起重要作用，參與減數(shù)分裂，有絲分裂和有絲分裂后的多種細(xì)胞的調(diào)節(jié)。

2.2MAPK與滑膜細(xì)胞的關(guān)系RA以滑膜組織炎性增生、形成血管翳為主要特征,在發(fā)病過程中,基質(zhì)金屬蛋白酶、促炎性細(xì)胞因子可在滑膜細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的不同階段產(chǎn)生效應(yīng)，使細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶持續(xù)性激活,從而引發(fā)滑膜細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生異常變化，進(jìn)而導(dǎo)致滑膜細(xì)胞的凋亡失衡和增殖[3]。MAPK信號通路的主要家族成員P38MAPK、ERK1/2和JNK 都能在RA患者的關(guān)節(jié)滑膜找到 ,且都以活化的磷酸化形式存在。Florian等[4]研究發(fā)現(xiàn)前B細(xì)胞集落刺激因子(PBEF)可促進(jìn)滑膜炎癥，給予PBEF刺激后，其在RA患者的成纖維滑膜組織大量聚集，P38MAPK活化并向核內(nèi)移動，磷酸化轉(zhuǎn)錄因子如ATF2、MEF2C、SAP1等，誘發(fā)IL-8之類的炎癥趨化因子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)大量增加，導(dǎo)致滑膜增厚,形成侵襲性血管翳。Zhang等[5]研究證明在體外培養(yǎng)的膠原誘導(dǎo)性大鼠成纖維樣滑膜細(xì)胞中，用金雀異黃素進(jìn)行干預(yù)，然后檢測p-ERK蛋白和ERK的表達(dá)量，得出金雀異黃素可呈劑量依賴性抑制ERK的磷酸過程的結(jié)論，金雀異黃素能夠通過下調(diào)MAPK信號傳導(dǎo)通路的酪氨酸激酶來降低ERK的磷酸化，從而調(diào)控膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠成纖維樣滑膜細(xì)胞的增殖和凋亡。趨化素(chemerin)可促進(jìn)FLS分泌IL-6、MMP3，Kayoko等[6]用Western blot 檢測FLS的p38MAPK,MAPK，ERK1/2,JNK1/2磷酸化水平，發(fā)現(xiàn)對于FLS，chemerin的刺激作用是通過激活ERK1/2和p38MAPK介導(dǎo)的，給予ERK1/2和p38MAPK的抑制劑可以明顯下調(diào)由chemerin誘導(dǎo)的IL-6的產(chǎn)生并且抑制chemerin提高的FLS活力。有研究關(guān)于氣體信號分子 H2S對FLS的作用也同樣說明給藥干預(yù)提高RA患者FLS中促炎因子的表達(dá)伴隨著p38和ERK1/2 MAPK的激活[4]。

2.3MAPK與T細(xì)胞的關(guān)系由于致病因素過于復(fù)雜，RA發(fā)病機(jī)制至今還未有定論,有研究認(rèn)為，首先抗原進(jìn)行刺激，然后抗體對此作出反應(yīng),進(jìn)而促使T細(xì)胞特異性激活是致病的關(guān)鍵因素；同時,異常激活的T細(xì)胞可引起各類細(xì)胞因子、酶和抗體釋放,例如白細(xì)胞介素6就已被發(fā)現(xiàn)對滑膜、軟骨和骨均有破壞作用，由此產(chǎn)生關(guān)節(jié)滑膜炎性細(xì)胞浸潤和過度增生,最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)受損乃至畸形。T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答對RA的發(fā)生發(fā)展意義重大,近年研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞活化可能與p38 MAPK 信號通路有關(guān)，p38 MAPK 能夠促進(jìn) T 細(xì)胞活化。Li等[7]發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能夠抑制小鼠磷酸化 p38 MAPK 的活性表達(dá)，通過抑制ConA 誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖活化、減少脾指數(shù),下調(diào)p38MAPK信號，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。有研究表明，在RA患者的外周血和關(guān)節(jié)滑膜組織中能夠檢測到趨化因子CCL21及受體CCR7，并且表達(dá)異常增高[8]，這證明了CCL21/CCR7在某個信號傳導(dǎo)過程中介入了RA的發(fā)病過程。Wu等[9]研究發(fā)現(xiàn)CCL21/CCR7作為胞外信號分子能夠通過激活外周血淋巴細(xì)胞的JNK和p38MAPK通路,介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的遷移,使RA患者淋巴細(xì)胞向炎癥部位聚集，由此加重炎癥。p38 MAPK也可抑制T細(xì)胞凋亡，Yu等[10]研究發(fā)現(xiàn)Integrin活化誘導(dǎo)的p38 MAPK磷酸化抑制Fas蛋白介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致滑膜組織里T細(xì)胞大量浸潤，加重RA患者病情?；そM織里大量浸潤的T細(xì)胞，大多數(shù)為輔助性T(Th)細(xì)胞,有研究顯示，Th1/Th2細(xì)胞間失衡是RA的關(guān)鍵發(fā)病因素，Th1/Th2細(xì)胞失衡導(dǎo)致IL-2和IL-4等細(xì)胞因子異常分泌，Pujari等發(fā)現(xiàn)Th1/Th2細(xì)胞因子分泌是通過P38MAPK通路實(shí)現(xiàn)的,抑制p38活性能夠改變天然CD4+T細(xì)胞向Th1/Th2分化的平衡,誘導(dǎo)其向Th1分化,抑制其向Th2分化。而Th17是新近發(fā)現(xiàn)的輔助性T細(xì)胞亞群，以分泌產(chǎn)生炎性因子 IL-17 為特征，在RA的發(fā)生發(fā)展中，Th17/IL-17 的作用也很關(guān)鍵。Hot等[11]發(fā)現(xiàn)IL-17亞型IL-17A可誘導(dǎo)MAPK家族的ERK, p38和JNK三種信號通路并且下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子AP-1和 p65 NF-κB。這都表明MAPK和T細(xì)胞介導(dǎo)的RA具有非常復(fù)雜的關(guān)系。

2.4MAPK與破骨細(xì)胞的關(guān)系骨是一個由破骨細(xì)胞骨吸收和成骨細(xì)胞骨形成的不斷重塑的動態(tài)組織。因此，對于緊密調(diào)控骨重塑的關(guān)鍵是要維持骨動態(tài)平衡。刺激破骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞的數(shù)量增加的不平衡則會引起和骨吸收有關(guān)的骨骼疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，在炎癥過程中，多種生長因子和細(xì)胞因子增加誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化和活化，它的異常活化和過度增殖，會促進(jìn)軟骨基質(zhì)的降解，打破骨代謝的平衡從而導(dǎo)致骨破壞。研究表明，在骨骼發(fā)育和骨穩(wěn)態(tài)形成的關(guān)鍵階段，MAPKs特別影響破骨細(xì)胞的形成和分化。破骨細(xì)胞通過核刺激因子受體(RANK)及核刺激因子受體配體(RANKL)介導(dǎo)骨破壞，在破骨細(xì)胞的前體和破骨細(xì)胞中RANKL與 RANK結(jié)合， RANKL激活后，破骨細(xì)胞明顯趨于分化，遷移，破骨細(xì)胞的相關(guān)基因及其轉(zhuǎn)錄因子，包括TRAP的表達(dá)，CTSK和CTR均增加，隨著RANK信號傳導(dǎo)的下游是MAPK的三大亞型(ERK 1/2，JNK和p38 MAPK)，MAPK家族有各自負(fù)責(zé)的各種細(xì)胞反應(yīng)，包括細(xì)胞增殖，分化和凋亡。

有研究顯示，一種類黃酮的物質(zhì)Herbacetin可以明顯抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化和形成， mRNA的結(jié)果顯示其抑制作用導(dǎo)致破骨細(xì)胞相關(guān)的基因，包括RANK，抗酒石酸酸性磷酸酶，組織蛋白酶K、基質(zhì)金屬蛋白酶-2和-9的下調(diào)，和mRNA的結(jié)果一致的是證實(shí)Herbacetin阻斷了RANKL介導(dǎo)的下游JNK信號激活，從而發(fā)揮抑制作用；Ming等[12]的研究結(jié)果也表明蛇床子素通過 RANK+RANKL/JNK 途徑抑制骨吸收和破骨細(xì)胞的分化，從骨吸收和細(xì)胞凋亡率的結(jié)果分析，在破骨細(xì)胞成熟分化過程中，JNK1/2蛋白的磷酸化水平明顯被抑制，從而影響其信號傳導(dǎo)。

ERK在RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化中的作用也至關(guān)重要，ERK1和ERK2和絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶有84%的同源性。當(dāng)細(xì)胞外絲裂原刺激時，RAS-RAF-MEK級聯(lián)磷酸化并且激活ERK1和ERK2，然后磷酸化執(zhí)行正常和惡性細(xì)胞功能的胞質(zhì)和核因子，從而起到包括基因表達(dá)，有絲分裂，遷移和調(diào)控細(xì)胞凋亡的作用。體內(nèi)遺傳研究表明在多個細(xì)胞譜系， ERK1和ERK2發(fā)揮重要作用，在成骨細(xì)胞譜系ERK1和ERK2的破壞導(dǎo)致RANKL產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致破骨細(xì)胞隨后減少。有研究對破骨細(xì)胞進(jìn)行功能測定，條件性的敲除小鼠產(chǎn)生破骨細(xì)胞的骨髓祖細(xì)胞Erk1-/-和造血細(xì)胞ERK2(Mx1Cre + Erk2flox / FLOX)，然后比較野生型小鼠和敲除ERK1(的BMMNC)-/-和ERK2-/-小鼠的骨密度[13]。通過遷移細(xì)胞的顯微照片和TRACP染色來發(fā)現(xiàn)，與野生型(WT)培養(yǎng)物相比，缺失Erk-/-的小鼠明顯減少細(xì)胞遷移的數(shù)量并且減少破骨細(xì)胞的形成區(qū)域。Erk基因缺失損害破骨細(xì)胞的遷移和骨吸收，Erk在調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化，遷移，骨吸收和骨礦物質(zhì)密度方面起關(guān)鍵作用。并且在破骨細(xì)胞前體細(xì)胞中ERK1比ERK2做為抗體有更高的親和力，ERK1具有比ERK2更高的表達(dá)水平。

一些研究已經(jīng)表明p38是參與破骨細(xì)胞分化的，并且在破骨細(xì)胞的分化過程中RANKL介導(dǎo)的NFATc1的誘導(dǎo)在M-CSF的存在條件下已經(jīng)顯示由p38信號通路來介導(dǎo)。此外，通過衰減由M-CSF和RANKL誘導(dǎo)的p38激活，可以顯著抑制骨髓巨噬細(xì)胞(BMM)的破骨細(xì)胞生成。P38破骨細(xì)胞的前體和成熟破骨細(xì)胞高度表達(dá)，在體外實(shí)驗(yàn)中采用RAW264細(xì)胞系和初級骨髓細(xì)胞，加入選擇性的p38抑制劑，破骨細(xì)胞中的p38表達(dá)下降，呈現(xiàn)p38信號分量的顯性負(fù)形式，在這些細(xì)胞中，P38通過RANKL刺激RANK的下游激化破骨細(xì)胞形成，成熟和骨吸收。與這些數(shù)據(jù)一致的是，后天發(fā)育缺失P38編碼基因的小鼠在正常生理?xiàng)l件下顯示減少了破骨細(xì)胞數(shù)，降低骨吸收并且增加骨量，并且針對TNF-α的誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎和全身的骨損失有所保護(hù)。p38抑制劑已經(jīng)顯示出通過減輕關(guān)節(jié)退化和疼痛抑制兩種BMM分化為破骨細(xì)胞，它們還表現(xiàn)出抗關(guān)節(jié)炎活性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3　MAPK與RA的治療

在免疫介導(dǎo)的RA的炎癥、增生和骨破壞三大病理過程中,MAPK都起著重要的調(diào)節(jié)作用。有研究表明，膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠給予MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑后，在抑制滑膜炎癥、骨質(zhì)破壞和關(guān)節(jié)軟骨的破壞方面，與未給信號通路抑制劑組相比有顯著性差異[14]。Rubbert[15]在治療RA的新激酶抑制中也提到MAPK抑制劑。把MAPK信號通路作為治療靶點(diǎn),然后針對其信號傳遞中的各個階段抑制其活化,現(xiàn)在已經(jīng)成為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一個熱點(diǎn)。

ERK正常定位于胞漿，當(dāng)被激活后轉(zhuǎn)位至胞核，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞效應(yīng)，繼而調(diào)控細(xì)胞增殖。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜成纖維細(xì)胞、T細(xì)胞中p-ERK的表達(dá)明顯增高，降低ERK的磷酸化，可以抑制RA成纖維滑膜細(xì)胞增殖并且緩解RA炎癥。抑制ERK1/2的活化可以顯著增強(qiáng)TGF-β誘導(dǎo)的體外的iTreg細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致抗炎性細(xì)胞因子的亢進(jìn)，Nah等[16]在經(jīng)表皮生長因子刺激的原代培養(yǎng)的RA患者FLS中，提前給予ERK1/2特異性阻斷劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)炎性介質(zhì)COX-2和前列腺素E的產(chǎn)生顯著減少，這說明需要活化ERK1/2MAPK信號通路才可能產(chǎn)生前列腺素E和炎性介質(zhì)COX-2。 Ohori等[17]也發(fā)現(xiàn)在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，給予ERK的選擇性抑制劑FR180204，可以顯著抑制T細(xì)胞的活化，通過調(diào)節(jié)此通路，有可能改善RA的病情。

當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)時, p38MAPK信號激活，使血液中的白細(xì)胞從血管中游離出浸潤到炎癥局部，并且促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-1、IL-1β、TNF-α等炎性因子,通過調(diào)控細(xì)胞因子及炎癥相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而影響炎性反應(yīng)的進(jìn)程。Chen等[18]研究也表明p38MAPK抑制劑對關(guān)節(jié)軟骨有一定得保護(hù)作用，它能夠通過減少抑制Fas途徑介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡來減少Ⅱ型膠原的降解，并且抑制TNF-α、IL-6、IL-1等炎性細(xì)胞因子。以p38MAPK信號通路為作用靶點(diǎn)，有可能減輕RA軟骨破壞。

大量實(shí)驗(yàn)提示JNK的活化在細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，Mun等[19]發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎性細(xì)胞趨化中，單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)起關(guān)鍵作用，而JNK抑制劑可以明顯的減少NO和MCP-1的產(chǎn)生，與此同時也減少通過NO途徑誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡。在體外培養(yǎng)的膠原誘導(dǎo)性大鼠成纖維滑膜細(xì)胞中，用JNK抑制劑進(jìn)行干預(yù)可以下調(diào)MMP-1、MMP-3的產(chǎn)生，從而減輕關(guān)節(jié)及軟骨的破壞，緩解炎癥。針對滑膜組織，研究發(fā)現(xiàn)，通過活化細(xì)胞JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，趨化因子可以誘導(dǎo)滑膜血管新生，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)組和空白對照組比較顯示， JNK抑制劑可以抑制血管新生。

綜上所述,MAPK信號通路對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的影響, 隨著研究的不斷深入, 已經(jīng)有了新的認(rèn)識。異常MAPK的活化與引發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的許多因素有關(guān)，如今國外眾多制藥公司將目標(biāo)集中在MAPK的靶向研究。尋找適合抑制MAPK信號通路的具有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎潛在治療作用，為臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎開拓了新的思路。

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2016-03-13)