Fibroscan的臨床應(yīng)用

襲渤人　陳蓓　嚴(yán)萍　葉軍

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Fibroscan的臨床應(yīng)用

襲渤人陳蓓嚴(yán)萍葉軍

200062上海上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院

肝纖維化是各種病因?qū)е赂螕p傷修復(fù)的結(jié)果，是各類慢性肝病的共同病理演變過(guò)程，可進(jìn)展為肝硬化、肝癌等。早期肝纖維化具有可逆性，所以及早判斷纖維化的有無(wú)及分期對(duì)整個(gè)疾病的發(fā)展和治療極為重要。目前，肝活檢是判斷纖維化程度的的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性，取樣誤差，判讀誤差等不足，臨床上亟需可以動(dòng)態(tài)、重復(fù)、準(zhǔn)確判斷肝纖維化程度的無(wú)創(chuàng)檢查方法。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(Fibroscan)是近年發(fā)展起來(lái)的新興診斷新術(shù)，具有可靠、安全、重復(fù)性好，操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，目前已廣泛用于臨床。

一、對(duì)慢性乙型肝炎和丙型肝炎肝引起的肝纖維化分期診斷

Cardoso AC等[1]使用Fibroscan測(cè)量202名行肝穿刺活檢的慢性乙型肝炎患者的肝臟彈性數(shù)值。結(jié)果表明，F(xiàn)ibroscan可有效評(píng)估慢性乙型肝炎患者的纖維化程度。彈性數(shù)值與病理組織學(xué)評(píng)分相關(guān)性良好。對(duì)F0-F1對(duì) F2-F4、F0-F2 對(duì) F3-F4的受試者工作特征曲線下面積(AUROC)分別為0.82和0.90。該研究同時(shí)表明彈性數(shù)值對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化分期的診斷效能與對(duì)慢性丙型肝炎纖維化分期的診斷效能相當(dāng)。

Afdhal NH等[2]的研究同樣表明肝臟彈性測(cè)量可有效識(shí)別F2及以上分期的肝纖維化(AUROC值為0.89)，尤其是對(duì)F4的識(shí)別(AUROC值為0.92)。當(dāng)肝臟彈性界值為8.4KPa時(shí)，其對(duì)F2及以上分期診斷的靈敏性及特異性分別為82%和79%。當(dāng)肝臟彈性界值為12.8KPa時(shí)，其對(duì)F4診斷的靈敏性及特異性分別為84%和86%。研究者還在560名患者中檢測(cè)上述分界值，發(fā)現(xiàn)當(dāng)肝臟彈性界值為8.4KPa時(shí)，其對(duì)F2及以上分期診斷的靈敏性及特異性分別為58%和75%。當(dāng)肝臟彈性界值為12.8KPa時(shí)，其對(duì)F4診斷的靈敏性及特異性分別為76%和85%。

然而有研究[3]表明炎癥可以增加彈性數(shù)值,進(jìn)而導(dǎo)致纖維化程度的高估。對(duì)于ALT正常和HBV DNA低水平患者，彈性數(shù)值可有效排除肝纖維化。該研究同樣發(fā)現(xiàn)，在肝活檢纖維化分期為F0-F2，而被Fibroscan診斷為顯著纖維化或肝硬化的患者中，有40%～50%的患者病理組織學(xué)炎癥評(píng)分為3級(jí)，18.8%～28.1%的患者ALT>112 IU/L。表明在慢性炎癥的低級(jí)纖維化(F0-F2)的患者中，炎性壞死水平的增加與彈性數(shù)值確切相關(guān)。

上述結(jié)果表明Fibroscan能準(zhǔn)確反映纖維化的程度，對(duì)決定慢性乙型或丙型病毒性肝炎肝硬化患者的診療方案有重要作用。Fibroscan可以對(duì)慢性乙型及丙型肝炎肝硬化有效分期，但炎癥評(píng)估還需進(jìn)行肝活檢且炎癥分級(jí)對(duì)肝臟彈性有一定影響?？傊現(xiàn)ibroscan可以有效評(píng)價(jià)病毒性肝炎患者纖維化程度并用于肝硬化的篩查。

二、非酒精性脂肪性肝病

在慢丙肝人群中，脂肪變性在肝纖維化的進(jìn)展中有重要作用，并且持續(xù)性免疫應(yīng)答率低[4]。因此，脂肪變性及其量化對(duì)慢丙肝患者意義重大。

Ledinghen等[5]對(duì)71名患者進(jìn)行了受控衰減參數(shù)(CAP)及超聲檢查，以評(píng)估脂肪變性程度。脂肪變性分級(jí)由脂肪占肝濕重的百分比決定：S0<10%，S1 11～33%，S2 34～66%，S3>67% 。對(duì)于脂肪變性S1的診斷，CAP表現(xiàn)顯著優(yōu)于超聲(P=0.003):敏感性及特異性分別為0.91，0.79；PPV及NPV分別為0.78及0.91。對(duì)于脂肪變性S2的診斷，CAP同樣顯著優(yōu)于超聲(P=0.001)：敏感性及特異性分別為0.86及0.86；PPV及NPV分別為0.73及0.93。對(duì)于脂肪變性S3的診斷，CAP同樣顯著優(yōu)于超聲(P=0.002)：敏感性及特異性分別為0.67及0.97；PPV及NPV分別為0.80及0.93。

可見，CAP可以用于脂肪變性的探查及半定量并可同時(shí)完成對(duì)彈性數(shù)值的測(cè)量，使得肝纖維化及脂肪變性同時(shí)評(píng)價(jià)成為可能，目前CAP已經(jīng)用于NAFLD和HDV患者的臨床評(píng)估。

此外，F(xiàn)ibroscan對(duì)于肥胖兒童肝纖維化的篩查也有很大幫助。由于兒童肥胖的日益流行，NAFLD成為發(fā)達(dá)國(guó)家兒童最常見的慢性肝病，其自然史同成人相似。一項(xiàng)對(duì)67名(男46例，女21例)經(jīng)肝穿刺活檢證實(shí)NAFLD的年齡從5.5到11.3的兒童進(jìn)行了連續(xù)研究。彈性數(shù)值低于8.6KPa可對(duì)早期肝纖維化(F0，F(xiàn)1)實(shí)現(xiàn)100%的預(yù)測(cè)，而高于8.6KPa能100%預(yù)測(cè)顯著纖維化(F2，F(xiàn)3)，可為臨床醫(yī)生決定是否進(jìn)行肝活檢提供參考[6]。

除肥胖外，二型糖尿病也是非酒精性脂肪性肝病的一項(xiàng)重要的危險(xiǎn)因素，但對(duì)于二型糖尿病患者是否有必要進(jìn)行NAFLD的篩查尚有爭(zhēng)議。Kwok R等[7]的研究表明：女性，BMI指數(shù)，甘油三酯、空腹血糖以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，未使用胰島素治療，與增長(zhǎng)的CAP相關(guān)。長(zhǎng)期糖尿病，BMI指數(shù)，增高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，尿白蛋白與血尿素氮比值，較低的高密度脂蛋白水平與肝臟彈性指數(shù)相關(guān)。94名行肝穿刺活檢的病人中，56%存在脂肪性肝炎，50%為肝纖維化三期或四期。說(shuō)明肥胖及血脂異常的二型糖尿病患者存在極高患NAFLD或肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)二型糖尿病患者進(jìn)行篩查。

三、彈性數(shù)值與肝細(xì)胞癌

近幾年的研究表明，彈性數(shù)值對(duì)于肝細(xì)胞癌的監(jiān)測(cè)有一定幫助。

Masuzaki等[8]的研究表明肝臟彈性數(shù)值與慢性丙型肝炎患者患肝細(xì)胞癌的可能性密切相關(guān)。彈性數(shù)值同年齡，性別，甲胎蛋白水平一樣，是患肝細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P<0.001)。彈性數(shù)值A(chǔ)UROC為0.805，顯著優(yōu)于其他血清學(xué)指標(biāo)，如AFP，血清白蛋白水平，凝血酶原活動(dòng)度，APRI以及血小板計(jì)數(shù)。

另外一項(xiàng)研究[9]表明，F(xiàn)ibroscan可以識(shí)別慢性肝病患者中患肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)高的患者。此項(xiàng)研究中，435名患者中，有160名患者患有肝細(xì)胞癌。預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌存在的彈性數(shù)值的AUROC為0.736，優(yōu)于AFP水平，總膽紅素，血小板計(jì)數(shù)等血清學(xué)指標(biāo)。此外，當(dāng)分界值為12KPa時(shí)，彈性數(shù)值可以獨(dú)立預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌的存在(HR：1.07；95%CI：1.05～1.09)。

Feier 等[10]以對(duì)照研究的方式評(píng)估了彈性數(shù)值與生物標(biāo)記物對(duì)于探查丙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌的表現(xiàn)(每組72人)。肝細(xì)胞癌組彈性數(shù)值顯著高于無(wú)肝細(xì)胞癌組(42KPa vs 27KPa,P<0.0001),并且彈性數(shù)值同AFP水平，ALT水平一樣，與肝細(xì)胞癌的有無(wú)獨(dú)立相關(guān)。(HR:8.27,P<0.0001)。

四、對(duì)HIV感染患者肝纖維化程度的評(píng)估

近年來(lái)，慢性肝病及HCV聯(lián)合感染成為HIV感染患者發(fā)病率和死亡率上升的重要原因。前瞻性研究表明，HIV-HCV聯(lián)合感染患者相對(duì)單純HCV感染，肝纖維化發(fā)展為肝硬化的進(jìn)程較快[11]。

2010年Sanchez-Conde等[12]對(duì)100名確切HIV-HCV聯(lián)合感染患者進(jìn)行了肝穿刺活檢及TE，依據(jù)AUROC，分別將F1，F(xiàn)3，F(xiàn)4分界值設(shè)定為7KPa,11KPa,14KPa.根據(jù)這些分界值，排除F2的陰性預(yù)測(cè)值為81.1%，確定F2的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為70.2%。同理，排除F3，F(xiàn)4的陰性預(yù)測(cè)值及確定F3，F(xiàn)4的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為分別為96.3%，100%和60%，57.1%。表明TE可有效用于HIV-HCV聯(lián)合感染患者晚期肝纖維化和肝硬化的排除。

此外，F(xiàn)ibroscan對(duì)于HIV的治療用藥也有一定幫助。Sagir A等[13]為了解雞尾酒療法的肝毒性，對(duì)153名無(wú)飲酒史的乙肝表面抗原和丙肝抗體陰性的患者進(jìn)行瞬時(shí)彈性超聲檢查。發(fā)現(xiàn)肝臟彈性與蛋白酶抑制劑治療時(shí)間有顯著相關(guān)性(P=0.026;r=0.18)，表明蛋白酶抑制劑很可能有肝毒性。

五、門脈高壓及食管靜脈曲張

慢性肝病的診斷及治療很大程度上取決于門脈高壓的有無(wú)及其并發(fā)癥。肝靜脈壓力梯度(HVPG)可以作為靜脈曲張出血，肝失代償風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后肝衰竭及死亡的診斷指標(biāo)。Bureau等[14]對(duì)144名肝活檢患者的彈性數(shù)值與門脈壓力之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)分界值為21KPa，可以對(duì)92%患者的顯著門脈高壓準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。在慢性肝病患者中，彈性數(shù)值與肝靜脈壓力梯度高度相關(guān)，并且能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)有無(wú)顯著門脈高壓。

Fibroscan同樣可預(yù)測(cè)食管靜脈曲張，一項(xiàng)包含123名肝硬化患者的研究[15]表明Fibroscan對(duì)于非病毒性肝硬化患者，食管靜脈曲張的診斷準(zhǔn)確性較低(AUROC為0.66)。而對(duì)于病毒性肝硬化患者則較高(AUROC為0.704)。對(duì)于非病毒性肝硬化患者，當(dāng)界值為16.9KPa時(shí)，診斷食管靜脈曲張的敏感性為83.8%；而對(duì)于病毒性肝硬化患者，當(dāng)界值為19.9KPa時(shí)，診斷食管靜脈曲張的敏感性為83.4%。而對(duì)于不同級(jí)別的食管靜脈曲張，F(xiàn)ibroscan對(duì)于一級(jí)食管靜脈曲張?jiān)\斷準(zhǔn)確度適中，而對(duì)于二級(jí)和三級(jí)食管靜脈曲張?jiān)\斷準(zhǔn)確度較差。Hu Z[16]等也進(jìn)行了類似研究，發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張的肝硬化患者肝臟彈性均值(38.3KPa)顯著高于未發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張患者的均值(18.6KPa)(P<0.05)；二、三級(jí)食管靜脈曲張的肝硬化患者肝臟彈性均值(33.2KPa)顯著高于一級(jí)食管靜脈曲張患者的均值(24.8KPa)(P<0.05)。Fibroscan對(duì)于有無(wú)判斷食管靜脈曲張的敏感性和特異性分別為86.4%和72.2%，且AUROC為0.84；而對(duì)于判斷食管靜脈曲張二、三級(jí)敏感性和特異性分別為84%和73%，且AUROC為0.86。而當(dāng)肝臟彈性與血小板計(jì)數(shù)結(jié)合起來(lái)后，上述敏感性和特異性分別提高到84%和80%(AUROC=0.88)，84%和75%(AUROC=0.89)。

六、Fibroscan的其他應(yīng)用

彈性數(shù)值同樣用于肝細(xì)胞癌患者肝切除的預(yù)后判斷。Cescon[17]的研究表明，26例患者(占28.9%)發(fā)生圍手術(shù)期肝衰竭，當(dāng)分界值大于等于15.7KPa時(shí)，患者圍手術(shù)期肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)更高；而當(dāng)分界值低于14.8KPa時(shí)，術(shù)后未出現(xiàn)肝衰竭。Li C等[18]對(duì)75名乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌患者肝切除術(shù)前Fibroscan分界值與術(shù)后腹水的相關(guān)性進(jìn)行了研究，單變量分析表明，腫瘤大小，術(shù)前乙肝病毒表達(dá)量，術(shù)中失血量，肝大部切除術(shù)以及肝臟彈性是術(shù)后腹水的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，在多變量分析中，只有Fibroscan分界值表現(xiàn)出了預(yù)測(cè)能力，預(yù)測(cè)術(shù)后腹水的最優(yōu)分界值是15.6KPa，敏感性及特異性分別為76.9%和98.4%，相關(guān)的AUROC面積為0.902。表明Fibroscan可有效應(yīng)用于乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌患者肝切除術(shù)后腹水的預(yù)判。

最近一項(xiàng)包括了17項(xiàng)研究?jī)?nèi)容的7058名肝硬化患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[19]表明：彈性數(shù)值測(cè)量也許可以有效識(shí)別患者有無(wú)發(fā)生臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)。該分析表明彈性數(shù)值測(cè)量可以獨(dú)立判斷肝病程度及肝功能，并且可以預(yù)測(cè)肝病失代償、肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)和總體死亡率。彈性數(shù)值每增加一個(gè)單位，失代償和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)就分別增加7%和11%。

七、TE的局限及展望

盡管已經(jīng)證實(shí)，TE有可靠的診斷準(zhǔn)確性。如優(yōu)越的觀察者自身，觀察者間的一致性。但惡性組織占位，水腫，炎癥，膽汁淤積，充血等，也許會(huì)干擾TE，進(jìn)而影響肝纖維化的診斷[20]。

首先，組織學(xué)炎性壞死程度影響病毒性肝炎患者的TE檢測(cè)，導(dǎo)致高估TE值，增加了相應(yīng)的炎性壞死評(píng)分[21-24]。在ALT較高的急性病毒性肝炎或慢性病毒性肝炎的患者中同樣存在TE值高估的風(fēng)險(xiǎn)[25-30]。因此，在這些患者中，應(yīng)該在ALT水平穩(wěn)定后進(jìn)行TE檢查。對(duì)此進(jìn)行了多項(xiàng)旨在研究爆發(fā)性患者穩(wěn)定TE值的最優(yōu)階段的研究[29, 31, 32]。即使輕中度的ALT水平也與高估的TE值存在相關(guān)性，進(jìn)而導(dǎo)致TE值與實(shí)際的纖維化程度不符。除了炎性壞死，肝外膽汁淤積[36]和充血性心力衰竭也許同樣會(huì)導(dǎo)致TE值增高[34, 35]。

此外，BMI指數(shù)，肋間隙狹窄以及腹水均可影響Fibroscan測(cè)量。盡管Fibroscan在同一觀察者和不同觀察者之間有很好的可重復(fù)性，高BMI指數(shù)和腰圍與TE檢測(cè)失敗顯著相關(guān)。鑒于此，新型TE探針被引進(jìn)，以降低TE檢測(cè)在肥胖人群中的失敗率。然而，其效果還有待檢測(cè)[36]。

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(本文編輯：張苗)

(收稿日期：2015-11-30)