藥物促進(jìn)骨形成
——骨質(zhì)疏松癥治療新舉措

沈龍祥　曾炳芳

?

·新技術(shù)新概念·

藥物促進(jìn)骨形成
——骨質(zhì)疏松癥治療新舉措

沈龍祥曾炳芳

骨質(zhì)疏松癥是人體骨吸收與骨形成不平衡的結(jié)果，抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成均可治療骨質(zhì)疏松。特立帕肽是全長(zhǎng)甲狀旁腺素(PTH)的N末端第1～34個(gè)氨基酸片斷，其重組形式復(fù)泰奧是迄今唯一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥的促骨形成藥物。眾多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，特立帕肽能升高血清骨形成標(biāo)志物，增加骨密度，降低骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其抑制骨吸收的效果優(yōu)于雙膦酸鹽。美國(guó)推薦特立帕肽治療高骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松，加拿大則推薦特立帕肽為治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的一線藥物。

骨質(zhì)疏松；特立帕肽；骨形成

骨質(zhì)疏松癥是一種隱匿性疾病，以低骨密度為特征，可導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低，使患者發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)升高。人體骨骼的新陳代謝既有骨吸收，也有骨形成，兩者動(dòng)態(tài)平衡維持正常骨骼結(jié)構(gòu)和骨密度。如果骨吸收增加，超出骨形成，會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松；如果骨形成減少，不及骨吸收，也會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松。要糾正骨質(zhì)疏松，需抑制骨吸收或促進(jìn)骨形成。因此，臨床上可采用抗骨吸收和促骨形成藥物治療骨質(zhì)疏松癥。過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間，學(xué)者們注重通過(guò)抑制骨吸收來(lái)治療骨質(zhì)疏松，雙膦酸鹽成為一線藥物。目前臨床上出現(xiàn)的促骨形成藥物為骨質(zhì)疏松癥的治療開(kāi)辟了新途徑。甲狀旁腺素(PTH)是人體甲狀旁腺主細(xì)胞合成分泌的激素，小劑量PTH能刺激成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成。PTH包括PTH(1-84)和PTH(1-34)兩種類型。PTH(1-84)是全長(zhǎng)PTH，僅在歐洲獲批準(zhǔn)用于有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松治療；PTH(1-34)又稱特立帕肽，是全長(zhǎng)PTH的N末端第1～34個(gè)氨基酸片斷。復(fù)泰奧是特立帕肽的重組形式，它是迄今唯一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松的促骨形成藥物[1]。

內(nèi)生PTH在機(jī)體骨和腎臟的鈣磷代謝中起著關(guān)鍵作用，其生物學(xué)作用包括通過(guò)直接影響成骨細(xì)胞功能刺激骨形成、促進(jìn)腎小管對(duì)鈣的重吸收和磷的排泄，以及通過(guò)影響1,25-羥基維生素D的水平促進(jìn)消化系統(tǒng)對(duì)鈣的吸收。在體外，特立帕肽可促進(jìn)人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(hMSC)增殖和向成骨細(xì)胞分化，從而使堿性磷酸酶(ALP)活性顯著升高[2]；經(jīng)皮下注射后很快被人體廣泛吸收，30 min達(dá)到血藥濃度高峰，具有95%的完全生物學(xué)活性[3]。還有研究[4]發(fā)現(xiàn)，特立帕肽可促進(jìn)骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)成骨細(xì)胞前體細(xì)胞成熟。作用機(jī)制可能為：PTH與位于成骨細(xì)胞和腎小管細(xì)胞膜表面、G蛋白依賴的高親和性受體結(jié)合后，激活蛋白激酶1/環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致活性成骨細(xì)胞數(shù)量增加、凋亡減少，并可能促進(jìn)骨襯細(xì)胞和新形成成骨細(xì)胞的募集，最終引起骨強(qiáng)度、骨量、骨直徑增加，并保持骨結(jié)構(gòu)完整性[5-7]。

臨床上使用特立帕肽治療骨質(zhì)疏松的過(guò)程中患者血清成骨標(biāo)志物如N-末端Ⅰ型前膠原肽(PINP)、骨鈣素(OC)、骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)、C-末端肽Ⅰ型膠原蛋白(CTX)等升高[8-11]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者血清內(nèi)生PTH水平經(jīng)特立帕肽治療1 h后即開(kāi)始下降，并在后續(xù)治療的18個(gè)月內(nèi)一直受到抑制，治療結(jié)束后恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，而血清ALP水平呈相反方向變化[12]。研究[13]證實(shí)，特立帕肽可改善骨礦鹽和膠原基質(zhì)特性，連續(xù)治療2年后新生骨特性依然存在，且?guī)缀跖c是否曾長(zhǎng)期使用阿侖膦酸鈉無(wú)關(guān)。

一項(xiàng)涉及1 637例曾發(fā)生椎體骨折的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女隨機(jī)對(duì)照研究[14]證實(shí)，對(duì)患者分別每日1次皮下注射20 μg和40 μg特立帕肽后(中位觀察期21個(gè)月)，腰椎骨密度分別升高9%和13%，股骨頸骨密度分別升高3%和6%，全身骨密度分別升高2%和4%；椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別降低65%和69%，非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別降低63%和64%；盡管40 μg組促骨密度升高幅度優(yōu)于20 μg組，但兩組降低骨折發(fā)生率的效果相似。因此，僅低劑量PTH獲得FDA臨床應(yīng)用許可。

雖然促進(jìn)骨生長(zhǎng)和抑制骨吸收藥物均能升高骨密度，但兩者程度卻不盡相同。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[11]發(fā)現(xiàn)，特立帕肽升高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者腰椎和股骨頸骨密度效果顯著強(qiáng)于阿侖膦酸鈉。也有研究[15]發(fā)現(xiàn)，即使是雙膦酸鹽耐藥的骨質(zhì)疏松患者，經(jīng)特立帕肽治療后，其腰椎骨密度亦可持續(xù)顯著升高。我國(guó)11個(gè)臨床研究中心進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[9]，結(jié)果顯示絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女經(jīng)特立帕肽治療3個(gè)月腰椎骨密度和血液骨形成指標(biāo)升高程度顯著高于經(jīng)依降鈣素治療者。印度一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究[16]顯示，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者每日使用20 μg特立帕肽治療6個(gè)月后椎體骨密度升高6.58%，與對(duì)照組(1.06%)相比具有顯著性差異(P<0.001)。一項(xiàng)基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析[17]顯示，使用特立帕肽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，椎體和髖部骨密度分別升高8.14%和2.48%，椎體和非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別降低70%和38%。Migliore等[18]采用混合處理分析方法比較特立帕肽和PTH(1-84)治療婦女嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的效果，結(jié)果顯示特立帕肽對(duì)于預(yù)防椎體和非椎體骨折均更為有效。歐洲復(fù)泰奧觀察性研究(EFOS)[19]法國(guó)分中心選取309例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女，平均年齡為74.5歲，其中296例(95.8%)有嚴(yán)重或兩處以上椎體骨折，結(jié)果顯示經(jīng)特立帕肽治療6個(gè)月骨折發(fā)生率顯著下降，背痛獲得有效緩解，且療效維持至研究終點(diǎn)(36個(gè)月)。

在11個(gè)國(guó)家共37個(gè)臨床中心完成的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[10]中，分別使用20 μg和40 μg特立帕肽治療男性骨質(zhì)疏松患者，結(jié)果顯示給藥后早期即可檢測(cè)到血清骨形成指標(biāo)升高，3個(gè)月后椎體骨密度顯著升高，11個(gè)月后20 μg組和40 μg組椎體骨密度分別升高5.9%和9.0%，股骨頸骨密度分別升高2%和2.9%，全身骨量分別增加0.6%和0.9%，與治療前相比均有顯著差異；患者性腺狀態(tài)、年齡、基礎(chǔ)骨密度水平、體重指數(shù)及吸煙與飲酒情況不影響其骨密度對(duì)特立帕肽的反應(yīng)；40 μg組不良反應(yīng)發(fā)生率較高。為期30個(gè)月的后續(xù)隨訪研究[20]發(fā)現(xiàn)，停用特立帕肽后，患者骨密度逐漸降低，但腰椎和全髖骨密度仍顯著高于基線水平，與對(duì)照組相比，治療組椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低51%(P=0.07)，中重度骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低83%(P=0.01)。Kurland等[21]的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，男性特發(fā)性骨質(zhì)疏松患者經(jīng)特立帕肽治療腰椎骨量增加13.5%，腰椎T評(píng)分從-3.5±0.2提高至-2.4±0.4，股骨頸骨密度增加2.9%。

一項(xiàng)包含不同性別和年齡的共428例糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松患者的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)[22]顯示，治療6個(gè)月時(shí)特立帕肽組腰椎骨密度升高幅度顯著大于阿侖膦酸鈉組，12個(gè)月時(shí)特立帕肽組全髖骨密度升高幅度顯著大于阿侖膦酸鈉組，新發(fā)生的椎體骨折病例數(shù)則顯著少于阿侖膦酸鈉組，18個(gè)月時(shí)特立帕肽組腰椎骨密度升高幅度是阿侖膦酸鈉組的2倍。后續(xù)研究[8]顯示，治療36個(gè)月時(shí)特立帕肽促進(jìn)骨密度升高效果仍顯著優(yōu)于阿侖膦酸鈉，特立帕肽組椎體骨折新發(fā)概率顯著低于阿侖膦酸鈉組(1.7% 對(duì) 7.7%)，但兩組非椎體骨折新發(fā)概率無(wú)顯著性差異。Gluer等[23]進(jìn)行了特立帕肽與依替膦酸鈉治療男性激素性骨質(zhì)疏松的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)18個(gè)月的治療，特立帕肽組和依替膦酸鈉組腰椎骨小梁骨密度分別升高16.3%和3.8%(P= 0.004)；高分辨率定量CT分析骨微結(jié)構(gòu)提示，特立帕肽在升高骨小梁骨密度、綜合骨密度及改善骨表面積/骨容量方面均顯著優(yōu)于依替膦酸鈉；有限元分析提示，特立帕肽在增加椎體骨強(qiáng)度方面顯著優(yōu)于依替膦酸鈉；兩組不良反應(yīng)相似。

由于特立帕肽可以促進(jìn)骨形成，有學(xué)者假設(shè)其可能具有促進(jìn)骨折愈合的作用，并探索將其應(yīng)用于骨折治療。Mognetti等[24]采用小鼠脛骨骨折模型進(jìn)行研究，結(jié)果證實(shí)特立帕肽可加速骨痂礦化、提高骨痂硬度。Sloan等[25]采用動(dòng)物應(yīng)力性骨折模型進(jìn)行研究，結(jié)果也證實(shí)特立帕肽可加速皮層內(nèi)骨重塑過(guò)程，而阿侖膦酸鈉可延緩骨重塑過(guò)程。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)[26]涉及102例橈骨遠(yuǎn)端骨折保守治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，實(shí)驗(yàn)組每日1次皮下注射特立帕肽20 μg 或40 μg，對(duì)照組注射安慰劑，直到骨折后10 d，結(jié)果對(duì)照組、20 μg特立帕肽組和40 μg特立帕肽組從骨折到X線片示骨皮質(zhì)連接的中位時(shí)間依次為9.1、7.3和8.8周，其中40 μg特立帕肽組與對(duì)照組無(wú)顯著性差異(P=0.523)，40 μg特立帕肽組與20 μg特立帕肽組也無(wú)顯著性差異(P=0.053)，但20 μg特立帕肽組骨折愈合時(shí)間顯著短于對(duì)照組(P=0.006)。Ohtori等[27]通過(guò)前瞻性研究對(duì)因退行性腰椎滑脫而施行椎管減壓椎弓根螺釘固定植骨融合術(shù)后使用特立帕肽和利塞膦酸鈉的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行比較，一組每日皮下注射20 μg特立帕肽(29例)，另一組每周口服利塞膦酸鈉(28例)，結(jié)果顯示術(shù)后1年兩組疼痛改善無(wú)顯著性差異，骨愈合率分別為82%和62%，平均骨愈合時(shí)間分別為8周和10周，認(rèn)為皮下注射特立帕肽較口服利塞膦酸鈉更有效。后續(xù)研究[28]發(fā)現(xiàn)，12個(gè)月后特立帕肽組椎弓根螺釘松動(dòng)率(7%～13%)較利塞膦酸鈉組(13%～26%)明顯降低(P<0.05)，認(rèn)為特立帕肽可提高腰椎骨髓和椎弓根皮質(zhì)質(zhì)量。近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[29]對(duì)特立帕肽與阿侖膦酸鹽預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后骨密度減少的作用進(jìn)行比較，結(jié)果證實(shí)特立帕肽與阿侖膦酸鹽預(yù)防假體周圍骨密度減少效果相似，但術(shù)后48周時(shí)特立帕肽組腰椎骨密度高于阿侖膦酸鹽組?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，有學(xué)者總結(jié)提出特立帕肽用于骨質(zhì)疏松性骨折患者的指征為[30]：①重度骨質(zhì)疏松，使用雙膦酸鹽多年，預(yù)計(jì)骨折不連接如非典型股骨骨折或開(kāi)放性脛骨骨折；②骨折未能愈合并考慮手術(shù)治療。

曾有學(xué)者假設(shè)，聯(lián)合應(yīng)用促骨形成藥物與抗骨吸收藥物可提高骨質(zhì)疏松的治療效果，但事實(shí)并不盡然。一項(xiàng)在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用阿侖膦酸鈉和特立帕肽反而使其升高椎體和髖部骨密度能力顯著降低，且促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)PINP、OC等升高能力也受到削弱。在男性骨質(zhì)疏松患者中進(jìn)行的研究[31]也得出相同結(jié)果。但雙膦酸鹽給藥頻率不同，其與特立帕肽之間的作用也可能不同。一項(xiàng)多國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)[32]將142例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者隨機(jī)分成3組，分別進(jìn)行1次靜脈注射5 mg唑來(lái)膦酸后每日皮下注射特立帕肽20 μg(n=137)、僅注射1次唑來(lái)膦酸(n=138)及僅每日皮下注射特立帕肽20 μg(n=137)，結(jié)果52周時(shí)3組椎體骨密度分別升高7.5%、7.0%和4.4%，髖部骨密度分別升高2.3%、1.1%和2.2%，認(rèn)為特立帕肽升高椎體骨密度的作用較唑來(lái)膦酸強(qiáng)，唑來(lái)膦酸升高髖部骨密度的作用較特立帕肽強(qiáng)，若將椎體和髖部骨密度綜合考慮，則特立帕肽與唑來(lái)膦酸聯(lián)合使用更為有效。但目前尚無(wú)更多證據(jù)支持特立帕肽與雙膦酸鹽聯(lián)合使用可以獲得更多益處，因此臨床上仍不建議兩者聯(lián)合使用。不同的是，狄諾塞麥與特立帕肽管理(DATA)研究[33-34]證實(shí)，狄諾塞麥(核因子-κ B受體活化因子配體抑制劑)與特立帕肽聯(lián)合使用(24個(gè)月)可升高脊柱、髖部和橈骨遠(yuǎn)端骨密度，效果優(yōu)于目前其他所有骨質(zhì)疏松治療方案。

特立帕肽停用后應(yīng)如何處理，這是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。有學(xué)者[35]發(fā)現(xiàn)每周注射特立帕肽72周后，其降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用將繼續(xù)維持1年，而無(wú)論序貫治療采取何種方法；但只有使用雙膦酸鹽進(jìn)行序貫治療，骨密度才會(huì)持續(xù)升高。有學(xué)者[36]將絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松或新近發(fā)生脆性骨折患者在接受每周注射特立帕肽治療12個(gè)月后隨機(jī)分成3組，除鈣劑和維生素D基礎(chǔ)用藥外分別繼續(xù)每周注射特立帕肽(n=305)、改用雷洛昔芬(每天60 mg，n=100)及無(wú)其他治療(n=105)，序貫治療1年末隨訪顯示，特立帕肽組椎體骨密度升高10.7%，雷洛昔芬組無(wú)變化，空白組減少2.5%，特立帕肽組髖部骨密度升高2.5%，雷洛昔芬組升高2.3%，空白組升高0.5%，表明特立帕肽治療2年，骨密度可持續(xù)升高，特立帕肽治療1年后改用雷洛昔芬治療可維持椎體骨密度，升高髖部骨密度。需注意的是，序貫使用特立帕肽和狄諾塞麥時(shí)，從特立帕肽換成狄諾塞麥治療的患者骨密度持續(xù)升高，而從狄諾塞麥換成特立帕肽治療的患者則會(huì)出現(xiàn)漸進(jìn)性或暫時(shí)性骨量丟失[37]。

盡管有研究[38]發(fā)現(xiàn)特立帕肽在動(dòng)物模型中可引發(fā)惡性骨腫瘤，但目前并未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物模型發(fā)生惡性骨腫瘤與人類有關(guān)聯(lián)的證據(jù)。Cipriani等[39]報(bào)道使用特立帕肽治療骨質(zhì)疏松患者20年臨床經(jīng)驗(yàn)，除以往臨床試驗(yàn)中已發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)外無(wú)其他并發(fā)癥發(fā)生。近期研究[40]報(bào)道，對(duì)≥80歲的老年骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行PTH(1-34)治療(每日1次，持續(xù)24個(gè)月)，結(jié)果腰椎和股骨頸骨密度均顯著增加，認(rèn)為每日1 次PTH(1-34)治療有效性不受年齡影響。

特立帕肽價(jià)格昂貴，且需每日皮下注射給藥，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用，因此學(xué)者們將焦點(diǎn)聚集在改變劑型和給藥頻率上。Cosman等[41]研究特立帕肽經(jīng)皮貼劑對(duì)骨質(zhì)疏松的療效，結(jié)果顯示這種新劑型特立帕肽具有升高脊柱和髖部骨密度、促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)升高的作用。Nakamura等[42]在特立帕肽每周注射1次的有效性研究(TOWER)中發(fā)現(xiàn)，每周1次注射56.5 μg特立帕肽可顯著升高有椎體骨折史的骨質(zhì)疏松患者椎體和髖部骨密度。后續(xù)隨訪研究[33]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，特立帕肽組椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低77%(P<0.05)。特立帕肽的新劑型和每周注射1次的給藥頻率可方便用藥、減輕患者痛苦、降低治療費(fèi)用，它可以作為高骨折風(fēng)險(xiǎn)骨質(zhì)疏松患者治療選擇之一。

綜上所述，大量高證據(jù)級(jí)別的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，特立帕肽用于治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、男性骨質(zhì)疏松及激素性骨質(zhì)疏松，有顯著升高骨密度、降低骨折發(fā)生率的效果，與傳統(tǒng)的抗骨質(zhì)疏松藥物相比，顯示出更為優(yōu)良的效果。一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析[43]評(píng)價(jià)了已獲批準(zhǔn)的抗骨質(zhì)疏松藥物預(yù)防骨折的效果，在預(yù)防椎體骨折方面，特立帕肽排名第一，為最佳治療藥物，其次為利塞膦酸鈉和唑來(lái)膦酸(累積排名曲線下面積分別為77%、77%、76%)；在預(yù)防非椎體骨折方面，特立帕肽累積排名曲線下面積(69%)也最大，其次為利塞膦酸鈉(64%)。Shen等[44]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PTH增加椎體骨密度幅度功效顯著大于雙膦酸鹽，PTH治療超過(guò)12個(gè)月時(shí)髖部骨密度幅度也顯著大于雙膦酸鹽。此外，特立帕肽用于治療骨質(zhì)疏松性骨折也在不斷探索中。在美國(guó)特立帕肽被推薦用于高骨折風(fēng)險(xiǎn)骨質(zhì)疏松的治療[45-46]，而在加拿大特立帕肽則被推薦為治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的一線藥物[47]。隨著學(xué)者們對(duì)特立帕肽治療原理認(rèn)識(shí)的不斷加深、特立帕肽治療費(fèi)用的降低及劑型的改進(jìn)，它將會(huì)在骨質(zhì)疏松臨床治療中獲得越來(lái)越廣泛的使用。

[1]Khosla S. Increasing options for the treatment of osteoporosis[J]. N Engl J Med, 2009, 361(8):818-820.

[2]Zhou S, Bueno EM, Kim SW, et al. Effects of age on parathyroid hormone signaling in human marrow stromal cells[J]. Aging Cell, 2011, 10(5):780-788.

[3]Blick SK, Dhillon S, Keam SJ. Spotlight on teriparatide in osteoporosis[J]. BioDrugs, 2009, 23(3):197-199.

[4]D’Amelio P, Tamone C, Sassi F, et al. Teriparatide increases the maturation of circulating osteoblast precursors[J]. Osteoporos Int, 2012, 23(4):1245-1253.

[5]Stroup J, Kane MP, Abu-Baker AM. Teriparatide in the treatment of osteoporosis[J]. Am J Health Syst Pharm, 2008, 65(6):532-539.

[6]Brixen KT, Christensen PM, Ejersted C, et al. Teriparatide (biosynthetic human parathyroid hormone 1-34): a new paradigm in the treatment of osteoporosis[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2004, 94(6):260-270.

[7]Girotra M, Rubin MR, Bilezikian JP. The use of parathyroid hormone in the treatment of osteoporosis[J]. Rev Endocr Metab Disord, 2006, 7(1-2):113-121.

[8]Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP, et al. Effects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis: thirty-six-month results of a randomized, double-blind, controlled trial[J]. Arthritis Rheum, 2009, 60(11):3346-3355.

[9]Zhang XZ, Wang B, Yang J, et al. A randomized, multicenter controlled trial to compare the efficacy of recombinant human parathyroid hormone (1-34) with elcatonin in postmenopausal women with osteoporosis in China[J]. Chin Med J (Engl), 2009, 122(24):2933-2938.

[10]Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, et al. The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis[J]. J Bone Miner Res, 2003, 18(1):9-17.

[11]Finkelstein JS, Wyland JJ, Lee H, et al. Effects of teriparatide, alendronate, or both in women with postmenopausal osteoporosis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(4):1838-1845.

[12]Anastasilakis AD, Polyzos SA, Goulis DG, et al. Endogenous intact PTH is suppressed during Teriparatide (rhPTH 1-34) administration in postmenopausal women with established osteoporosis[J]. Endocr J, 2008, 55(3):613-616.

[13]Hofstetter B, Gamsjaeger S, Varga F, et al. Bone quality of the newest bone formed after two years of teriparatide therapy in patients who were previously treatment-naive or on long-term alendronate therapy[J]. Osteoporos Int, 2014, 25(12):2709-2719.

[14]Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis[J]. N Engl J Med, 2001, 344(19):1434-1441.

[15]Jobke B, Muche B, Burghardt AJ, et al. Teriparatide in bisphosphonate-resistant osteoporosis: microarchitectural changes and clinical results after 6 and 18 months[J]. Calcif Tissue Int, 2011, 89(2):130-139.

[16]Sethi BK, Chadha M, Modi KD, et al. Efficacy of teriparatide in increasing bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: an Indian experience[J]. J Assoc Physicians India, 2008, 56:418-424.

[17]Han SL, Wan SL. Effect of teriparatide on bone mineral density and fracture in postmenopausal osteoporosis: meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Int J Clin Pract, 2012, 66(2):199-209.

[18]Migliore A, Broccoli S, Massafra U, et al. Mixed-treatment comparison of anabolic (teriparatide and PTH 1-84) therapies in women with severe osteoporosis[J]. Curr Med Res Opin, 2012, 28(3):467-473.

[19]Rajzbaum G, Grados F, Evans D, et al. Treatment persistence and changes in fracture risk, back pain, and quality of life amongst patients treated with teriparatide in routine clinical care in France: results from the European Forsteo Observational Study[J]. Joint Bone Spine, 2014, 81(1):69-75.

[20]Kaufman JM, Orwoll E, Goemaere S, et al. Teriparatide effects on vertebral fractures and bone mineral density in men with osteoporosis: treatment and discontinuation of therapy[J]. Osteoporos Int, 2005, 16(5):510-516.

[21]Kurland ES, Cosman F, McMahon DJ, et al. Parathyroid hormone as a therapy for idiopathic osteoporosis in men: effects on bone mineral density and bone markers[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(9):3069-3076.

[22]Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis[J]. N Engl J Med, 2007, 35(20):2028-2039.

[23]Gluer CC, Marin F, Ringe JD, et al. Comparative effects of teriparatide and risedronate in glucocorticoid-induced osteoporosis in men: 18-month results of the EuroGOPs trial[J]. J Bone Miner Res, 2013, 28(6):1355-1368.

[24]Mognetti B, Marino S, Barberis A, et al. Experimental stimulation of bone healing with teriparatide: histomorphometric and microhardness analysis in a mouse model of closed fracture[J]. Calcif Tissue Int, 2011, 89(2):163-171.

[25]Sloan AV, Martin JR, Li S, et al. Parathyroid hormone and bisphosphonate have opposite effects on stress fracture repair[J]. Bone, 2010, 47(2):235-240.

[26]Aspenberg P, Genant HK, Johansson T, et al. Teriparatide for acceleration of fracture repair in humans: a prospective, randomized, double-blind study of 102 postmenopausal women with distal radial fractures[J]. J Bone Miner Res, 2010, 25(2):404-414.

[27]Ohtori S, Inoue G, Orita S, et al. Teriparatide accelerates lumbar posterolateral fusion in women with postmenopausal osteoporosis: prospective study[J]. Spine (Phila Pa 1976), 2012, 37(23):E1464-E1468.

[28]Ohtori S, Inoue G, Orita S, et al. Comparison of teriparatide and bisphosphonate treatment to reduce pedicle screw loosening after lumbar spinalfusion surgery in postme-nopausal women with osteoporosis from a bone quality perspective[J]. Spine (Phila Pa 1976), 2013, 38(8):E487-E492.

[29]Kobayashi N, Inaba Y, Uchiyama M, et al. Teriparatide versus alendronate for the preservation of bone mineral density after total hip arthroplasty: a randomized controlled trial[J]. J Arthroplasty, 2016, 31(1):333-338.

[30]Collinge C, Favela J. Use of teriparatide in osteoporotic fracture patients[J]. Injury, 2016, 47(Suppl 1):S36-S38.

[31]Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, et al. The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis[J]. N Engl J Med, 2003, 349(13):1216-1226.

[32]Cosman F, Eriksen EF, Recknor C, et al. Effects of intravenous zoledronic acid plus subcutaneous teriparatide [rhPTH(1-34)] in postmenopausal osteoporosis[J]. J Bone Miner Res, 2011, 26(3):503-511.

[33]Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. Two years of denosumab and teriparatide administration in postmenopausal women with osteoporosis (The DATA Extension Study): a randomized controlled trial[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(5):1694-1700.

[34]Leder BZ, Tsai JN, Neer RM, et al. Response to therapy with teriparatide, denosumab, or both in postmenopausal women in the DATA (denosumab and teriparatide administration) study randomized controlled trial[J]. J Clin Densitom, 2016, [Epub ahead of print].

[35]Sugimoto T, Shiraki M, Nakano T, et al. Vertebral fracture risk after once-weekly teriparatide injections: follow-up study of Teriparatide Once-Weekly Efficacy Research (TOWER) trial[J]. Curr Med Res Opin, 2013, 29(3):195-203.

[36]Eastell R, Nickelsen T, Marin F, et al. Sequential treatment of severe postmenopausal osteoporosis after teriparatide: final results of the randomized, controlled European Study of Forsteo (EUROFORS)[J]. J Bone Miner Res, 2009, 24(4):726-736.

[37]Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2015, 386(9999):1147-1155.

[38]Vahle JL, Sato M, Long GG, et al. Skeletal changes in rats given daily subcutaneous injections of recombinant human parathyroid hormone (1-34) for 2 years and relevance to human safety[J]. Toxicol Pathol, 2002, 30(3):312-321.

[39]Cipriani C, Irani D, Bilezikian JP. Safety of osteoanabolic therapy: a decade of experience[J]. J Bone Miner Res, 2012, 27(12):2419-2428.

[40]Niimi R, Kono T, Nishihara A, et al. Usefulness of daily teriparatide treatment in elderly patients over 80 years of age[J]. Osteoporos Int, 2016, 27(5):1869-1874.

[41]Cosman F, Lane NE, Bolognese MA, et al. Effect of transdermal teriparatide administration on bone mineral density in postmenopausal women[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(1):151-158.

[42]Nakamura T, Sugimoto T, Nakano T, et al. Randomized Teriparatide [human parathyroid hormone (PTH) 1-34] Once-Weekly Efficacy Research (TOWER) trial for examining the reduction in new vertebral fractures in subjects with primary osteoporosis and high fracture risk[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):3097-3106.

[43]Amiche MA, Albaum JM, Tadrous M, et al. Efficacy of osteoporosis pharmacotherapies in preventing fracture among oral glucocorticoid users: a network meta-analysis[J]. Osteoporos Int, 2016, [Epub ahead of print].

[44]Shen L, Xie X, Su Y, et al. Parathyroid hormone versus bisphosphonate treatment on bone mineral density in osteoporosis therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. PloS One, 2011, 6(10):e26267.

[45]North American Menopause Society. Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2006 position statement of The North American Menopause Society[J]. Menopause, 2006, 13(3):340-367.

[46]Qaseem A, Snow V, Shekelle P, et al. Pharmacologic treatment of low bone density or osteoporosis to prevent fractures: a clinical practice guideline from the American College of Physicians[J]. Ann Intern Med, 2008, 149(6):404-415.

[47]Brown JP, Josse RG, Scientific Advisory Council of the Osteoporosis Society of Canada. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada[J]. CMAJ, 2002, 167(10 Suppl):S1-S34.

(收稿：2016-04-27)

(本文編輯：翁潔敏)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81201440)

200233，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院骨科

曾炳芳E-mail: bingfangz@163.com

10.3969/j.issn.1673-7083.2016.03.001