宮頸透明細(xì)胞腺癌的研究進(jìn)展

郭嘉騏，堯良清，袁蕾

·綜述·

宮頸透明細(xì)胞腺癌的研究進(jìn)展

郭嘉騏，堯良清△，袁蕾△

宮頸透明細(xì)胞腺癌（clear cell adenocarcinoma of the cervix,CCAC）是宮頸腺癌的一種，在宮頸惡性腫瘤中屬罕見，其發(fā)生可能與高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染無關(guān)，除己烯雌酚接觸史外還有其他因素，常見于年輕女性，有生長較慢但易發(fā)生轉(zhuǎn)移及深部浸潤、預(yù)后較差等特點(diǎn)，臨床多表現(xiàn)為陰道出血或陰道排液。細(xì)胞學(xué)檢查常為陰性，早期診斷困難，診斷以組織病理形態(tài)學(xué)為主，免疫組織化學(xué)可輔助鑒別。由于發(fā)病率低,迄今尚無前瞻性病例對照研究以制定統(tǒng)一的治療方案，早期患者多以手術(shù)治療為主，晚期以放化療為主，化療多采用以鉑類為基礎(chǔ)的方案。手術(shù)、放療和化療相結(jié)合的綜合治療能改善早期患者的預(yù)后，保留生育功能的手術(shù)方式適用于特定條件者。對其臨床病理特點(diǎn)及診斷治療方法等進(jìn)行綜述。

腺癌，透明細(xì)胞；宮頸腫瘤；腺癌

宮頸透明細(xì)胞腺癌（clear cell adenocarcinoma of the cervix,CCAC）是一種罕見的宮頸惡性腫瘤，發(fā)病率占宮頸腺癌的4%～15%。近年來，其發(fā)病率逐年上升且趨于年輕化[1]。CCAC是向子宮內(nèi)膜方向分化的腺癌，其細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)及超微結(jié)構(gòu)特征均與來源于其他女性生殖道如子宮內(nèi)膜、陰道、卵巢的透明細(xì)胞癌相同，均為苗勒管來源。CCAC早期即易發(fā)生轉(zhuǎn)移，且預(yù)后較同期別其他類型宮頸癌更差，嚴(yán)重影響婦女的身心健康。由于CCAC發(fā)病率低，既往研究多為個案或小組病例報(bào)道，現(xiàn)就其臨床病理特點(diǎn)及診斷治療方法等進(jìn)行綜述。

1 病因及發(fā)生機(jī)制

1.1 CCAC與己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES）目前普遍認(rèn)為CCAC的發(fā)生與母親在妊娠期間服用DES，導(dǎo)致胎兒期宮內(nèi)暴露于DES有關(guān)。胎兒的宮頸多能儲備細(xì)胞在DES的誘導(dǎo)下發(fā)生錯誤分化，使其停留在細(xì)胞角化與黏蛋白分泌發(fā)展的中間階段，最終導(dǎo)致CCAC。此觀點(diǎn)首次由Herbst等提出，后續(xù)許多研究均支持兩者的關(guān)系，并且已有動物實(shí)驗(yàn)和隊(duì)列設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)證實(shí)[2-3]，每1 000例有DES暴露史女性中，約有1例發(fā)生CCAC或陰道透明細(xì)胞癌，且其中年輕患者占多數(shù)。由于DES自20世紀(jì)70年代起被禁用，近年來與DES相關(guān)的CCAC案例顯著減少。

1.2 CCAC與原癌基因、抑癌基因原癌基因是細(xì)胞的正常基因，其表達(dá)產(chǎn)物對細(xì)胞的生理功能極其重要；抑癌基因是一種抑制細(xì)胞生長和腫瘤形成的基因，又是機(jī)體生長發(fā)育所必需的基因，當(dāng)原癌基因發(fā)生結(jié)構(gòu)改變、過度表達(dá)或抑癌基因失活均可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變。P53是與多種人類腫瘤相關(guān)的抑癌基因，能通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、DNA損傷后的修復(fù)，穩(wěn)定基因組及抑制突變細(xì)胞產(chǎn)生。宮頸癌變中導(dǎo)致P 53蛋白異常的常見機(jī)制包括：高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus,HPV）E6蛋白與P53蛋白結(jié)合導(dǎo)致P53失活；或通過E6相關(guān)蛋白（E6-associated protein，E6-AP）的介導(dǎo)，使P53蛋白進(jìn)入泛素依賴的降解途徑導(dǎo)致P53蛋白降解，G1/S期及G2/M期的調(diào)控點(diǎn)失控，使基因突變增加、細(xì)胞染色體不穩(wěn)定及外源DNA整合到宿主染色體中的概率升高，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。少數(shù)由于HPV16通過插入等方式整合到人染色體的某位點(diǎn)致P53基因突變，錯義突變的P53蛋白易在細(xì)胞中沉積，致使含量增高。研究表明，67%的宮頸癌患者P53突變率均小于10%，P53蛋白陽性率較高（49%左右）[4]。宮頸癌組織中P53抑癌基因突變主要發(fā)生在第5、6、7、8外顯子，尤其第7外顯子突變較多。有研究報(bào)道21例CCAC患者中有14例發(fā)現(xiàn)P53過表達(dá)，但與P53基因突變、有無接觸DES史均無關(guān)，且與其他包含P53基因突變的婦科腫瘤相比，CCAC中的野生型P53蛋白過表達(dá)可能與較好的預(yù)后有關(guān)[5]。P53與宮頸病變演進(jìn)的相關(guān)性尚有爭議，目前尚無法確定未發(fā)生體細(xì)胞突變的P53過表達(dá)是否與CCAC的慢性生長方式有關(guān)[5]。

在體外實(shí)驗(yàn)中，B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）蛋白表達(dá)可阻斷P53調(diào)節(jié)的凋亡機(jī)制，有利于細(xì)胞的繼續(xù)增殖或異?；虻倪M(jìn)一步積聚以及進(jìn)一步誘發(fā)基因的不穩(wěn)定性[6]，促使細(xì)胞繼續(xù)轉(zhuǎn)化，最終促使腫瘤發(fā)生；既往研究曾發(fā)現(xiàn)86%的CCAC組織中Bcl-2高表達(dá)，而在正常宮頸上皮細(xì)胞均未發(fā)現(xiàn)其表達(dá)；近期研究發(fā)現(xiàn)野生型P53對Bcl-2有下調(diào)作用[6]，且與高危型HPV感染有關(guān)[7]，說明Bcl-2可能通過直接或間接調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，參與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展，且與其表達(dá)程度有關(guān)[8]。

1.3 CCAC與HPV現(xiàn)已明確，高危型HPV是宮頸鱗癌（squamous cell carcinoma，SCC）的病因之一，但CCAC是否與HPV感染有關(guān)，目前尚存爭議。既往研究提示CCAC可能與HPV感染有關(guān)，但近期很多研究指出CCAC可能與HPV感染無明顯關(guān)聯(lián)。Kocken等[9]在28例患者中僅發(fā)現(xiàn)3例歸因于HPV感染；Pirog等[10]對不同類型腺癌的HPV感染進(jìn)行分析，檢測4例CCAC患者HPVDNA均陰性；Ueno等[11]的研究也得出了相同結(jié)論，在13例患者中均未檢測到高危型HPV的表達(dá)。也有研究提出其他CCAC的發(fā)生機(jī)制如遺傳因素、宮頸子宮內(nèi)膜異位、微衛(wèi)星重復(fù)序列的不穩(wěn)定性或外部因素[12-14]。

2 臨床病理特征及診斷

2.1 CCAC發(fā)病的年齡分布特征一般認(rèn)為與DES相關(guān)的CACC多發(fā)生于年輕女性，與DES無關(guān)者多發(fā)生于年齡較大婦女[（47～53）歲][12，15]。1997年荷蘭疾病登記中心的研究顯示，CCAC的發(fā)病年齡呈雙峰分布（分別為26歲和71歲）[16]，且Jiang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，雙峰分布在無DES暴露史的患者中仍然存在，32例CCAC患者中無DES暴露史的年輕患者占65.6%。

2.2 CCAC的臨床生物學(xué)行為

2.2.1 早期癥狀腫塊多為內(nèi)生型[18]，宮頸細(xì)胞學(xué)檢查常不敏感。Thomas等[15]的研究中僅18%患者宮頸細(xì)胞學(xué)異常。CCAC的臨床癥狀主要表現(xiàn)為陰道出血，易與異常子宮出血混淆。目前CCAC尚無有效的腫瘤標(biāo)志物。國內(nèi)一項(xiàng)病理分析發(fā)現(xiàn)4例首診患者手術(shù)前血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平明顯升高，術(shù)后降至正常，1例復(fù)發(fā)患者術(shù)后復(fù)發(fā)時檢測血清CA125明顯升高，二次手術(shù)后降至正常，提示CA125水平可能與CCAC消長相關(guān)。

2.2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移既往研究顯示，CCAC、SCC及宮頸腺癌（adenocarcinoma，AC）的宮旁或陰道浸潤率（分別為40%、27%和29%）、宮旁淋巴結(jié)及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（分別為47%、38%和37%）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。近期研究顯示，CCAC深肌層浸潤率為31.8%，淋巴血管間隙浸潤率（LVSI）為13.6%[17]；SCC與AC深肌層浸潤率分別為38%、39.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。CCAC最常侵犯髂外淋巴結(jié)，淋巴結(jié)陽性率隨著腫塊體積增大而增高[15]，且有向?qū)m頸深部浸潤及擴(kuò)散至宮體的傾向[12]。

2.2.3 組織病理學(xué)特征CCAC鏡下圖像可見立方形、管囊樣、乳頭樣結(jié)構(gòu)，有大量透明的細(xì)胞質(zhì)，胞質(zhì)透亮大多數(shù)是由于糖原聚集，有時可見鞋釘樣細(xì)胞，胞核蒼白、大而圓及顯著的核仁，核分裂易見，有時伴隨局灶性腺體形成。有研究對17例女性生殖道來源的透明細(xì)胞癌進(jìn)行分析，CCAC免疫組織化學(xué)標(biāo)記可能有CK7（17/17）、CAM5.2（17/17）、34βE12（15/ 17）、Leu-M1（17/17）、vimentin（15/17）、p53（17/17）及CA125（15/17）陽性，CK20、PR陰性[19]；癌胚抗原（CEA）陰性可與其他類型腺癌相鑒別[20]。

通過病史、臨床表現(xiàn)、婦科檢查、宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、組織活檢及影像學(xué)等輔助檢查加以診斷，免疫組織化學(xué)可協(xié)助診斷。由于CCAC的深部浸潤傾向，盆腔磁共振成像（MRI）或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）常作為輔助確定病變范圍的工具，確診主要靠病理組織學(xué)檢查。鑒于CCAC的內(nèi)生特性，異常陰道出血而細(xì)胞學(xué)陰性的患者不能排除CCAC的可能；異常陰道出血的青少年患者因不便行婦科檢查常延誤診斷，故對于激素治療陰道出血無效的青少年應(yīng)警惕CCAC的發(fā)生。

3 治療

由于CCAC發(fā)病率低，至今尚無針對CCAC的診療指南，目前多采用與SCC和AC相同的經(jīng)驗(yàn)性治療，即手術(shù)、放療、化療綜合性治療。

3.1 手術(shù)治療早期患者多采用廣泛全子宮切除加盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，多數(shù)可保留卵巢[21]。一項(xiàng)多中心研究顯示，CCAC不伴傳統(tǒng)危險因素（包含淋巴結(jié)陽性、手術(shù)切緣陽性、宮旁浸潤、腫瘤直徑＞4 cm、淋巴管浸潤、＞1/3宮頸間質(zhì)浸潤）的早期患者還可單純行根治性手術(shù)或保留生育功能手術(shù)，如經(jīng)陰道/經(jīng)腹廣泛宮頸切除術(shù)（vaginal/abdominal radical trachelectomy，VRT/ART）加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)[16]。并且，淋巴管浸潤及AC也已不再是廣泛宮頸切除術(shù)的絕對禁忌證，有學(xué)者認(rèn)為腫塊直徑小于2.5 cm且僅微小間質(zhì)浸潤者可行VRT，腫塊4 cm或更小者可行ART[22]。

3.2 放療、化療放、化療適用于早期CCAC行手術(shù)治療且術(shù)后病理具有上述危險因素的術(shù)后輔助治療或是晚期浸潤癌及不能手術(shù)患者的一線治療?，F(xiàn)多采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，如鉑類加氟尿嘧啶或紫杉醇[15-16，22]。譚玉婷等[23]對4例（Ⅰb2，Ⅱa，Ⅰb1，Ⅰb2）原發(fā)性CCAC患者予以上述輔助化療方案，取得較理想的近期療效，皆無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且2例患者無瘤生存達(dá)3年以上。Seki等[24]曾報(bào)道1例采用絲裂霉素、依托泊苷、鉑類的動脈內(nèi)新輔助化療后有3.5年無疾病復(fù)發(fā)。此外，亦有采用鉑類聯(lián)合博來霉素或阿霉素、環(huán)磷酰胺者[12，25]。有個案分析顯示新輔助化療能有效縮小癌灶[22]，甚至提高放療敏感性；但由于案例少，新輔助化療的實(shí)際療效還有待評估。普遍認(rèn)為SCC對化療敏感，而CCAC對化療的敏感度尚未知。

放療雖可控制局部病灶，但術(shù)后單純行放療者有較高的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率[16]。有文獻(xiàn)報(bào)道，對局部晚期CCAC（病灶＞4 cm的早期宮頸癌）可予以術(shù)前放、化療后再手術(shù)。Ferrandina等[26]發(fā)現(xiàn)對局部晚期CCAC患者行術(shù)前放化療，可有效縮小病灶大小、減少后續(xù)手術(shù)并發(fā)癥。但術(shù)前放化療是否能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率目前尚缺乏數(shù)據(jù)支持。

4 預(yù)后

CCAC的預(yù)后較其他常見病理類型宮頸癌差，5年生存率小于60%[27]，普遍認(rèn)為其傾向于晚期復(fù)發(fā)[28]，而Reich等[12]認(rèn)為其復(fù)發(fā)頻率及首次復(fù)發(fā)時間與SCC無明顯差異，治療后平均復(fù)發(fā)時間為14（4～48）個月，復(fù)發(fā)率為27%，且往往是先前淋巴結(jié)活檢陽性者發(fā)生復(fù)發(fā)。影響CCAC預(yù)后的高危因素包括腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤深度、腫塊大小、腫瘤生長模式、核異形性、核分裂相多少等[12，15-16]。然而各研究結(jié)果不一，目前較為一致的結(jié)論是腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能是影響早期患者預(yù)后的主要因素。有研究報(bào)道，早期（Ⅰ～Ⅱa）與晚期（Ⅱb～Ⅳ）CCAC的5年無進(jìn)展生存率（PFS）分別為81.5%和40%（P= 0.003）[16]；而有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存率顯著低于無轉(zhuǎn)移者[PFS：31%vs.92%，P=0.001；總生存率（OS）：80% vs.100%，P=0.02]。

5 結(jié)語

CCAC發(fā)病率低，其發(fā)病可能與高危型HPV感染無關(guān)，常存在深部浸潤，治療原則與其他類型宮頸癌無明顯差異，保留生育功能治療是可行的，化療以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案為主，但新輔助化療的實(shí)際療效、CCAC對化療的敏感性尚不明確，術(shù)前放、化療對預(yù)后的影響還需更多文獻(xiàn)研究綜合評估。早期CCAC患者預(yù)后與常見類型相似，對細(xì)胞學(xué)篩查陰性但有陽性癥狀應(yīng)提高警惕，以期早發(fā)現(xiàn)、早治療從而改善預(yù)后，以降低CCAC發(fā)病率和提高患者生存率。

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Advances of the Study for Clear Cell Adenocarcinoma of the Cervix

GUO Jia-qi,YAO Liang-qing,YUAN Lei.Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University,Shanghai 200011,China

Clear cell adenocarcinoma of the cervix（CCAC）,tending to occur in young women，is a rare uterine cervical neoplasms.Different from common cervix cancer,CCAC may not relate with high-risk HPV infection.It has a strong association not only with a history of exposure to diethylstilbestrol（DES）in utero but also other factors,and is characterized by slower growing while early metastasis,deep infiltration and poor prognosis.Patients with CCAC commonly present with an abnormal vaginal bleeding or discharging.According to the lower frequency of abnormal cervical cytology,it is difficult to diagnose CCAC in early stage.Diagnosis is based on histologic confirmation with immunohistochemical information.Up to now there has not been a standard treatment for CCAC,most patients are treated surgically for early stage,while chemoradiation with platinum-based chemotherapy for late stage.Operation combined with radiotherapy and chemotherapy can improve the prognosis of patients with early stage.It′s feasible to have fertility-preserving treatment for specific patients.To improve the clinical management,we review its clinical characteristics and advances in both diagnosis and treatment.

Adenocarcinoma,clear cell;Uterine cervical neoplasms;Adenocarcinoma（J Int Obstet Gynecol，2016,43：686-689）

2016-06-26）

[本文編輯王昕]

200011上海，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

△審校者