白藜蘆醇對(duì)動(dòng)物表觀遺傳學(xué)調(diào)控的作用機(jī)制

張衛(wèi)兵　張　蓉　屠　焰　刁其玉

(中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，農(nóng)業(yè)部飼料生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，奶牛營(yíng)養(yǎng)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100081)

白藜蘆醇對(duì)動(dòng)物表觀遺傳學(xué)調(diào)控的作用機(jī)制

張衛(wèi)兵張蓉屠焰刁其玉*

(中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，農(nóng)業(yè)部飼料生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，奶牛營(yíng)養(yǎng)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100081)

摘要：白藜蘆醇是一種非黃酮類多酚物質(zhì)，也是一種天然的植物抗毒素，廣泛存在于多種植物中。白藜蘆醇具有多種生物活性和藥理作用，如抗氧化、抗腫瘤、神經(jīng)及心血管保護(hù)和抗衰老等作用。新近研究表明白藜蘆醇的這些作用與表觀遺傳學(xué)修飾調(diào)控基因的內(nèi)在表達(dá)密切相關(guān)。本文總結(jié)了表觀遺傳學(xué)主要修飾機(jī)制以及白藜蘆醇參與動(dòng)物和人基因DNA甲基化、組蛋白乙?；?、微小RNA等方面的研究進(jìn)展，從表觀遺傳學(xué)修飾水平方面綜述了白藜蘆醇在動(dòng)物和人體內(nèi)發(fā)揮作用的途徑。

關(guān)鍵詞：白藜蘆醇；表觀遺傳學(xué)；調(diào)控；DNA甲基化；組蛋白乙?；?；微小RNA

白藜蘆醇是一種多酚物質(zhì)，化學(xué)名為反式-3，5，4-三羥基二苯乙烯。1976年Langcake和Pryce在釀酒葡萄藤中發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇。天然白藜蘆醇存在于葡萄(葡萄皮、葡萄籽中含量較高)、花生及中藥虎杖等植物中，是一種植物抗毒素，在惡劣環(huán)境(如紫外線照射)中或受到霉菌、真菌感染時(shí)產(chǎn)生[1]。天然白藜蘆醇與其他大多數(shù)酚類物質(zhì)一樣由苯丙氨酸經(jīng)莽草酸途徑合成。在這一途徑中涉及到3種限速酶：苯丙氨酸解氨酶、輔酶A連接酶和1,2-二苯乙烯合成酶。這3種酶的生物合成能被應(yīng)激誘導(dǎo)[2]。很久以來白藜蘆醇就被認(rèn)為具有保護(hù)心臟的作用并有助于解釋“法國(guó)悖論”(即法國(guó)消費(fèi)者和其他發(fā)達(dá)國(guó)家消費(fèi)者相比，心血管疾病發(fā)生率較低[2-3])。此后大量研究表明白藜蘆醇具有多種生物活性和藥理作用，如抗氧化[2]、神經(jīng)及心血管保護(hù)[2]、抗腫瘤[1-2]、抗糖尿病[2]和抗衰老[4-6]等作用。新近研究表明白藜蘆醇的這些作用大部分是靠表觀遺傳學(xué)修飾調(diào)控基因的內(nèi)在表達(dá)完成的。從20世紀(jì)初開始，遺傳學(xué)研究發(fā)展的異常迅速。雖然從孟德爾介紹他在豌豆上發(fā)現(xiàn)的遺傳規(guī)律到現(xiàn)在也才150多年，然而研究者們又發(fā)現(xiàn)了一些具有相同DNA序列但不符合孟德爾遺傳規(guī)律的現(xiàn)象以及一個(gè)受精卵發(fā)育成不同類型的細(xì)胞的現(xiàn)象。于是在20世紀(jì)40年代生物學(xué)家Waddington提出了“表觀遺傳學(xué)”這個(gè)詞[7]。表觀遺傳學(xué)是研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和遺傳表型或者說是研究基因型到表型過程和機(jī)制的一門新興學(xué)科，包含DNA甲基化、組蛋白修飾以及一些非編碼RNA等方面。近年來人們對(duì)由于環(huán)境因素和基因的共同作用改變基因表達(dá)及子代表觀遺傳特征機(jī)理的研究取得了較大的進(jìn)步[8-9]。

本文總結(jié)了表觀遺傳學(xué)主要修飾機(jī)制以及白藜蘆醇參與基因DNA甲基化、組蛋白乙?；?、微小RNA(miRNA)等方面的研究進(jìn)展，從表觀遺傳學(xué)修飾角度綜述了白藜蘆醇發(fā)揮作用的途徑。

1表觀遺傳學(xué)主要修飾機(jī)制

1.1DNA甲基化

DNA甲基化是被最廣泛深入研究的表觀遺傳機(jī)制，細(xì)胞利用它建立和維持一種基因表達(dá)的控制模式[10]。DNA甲基化是唯一一個(gè)對(duì)DNA序列的共價(jià)修飾，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)DNA甲基化對(duì)胚胎發(fā)育[11-12]和干細(xì)胞分化[13]異常重要。哺乳動(dòng)物中，DNA甲基化主要發(fā)生在CpG二核苷酸處。然而，Zemach等[14]在植物、真菌和一些無脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)在其他胞嘧啶(C)位置也有甲基化的現(xiàn)象。Khatib[7]報(bào)道，DNA復(fù)制不會(huì)失去CpG處甲基化位點(diǎn)，這說明DNA甲基化是可遺傳的。DNA甲基化是一些表觀遺傳現(xiàn)象，如基因組印記、X染色體失活和染色質(zhì)壓縮的基礎(chǔ)[15-17]。DNA甲基化自啟動(dòng)子處一般情況下是與基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)的[18]。在癌細(xì)胞中，啟動(dòng)子中CpG島經(jīng)常呈現(xiàn)高甲基化導(dǎo)致基因沉默[19]。

正常組織中DNA甲基化調(diào)控依賴于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyl transferases，DNMTs)和去甲基化酶的活性，它們的表達(dá)可以在轉(zhuǎn)錄時(shí)和轉(zhuǎn)錄后被調(diào)控。DNMTs是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，在細(xì)胞內(nèi)維持DNA甲基化水平。在人和鼠上鑒定出了4種DNMTs，其中DNMT3負(fù)責(zé)DNA的重新甲基化，DNMT1維持DNA甲基化，而在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)DNMT2只有少許甲基轉(zhuǎn)移酶活性[7]。對(duì)家畜DNMTs的了解目前還很少。一部分DNMTs在雞、豬、牛、羊上已經(jīng)被克隆出來，在牛上還發(fā)現(xiàn)了不同的異構(gòu)體——DNMT1、DNMT3a和DNMT3b[7]，但是這些異構(gòu)體在DNA甲基化過程中的作用還是未知的。與研究相對(duì)較多的DNMTs相比，DNA去甲基化酶的研究還有一段很長(zhǎng)的路要走，即使在人和鼠上，DNA去甲基化機(jī)制也還不清楚[7]。

1.2組蛋白修飾

組蛋白可通過多種方式進(jìn)行共價(jià)修飾，包含甲基化、乙?；⒘柞；⒎核鼗托》核叵嚓P(guān)修飾物(small ubiquitin-related modifier,SUMO)化[20]。近年來，大多數(shù)研究集中在乙?；?。大多數(shù)組蛋白修飾是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，研究發(fā)現(xiàn)2套酶負(fù)責(zé)組蛋白乙酰化的動(dòng)態(tài)平衡，它們分別是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferases,HATs)和組蛋白去乙?；?histone deacetylases,HDACs)[21]，其中HATs的作用是對(duì)組蛋白N端進(jìn)行乙?；揎?，使核小體結(jié)構(gòu)松散、激活基因轉(zhuǎn)錄，而HDACs則對(duì)其N端進(jìn)行去乙?；揎?，抑制轉(zhuǎn)錄，引起細(xì)胞的凋亡、死亡[22]。

在動(dòng)物上，HATs有3個(gè)家族，HDACs有2個(gè)家族。HATs的3個(gè)家族分別是通用控制蛋白5(general control nonderepressible-5,Gcn5)相關(guān)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶超家族(Gcn5-relateed N-acetytransferases superfamily,GNAT)、p300(protein 300 ku)/c-AMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(c-AMP response element binding protein,CBP)家族和MYST[人單核細(xì)胞白血病鋅指蛋白(monocytic leukemia zinc finger protein,MOZ)，酵母的Ybf2/Sas3和Sas2(something about silencing)，哺乳動(dòng)物Tip60蛋白(tat-interactive protein，60 ku)]家族，研究發(fā)現(xiàn)它們和基因表達(dá)活化有關(guān)[23]；然而，基于與酵母同源基因的同源性，HDACs被鑒定是轉(zhuǎn)錄抑制因子。在人上發(fā)現(xiàn)了4類HDACs，分別是HDAC1、2、3、8(Ⅰ類)，HDAC4、5、6、7、9、10(Ⅱ類)，SIRT1、2、3、4，5、6、7(Ⅲ類)和HDAC11(Ⅳ類)[24]。然而，并不是所有的HDACs都共享它們的催化劑和抑制劑結(jié)合區(qū)域。Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅳ類的催化需要鋅離子輔助[23]，而Ⅲ類的催化需要煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)輔助[25]。

1.3miRNA

miRNA是新鑒定的一類大約22 nt長(zhǎng)的單鏈RNA分子，它們不編碼蛋白質(zhì)，但是在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)。在細(xì)胞核內(nèi)miRNA基因被RNA聚合酶2或RNA聚合酶3轉(zhuǎn)錄成長(zhǎng)前體miRNA[26]。成熟后，短的單鏈miRNA組裝進(jìn)RNA介導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)，通過堿基配對(duì)方式識(shí)別靶mRNA，通常在其3′非翻譯區(qū)觸發(fā)mRNA脫腺苷酸或抑制翻譯或者mRNA降解(非常少)，因此降低相應(yīng)蛋白的濃度[27]。

第1個(gè)特征性的miRNA家族成員——線蟲細(xì)胞miRNA(lin-4)在秀麗隱桿線蟲上被發(fā)現(xiàn)。lin-4對(duì)秀麗隱桿線蟲配種后的發(fā)育至關(guān)重要，負(fù)向調(diào)控lin-14蛋白的表達(dá)。在發(fā)現(xiàn)lin-4和lin-14相互作用之后，對(duì)miRNA的控制已經(jīng)成為在動(dòng)物發(fā)育、代謝、體內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡以及尤其是免疫系統(tǒng)方面必不可少的調(diào)節(jié)功能[7]。

2白藜蘆醇對(duì)動(dòng)物表觀遺傳學(xué)的影響

2.1對(duì)DNA甲基化的影響

白藜蘆醇對(duì)DNA甲基化影響的研究主要集中在癌癥方面。Qin等[28]分別用5、50和100 μmol/L劑量的白藜蘆醇處理乳腺癌MCF-7細(xì)胞36 h，結(jié)果顯示，其中1個(gè)腫瘤抑制基因——肝癌缺失基因(deleted in liver cancer-1，DLC-1)在各種劑量處理后都出現(xiàn)了去甲基化現(xiàn)象，同時(shí)DNMT1和DNMT3b表達(dá)降低程度依賴白藜蘆醇劑量。同樣是乳腺癌MCF-7細(xì)胞，相似的研究也顯示白藜蘆醇具有調(diào)控DNA甲基化的作用，可以認(rèn)為這是其抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的一種機(jī)制。在非侵入的MCF-7細(xì)胞中，白藜蘆醇具有減少腫瘤抑制基因第10染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(phosphatase and tensin homolog deleted in chromosome 10,PTEN)啟動(dòng)子甲基化的作用，并且白藜蘆醇還具有增加腫瘤抑制基因PTEN表達(dá)的作用。另外，白藜蘆醇會(huì)降低DNMT1的表達(dá)[29]。白藜蘆醇還能抑制轉(zhuǎn)錄因子——信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-3(signal transducer and activator of transcription-3,STAT3)的乙?；绊慏NMT1-STAT3復(fù)合物參與雌激素受體α啟動(dòng)子的甲基化[30]。以上都是體外試驗(yàn)的結(jié)果，體內(nèi)試驗(yàn)也得出了相似的結(jié)論。對(duì)具有患乳腺腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的39名女性進(jìn)行不同劑量白藜蘆醇處理，結(jié)果顯示，癌癥抑制基因——Ras相關(guān)區(qū)域家族1A基因(Ras-association domain family 1A，RASSF-1a)隨著白藜蘆醇處理劑量的增加甲基化水平降低[31]。此外，在用雌激素處理后的乳腺癌嚙齒類模型動(dòng)物ACI系大鼠上分別用高劑量和低劑量白藜蘆醇處理21周，結(jié)果顯示，癌變組織和正常組織相比，DNMT3b表達(dá)量降低。同時(shí)，高劑量白藜蘆醇組大鼠與對(duì)照組相比，miRNA-21、miRNA-129、miRNA-204表達(dá)量出現(xiàn)上調(diào)，而miRNA-489的表達(dá)量增加了2倍，但是在正常組織中同樣的miRNA出現(xiàn)了10%～50%的降低[32]。但相對(duì)于其他營(yíng)養(yǎng)活性成分如兒茶素，白藜蘆醇顯示較低的DNMTs抑制活性[33]。

2.2對(duì)組蛋白乙?；挠绊?/p>

白藜蘆醇對(duì)組蛋白乙?；挠绊懼饕ㄟ^調(diào)控沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator 2,Sir2)-相關(guān)酶類(Sir2-related enzymes,Sirtuins)來實(shí)現(xiàn)。Sirtuins屬于HDACs中的一個(gè)家族，它們具有在組蛋白脫乙?；缶S持染色體沉默的重要作用[25]。

哺乳動(dòng)物Sirtuins家族有7個(gè)成員，依次命名為SIRT1～7[24]。從結(jié)構(gòu)上講，Sirtuins家族分享重要的同源序列，所有的成員都包含一個(gè)由275個(gè)氨基酸組成的保守催化結(jié)構(gòu)域和一個(gè)NAD+結(jié)合域，同時(shí)具有獨(dú)特的額外N端和(或)序列長(zhǎng)度可變的C端[34]，發(fā)揮去乙酰化酶或ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶的活性，參與許多重要生命活動(dòng)調(diào)控。白藜蘆醇及其衍生物能直接激活去乙?；窼IRT1，促使轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O 3a(forkhead box protein O 3a,FOXO3a)和過氧化物酶體增殖活化受體γ(peroxisome proliferators-activated receptor gamma,PPARγ)輔助活化因子1α(PPARγ coactivator 1-alpha,PGC-1α)活化[35]。SIRT1由白藜蘆醇活化后，促進(jìn)甘油三酯脂酶(adipose triglyceride lipase,ATGL)和激素敏感脂酶(hormone-sensitive lipase，HSL)基因表達(dá)，進(jìn)而提高豬體內(nèi)脂肪分解，并降低脂滴沉積[36]，PPARγ信號(hào)通路在此過程中可能發(fā)揮重要作用[37]。在調(diào)控脂肪沉積方面，有學(xué)者在小鼠上也證明，用白藜蘆醇激活SIRT1可以減少脂肪合成，增加脂肪分解，從而降低體脂沉積，而哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路參與這個(gè)過程[38]。此外，白藜蘆醇可誘導(dǎo)豬卵巢顆粒細(xì)胞中去乙?；窼IRT1的表達(dá)，加速豬卵巢顆粒細(xì)胞凋亡[39]。在小鼠模型中，白藜蘆醇誘導(dǎo)SIRT1活化激活PGC-1α與腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)，減少胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)的表達(dá)，提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，通過增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化和有氧代謝能力，增加機(jī)體能量消耗，延長(zhǎng)小鼠壽命[6]。SIRT1已經(jīng)顯示出負(fù)向調(diào)節(jié)存活素(survivin，凋亡抑制蛋白家族一員)的作用，在老化方面起重要作用。白藜蘆醇還在幾種類型癌癥中與抗增生有關(guān)，它還顯示出具有通過在起始階段增加腫瘤抑制基因——乳腺癌基因1(breast cancer 1，BRCA1)表達(dá)，抑制與BRCA1相關(guān)的乳腺癌發(fā)生的作用[40]，并經(jīng)由組蛋白H3乙酰化。白藜蘆醇通過激活轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O(forkhead box protein O，F(xiàn)OXO)降低前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，刺激細(xì)胞凋亡[41]。此外，在小鼠上，白藜蘆醇聯(lián)合紅茶酚可通過抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和腫瘤抑制因子p53途徑抑制皮膚癌的發(fā)生和發(fā)展[42]。

2.3對(duì)miRNAs的影響

從20世紀(jì)90年代末開始，對(duì)細(xì)胞內(nèi)miRNA功能的研究大量出現(xiàn)，開辟了一個(gè)新領(lǐng)域。到目前為止，在人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)超過1 500種miRNA，這些miRNA顯示出具有控制細(xì)胞分化和動(dòng)態(tài)平衡、免疫應(yīng)答這些機(jī)體關(guān)鍵過程的作用；同時(shí)，在癌癥、神經(jīng)退化和心血管以及自動(dòng)免疫等疾病過程中多次發(fā)現(xiàn)miRNA出現(xiàn)錯(cuò)誤表達(dá)。許多植物生成的次級(jí)代謝物(主要是多酚)可保護(hù)植物自身免于感染和對(duì)抗其他一些不利環(huán)境。這些多酚經(jīng)常發(fā)揮特有的生物活性來維持人類和動(dòng)物細(xì)胞的功能和動(dòng)態(tài)平衡。葡萄能產(chǎn)生大量的多種類的多酚，這些多酚已經(jīng)顯示出具有減輕損害或延遲心血管改變、癌癥、感染、衰老等作用。直到最近，白藜蘆醇的多效性的分子基礎(chǔ)仍然不清楚，盡管大量的研究表明其控制多種信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)。Lan?on等[43]認(rèn)為白藜蘆醇對(duì)機(jī)體保護(hù)性能可能來自增加它調(diào)控的miRNA的水平。Kaminski等[44]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠骨骼成肌細(xì)胞(C2C12細(xì)胞)miRNA表達(dá)受白藜蘆醇調(diào)控，他們鑒定了白藜蘆醇可能對(duì)小鼠C2C12細(xì)胞分化有潛在影響的miRNA，其中25種miRNA表達(dá)出現(xiàn)上調(diào)，20種miRNA表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)；進(jìn)一步鑒定了對(duì)白藜蘆醇敏感的miRNA的潛在調(diào)控信號(hào)通路，并由此得出結(jié)論，白藜蘆醇稍微的降低C2C12成肌細(xì)胞分化上調(diào)PGC-1α編碼基因，這也顯示白藜蘆醇可能具有通過miRNA潛在減緩肌肉老化的作用。白藜蘆醇誘導(dǎo)SIRT1表達(dá)，通過miRNA-34a和p35途徑促進(jìn)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞[45]。此外，白藜蘆醇也參與miRNA-34a依賴的小鼠神經(jīng)干細(xì)胞分化的調(diào)控[46]。值得注意的是，在癌癥和炎癥上，一些miRNA的表達(dá)因2種或者多種植物多酚而上調(diào)或者下調(diào)，表明這些有益的復(fù)合物可能通過一些常規(guī)調(diào)控方式控制這些特殊miRNA的表達(dá)。該發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持使用不同低劑量植物多酚可能會(huì)與使用一種高劑量多酚起到同樣的作用，同時(shí)沒有產(chǎn)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)[43]。此外，利用白藜蘆醇改變脂代謝miRNA表達(dá)可能會(huì)帶來一個(gè)治療代謝疾病的新途徑。例如，已經(jīng)證明使用白藜蘆醇能提高缺乏線粒體肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1或線粒體極長(zhǎng)鏈脂肪酸脫氫酶的人成纖維細(xì)胞中脂肪酸的利用[47]。

DNA甲基化和組蛋白修飾是表觀遺傳學(xué)的主要方面，在基因轉(zhuǎn)錄方面研究人員進(jìn)行了深入的研究。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，DNA超甲基化沉默腫瘤抑制基因的表達(dá)，而DNA低甲基化開啟癌基因表達(dá)。在人和動(dòng)物上，miRNA表達(dá)和DNA甲基化受嚴(yán)格調(diào)控，因?yàn)槲⑿〉淖兓蜁?huì)擾亂體內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡和導(dǎo)致異常生理現(xiàn)象。盡管miRNA表達(dá)和DNA甲基化的調(diào)控還不清楚，但越來越多證據(jù)表明miRNA表達(dá)和DNA甲基化相互影響，不論是miRNA靶向影響表觀遺傳機(jī)制的有關(guān)部分，還是表觀遺傳調(diào)控miRNA的生物發(fā)生。表觀遺傳變化的可逆性和表觀遺傳控制miRNA可能為疾病診斷和治療指明了一個(gè)新的方向。

3小結(jié)

數(shù)千年來，源自植物的典型天然化合物已經(jīng)被用來治療人類疾病[48]。有趣的是，這樣的一些物質(zhì)可以用于在細(xì)胞和染色質(zhì)水平調(diào)控動(dòng)物表現(xiàn)型。哺乳動(dòng)物基因組的復(fù)雜性由可遺傳的表觀遺傳機(jī)制控制，這些表觀遺傳機(jī)制是機(jī)體分化、發(fā)育以及動(dòng)態(tài)平衡背后不可缺少的，且必須在細(xì)胞分裂期間被穩(wěn)定地保持細(xì)胞身份，也得必須對(duì)發(fā)育過程中內(nèi)部信號(hào)或外部環(huán)境因素作出反應(yīng)，表觀遺傳修飾出現(xiàn)偏差會(huì)造成疾病[49]。但表觀遺傳學(xué)研究尚處于初期和不完善階段，表觀遺傳信號(hào)的建立、維持、傳遞，以及與生長(zhǎng)發(fā)育、生活環(huán)境的關(guān)系還未明確[50]。白藜蘆醇作為一種非黃酮類多酚化合物在人和模型動(dòng)物上進(jìn)行了大量研究，尤其是在表觀遺傳學(xué)調(diào)控方面取得了令人矚目的成果。但在集約化飼養(yǎng)動(dòng)物(尤其在反芻動(dòng)物)上進(jìn)行的研究基本上集中在表現(xiàn)型方面，很少涉及到機(jī)理方面。如有學(xué)者在綿羊上做了有關(guān)白藜蘆醇降低甲烷排放的研究[51]；在奶牛飼糧中添加葡萄渣后，瘤胃細(xì)菌和古菌菌落改變，但真菌和原蟲菌落沒有發(fā)生變化，同時(shí)還降低了大約20%的甲烷產(chǎn)量[52]。

植物提取物作為新型無公害、無殘留、無污染的飼料資源，已被眾多學(xué)者和飼料行業(yè)所關(guān)注。飼料中添加植物提取物，不僅可以提高反芻動(dòng)物采食量和飼料消化率、抑制甲烷生產(chǎn)、提高過瘤胃蛋白數(shù)量、調(diào)控瘤胃脂肪酸發(fā)酵模式及改善產(chǎn)品品質(zhì)，還可以減緩應(yīng)激造成的不利影響[53]。但是作為植物提取物之一的白藜蘆醇在這方面的研究很少，更缺乏機(jī)制方面研究?？傊?，白藜蘆醇對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化以及與機(jī)體表觀遺傳機(jī)制調(diào)控之間作用的認(rèn)識(shí)和研究還存在許多空白，需要系統(tǒng)詳細(xì)的研究。

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(責(zé)任編輯菅景穎)

The Mechanism of Resveratrol in Epigenetics Regulation in Animals

ZHANG WeibingZHANG RongTU YanDIAO Qiyu*

(Feed Research Institute, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Key Laboratory of Feed Biotechnology of the Ministry of Agriculture, Beijing Key Laboratory for Dairy Cow Nutrition, Beijing 100081, China)

Abstract:Resveratrol is a kind of non-flavonoid phenolic compounds, and is a kind of natural plant anti-toxin, which widely exists in many plants. Resveratrol has various bioactivities and pharmacological effects, such as antioxidant activity, anticancer activity, neuroprotective activity, cardioprotective capacity and anti-aging activity. Recent studies indicated that these activities were largely accomplished by epigenetic modifications in the regulation of gene expression. In this paper, we summarized the main mechanism of epigenetic modification and the research progress of resveratrol in animals and humans gene DNA methylation, histone acetylation and miRNA. From the aspects of epigenetic modification, we reviewed the pathway of resveratrol in animals and humans.[Chinese Journal of Animal Nutrition, 2016, 28(5)：1302-1308]

Key words:resveratrol; epigenetics; regulation; DNA methylation; histone acetylation; miRNA

doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2016.05.003

收稿日期：2015-11-23

基金項(xiàng)目：公益性行業(yè)(農(nóng)業(yè))科研專項(xiàng)“南方地區(qū)幼齡草食畜禽飼養(yǎng)技術(shù)研究(201303143)”；奶牛產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系北京市創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)營(yíng)養(yǎng)崗位

作者簡(jiǎn)介：張衛(wèi)兵(1981—)，男，山東東明人，博士研究生，從事反芻動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與飼料科學(xué)研究。E-mail: yiebing_512@163.com *通信作者：刁其玉，研究員，博士生導(dǎo)師，E-mail: diaoqiyu@caas.cn

中圖分類號(hào)：S816.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-267X(2016)05-1302-07

*Corresponding author, professor, E-mail: diaoqiyu@caas.cn