血小板輸注的免疫學(xué)研究進(jìn)展*

趙曉明，楊　冀，胡　靚 綜述，吳文娟 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院南院檢驗(yàn)科，上海 200120)

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·綜述·

血小板輸注的免疫學(xué)研究進(jìn)展*

趙曉明，楊冀，胡靚 綜述，吳文娟△審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院南院檢驗(yàn)科，上海 200120)

關(guān)鍵詞:血小板；免疫；輸血反應(yīng)；出血

近年來隨著輸血醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，成分輸血的比率大幅地提高，血小板的輸注也越來越被廣泛應(yīng)用。輸注血小板制品是臨床上治療因血小板數(shù)量減少或功能異常導(dǎo)致出血的重要舉措之一，其主要目的是提升血小板數(shù)及止血。急性白血病、再生障礙性貧血等血液病患者由于血小板減少可引起致命的并發(fā)癥，常需要多次輸注血小板，另外，惡性腫瘤接受聯(lián)合化療的患者、骨髓移植的患者等都需要輸注血小板。而目前血小板的輸注尚無具體的適用標(biāo)準(zhǔn)，在臨床應(yīng)用中70%是用于預(yù)防性輸注或慢性疾病，而不是用于急性出血的治療。然而預(yù)防性的輸注血小板后，高達(dá)75%的患者仍有出血現(xiàn)象的發(fā)生。血小板的主要功能是參與生理止血，促進(jìn)血塊收縮和維持血管內(nèi)皮的完整性，在血液凝固中起重要作用。最近幾年，關(guān)于血小板免疫學(xué)的研究逐漸增多，它在炎癥反應(yīng)、血栓形成中發(fā)揮重要的作用，并且與腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移也有密切關(guān)系。血小板輸血可引起發(fā)熱、過敏、急性肺損傷等輸血不良反應(yīng)。血小板輸注的有效性也一直是備受關(guān)注的研究課題，因?yàn)樵谂R床上導(dǎo)致血小板輸注無效的情況經(jīng)常發(fā)生，達(dá)不到治療的效果而成為困擾臨床的一大難題。本文主要就血小板的免疫調(diào)節(jié)功能和血小板輸注后機(jī)體免疫系統(tǒng)的變化進(jìn)行了綜述。

1血小板的免疫學(xué)研究進(jìn)展

1.1血小板的起源血小板是起源于巨核細(xì)胞的一種無核的細(xì)胞成分，其在血栓形成與止血中的作用已非常清楚，最近的研究發(fā)現(xiàn)它們?cè)谘装Y中發(fā)揮重要的作用。從進(jìn)化的角度來看，血小板可能起源于一個(gè)具有強(qiáng)大的止血功能和防御特性的多樣性的細(xì)胞類型[1]。因此他們的止血作用是與監(jiān)督和抗炎特性密切交織在一起的。血小板表面受體的激活引起由內(nèi)而外的信號(hào)傳導(dǎo)和整合素的活化，而這一活動(dòng)對(duì)血栓的形成是至關(guān)重要的。

1.2血小板表達(dá)的免疫介質(zhì)血小板除了表達(dá)G-蛋白偶聯(lián)受體外[主要是蛋白酶激活受體(PARs)]，也有基于酪氨酸活化基序的免疫受體(ITAM)，例如Fc受體、糖蛋白VI(GPVI)和C型凝集素樣受體2(CLEC2)。Fc受體促使免疫球蛋白和免疫復(fù)合物的結(jié)合，而GPVI和CLEC2在炎癥反應(yīng)中對(duì)保持血管的完整性起重要作用[2]。Toll樣受體(TLR)也存在于血小板上，而它們的功能還不是特別的明確。最近的一個(gè)報(bào)道表明血小板表達(dá)的TLR4可能在調(diào)節(jié)LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生中發(fā)揮作用，并且具有一定的調(diào)節(jié)炎癥因子、黏附因子的作用[3]。

此外，血小板表達(dá)柯薩奇病毒和腺病毒受體，柯薩奇病毒1和3可以誘導(dǎo)血小板上P-選擇素和磷脂酰絲氨酸的暴露。血小板的存在導(dǎo)致柯薩奇病毒1和3滴度的降低，致使感染這種病毒的小鼠有較低的心肌病毒負(fù)荷量。近期的一個(gè)報(bào)道闡述了患者在腦心肌炎病毒(EMCV)感染期間，血小板是怎樣通過TLR7來保護(hù)宿主的。血小板減少導(dǎo)致生存率的下降，給TLR7 缺失的小鼠輸注血小板后其存活率顯著提高[4]。最近發(fā)現(xiàn)了另一種與血小板相關(guān)聯(lián)的病毒是H1N1流感病毒。在H1N1流感病毒感染期間，血小板表面受體激活，產(chǎn)生脂質(zhì)介質(zhì)并且釋放血小板微粒子(SPS)，患者血液循環(huán)中的病毒和IgG免疫復(fù)合物通過FcγRⅡa來激活血小板，而H1N1病毒能夠通過凝血酶的產(chǎn)生來激活血小板[5]。

血小板還表達(dá)高遷移率族蛋白1(HMGB1)，血小板激活后，HMGB1從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到外層的細(xì)胞膜，其在胞外影響血小板的抗炎，增殖和遷移過程[6]。TLR2、TLR4和TLR9作為高級(jí)糖基化末端產(chǎn)物的受體(RAGE)參與HMGB1的炎癥反應(yīng)，而這些信號(hào)最終導(dǎo)致NF-κB的活化。隨著血小板保存期限的延長，HMGB1會(huì)逐漸增加并且會(huì)引起一些輸血不良反應(yīng)。

1.3血小板與白細(xì)胞之間的相互作用活化血小板表面表達(dá)P-選擇素，通過與白細(xì)胞上P-選擇素糖蛋白配體-1(PSGL-1)結(jié)合，可以促使活化的血小板與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞黏附，從而形成血小板白細(xì)胞復(fù)合體，促進(jìn)白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞[7]。

在分子水平，P-選擇素通過識(shí)別酪氨酸硫酸殘基，巖藻糖、半乳糖和唾液酸殘基，而以立體構(gòu)象的形式結(jié)合在PSGL-1的N-末端區(qū)域?？偟膩碚f，P-選擇素和PSGL-1之間的結(jié)合/解離速率都是非?？焖俚?。整合素通過Src家族激酶(SFK)進(jìn)行內(nèi)外信號(hào)傳導(dǎo)，引起富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(Pyk2)的磷酸化，整合素連接的穩(wěn)定性引發(fā)持續(xù)的白細(xì)胞活化，最終引起包括NF-κB激活在內(nèi)的炎癥反應(yīng)[8]。

1.4血小板在免疫應(yīng)答中的作用血小板含有大量的CD40L(通常被稱為CD154)，它一種在T細(xì)胞依賴的同型轉(zhuǎn)換和B細(xì)胞亞類的抗體產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)，因此它在適應(yīng)性免疫中的作用非常顯著。血小板可以通過CD40L刺激中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。血小板減少癥的患者在血小板計(jì)數(shù)高于10×109/L的情況下通常不會(huì)有出血現(xiàn)象的發(fā)生，除非是有炎癥發(fā)生時(shí)，而炎癥反應(yīng)通常伴隨著一定程度的血管滲漏。血小板在保持血管完整性方面的作用主要取決于血小板ITAM受體，借此保護(hù)腫瘤患者的血管并且預(yù)防其腫瘤內(nèi)部出血[9-10]。令人驚訝的是，在炎癥反應(yīng)期間血小板可以增強(qiáng)血管通透性，這可能是由于他們分泌VEGF、5-羥色胺和其他相似作用因子的緣故，尤其是5-羥色胺已被證明在增強(qiáng)血管通透性方面的作用是不容忽視的。

在患者感染登革熱病毒期間，通過檢查血管的完整性，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在富亮氨酸蛋白與核苷酸結(jié)合區(qū)域(NLRP3)裝配后，血小板通過釋放富含IL-1β的微粒子而促進(jìn)血管滲漏，因此在這種病毒的感染過程中患者會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)出血現(xiàn)象[11]。有研究提示血小板可以作為血管內(nèi)皮損傷和其他潛在的入侵者的第一個(gè)傳感器。血小板黏附于中性粒細(xì)胞上繼而激活粒細(xì)胞，通過釋放核小體和絲氨酸蛋白酶從而觸發(fā)內(nèi)源性和外源性的凝血途徑，血小板和中性粒細(xì)胞為了捕獲微循環(huán)中的入侵者而局部地促進(jìn)血栓的形成過程，這表明內(nèi)在的防御機(jī)制和血栓形成過程是密切交織在一起的[12]。血小板作為一個(gè)循環(huán)LPS的傳感器，起到促進(jìn)中性粒細(xì)胞的活化的功能。值得注意的是，在輸血相關(guān)急性肺損傷小鼠模型中，血小板也參與到中性粒細(xì)胞捕獲外來入侵者的過程中[13]。

2血小板儲(chǔ)存中的炎癥變化

儲(chǔ)存的血小板中α顆粒內(nèi)容物的釋放會(huì)引起P-選擇素和CD40L的表達(dá)逐步增加。通常隨著儲(chǔ)存時(shí)間的延長，白細(xì)胞上附著的血小板數(shù)量會(huì)增加[14]。大量的P-選擇素和CD40L以可溶性P-選擇素(sPS)和可溶性CD40L(sCD40L)的形式分別流入胞漿。CD40L與中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用是與非抗體介導(dǎo)的輸血相關(guān)性急性肺損傷(TRALI)有密切關(guān)聯(lián)的。血小板與T細(xì)胞一起參與介導(dǎo)B細(xì)胞的激活，而且作為其激活的第一個(gè)信號(hào)，使B細(xì)胞產(chǎn)生的IgG1、IgG2和IgG3增加，而IgG4、IgA和IgM量并不增加。有趣的是，血小板對(duì)樹突狀細(xì)胞的活化已被證明是與sCD40L無關(guān)的。但血小板確實(shí)是黏附于樹突狀細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞的激活是由核苷酸ADP和ATP介導(dǎo)的。除了P-選擇素和CD40L，在血小板上清液中還發(fā)現(xiàn)許多其他的α顆粒和致密顆粒物質(zhì)存在：例如β-血小板球蛋白、血小板因子4和5 -羥色胺等。

血小板微粒(PMP)是在血小板活化或凋亡后釋放的，濃縮血小板的上清液中含有PMP，它在采集或存儲(chǔ)血小板的過程中被激活。機(jī)采的血小板中PMP含量比從全血中手工分離的血小板中要低[15]。輸注活化的PMP早期即能引起動(dòng)脈粥樣硬化病變并且加劇患者的動(dòng)脈粥樣硬化。此外，PMP能使血小板運(yùn)輸RNA、細(xì)胞因子、趨化因子或其他細(xì)胞和組織，因?yàn)樗鼈冏銐蛐∫灾劣诳梢噪x開血液循環(huán)并進(jìn)入到周圍的組織[16]。此外，PMP還作為使者把炎癥信息傳遞至內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞。至今尚未有學(xué)者研究過輸注血小板后PMP是如何發(fā)揮其抗炎作用的，其在止血性能方面發(fā)揮的作用也有待進(jìn)一步的研究，但它確實(shí)會(huì)對(duì)受血者產(chǎn)生一些系統(tǒng)性的影響。存儲(chǔ)的血小板也含有一些白細(xì)胞的微小成分，這與臨床研究中的HLA激活和血小板輸注無效有關(guān)。

通過一些臨床相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)炎癥高發(fā)的兒科病患輸注洗滌的紅細(xì)胞和血小板(即除去上清液)相對(duì)于輸注非洗滌血小板的對(duì)照組來說，其炎癥發(fā)生率較低，此外，與對(duì)照組相比較，其輸血需求量較少而且死亡率也較低[17]。

3血小板輸注的輸血反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系

輸注血小板比輸注任何其他的血液成分更能引起輸血反應(yīng)的發(fā)生，其輸血不良反應(yīng)的范圍從輕微的過敏反應(yīng)到嚴(yán)重的過敏反應(yīng)、非溶血性發(fā)熱反應(yīng)、輸血相關(guān)的敗血癥和輸血相關(guān)性急性肺損傷(TRALI)?？梢圆扇∫恍┐胧﹣斫档洼斞磻?yīng)的發(fā)生率，例如輸注少白細(xì)胞或洗滌的血小板，還有輸注ABO血型相匹配的血小板等。如上面所描述的，存儲(chǔ)的血小板釋放sCD40L，它們表面的CD40L也增加。事實(shí)上與其他的血液制品相比較，機(jī)采的濃縮血小板和在全血中采集的血小板中sCD40L濃度是最高的。sCD40L能夠加速中性粒細(xì)胞氧化酶的合成，這一現(xiàn)象提示sCD40L參與非抗體介導(dǎo)的急性肺損傷。早期的研究數(shù)據(jù)表明，sCD40L通過激活環(huán)氧合酶-2而產(chǎn)生前列腺素E2(PGE2)，由此可以引起發(fā)熱性輸血反應(yīng)。值得注意的是，在體外很低的sCD40L濃度即可產(chǎn)生PGE2，而在輸注未洗滌的血小板后PGE2會(huì)急劇增加[18]。此外，血小板保存袋中細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6、IL-27)和可溶性O(shè)X40配體的累積增加已被證明促進(jìn)非溶血性發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生，而洗滌和去白的血小板可以減少發(fā)熱性輸血反應(yīng)的發(fā)生率[19]。對(duì)惡性血液病的患者輸注血小板后，這些細(xì)胞因子可以促進(jìn)腫瘤的生長，并且對(duì)生長因子靶向療法有拮抗作用[20]。

有研究發(fā)現(xiàn)，輸注血小板引起的非溶血性發(fā)熱反應(yīng)會(huì)使患者容易產(chǎn)生自身抗體，從而需要輸注更多的血制品[21]。由于血小板中的細(xì)胞因子濃度高到足以誘導(dǎo)發(fā)熱性輸血反應(yīng)和體液免疫應(yīng)答的發(fā)生，使受血者更容易產(chǎn)生有效的抗體。有學(xué)者認(rèn)為輸血會(huì)改變受血者的免疫系統(tǒng)，這一觀點(diǎn)源于對(duì)于接受移植的患者來說同種異體輸血會(huì)提高腎移植的存活率的發(fā)現(xiàn)。也有研究表明輸血與大腸癌的復(fù)發(fā)及圍手術(shù)期癌癥患者的感染相關(guān)聯(lián)。聚集在濃縮血小板中的可溶性介質(zhì)很有可能會(huì)影響受血者的免疫調(diào)節(jié)功能，例如sCD40L及其類似的生物活性介質(zhì)可以改變宿主的免疫應(yīng)答方式，使腫瘤的免疫防御功能受損，并可以刺激PGE2的產(chǎn)生[22]。另一個(gè)可能的機(jī)制是sCD40L作為循環(huán)中的白血病細(xì)胞的增殖和存活因子而發(fā)揮功能。對(duì)白血病患者來說，輸注洗滌的血小板或許可以提高他們的生存率[23]。洗滌的血小板是除去上清液的血小板，它是比較容易獲得的，其制作成本不高而且制作方法也相對(duì)簡單。

在輸注血小板引起的輸血反應(yīng)中TRALI是最常見的。雖然還未證實(shí)血小板輸注與TRALI發(fā)展之間的因果關(guān)系，但有研究發(fā)現(xiàn)血小板與抗體介導(dǎo)的TRALI的發(fā)病機(jī)制相關(guān)聯(lián)，在小鼠模型中用阿司匹林治療和降低血小板數(shù)量的方法可以預(yù)防TRALI的發(fā)生[24]。

4ABO血型相合對(duì)血小板輸注的重要性

在現(xiàn)代輸血醫(yī)學(xué)中，ABO血型系統(tǒng)仍然是最重要的系統(tǒng)，在上世紀(jì)50年代人們發(fā)現(xiàn)血小板也表達(dá)ABO抗原[25]。早期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，ABO血型不相合的血小板輸注使血小板計(jì)數(shù)增量較低，大量的隨機(jī)和觀察性的研究進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)ABO血型相同的血小板輸注可以更有效地預(yù)防出血并且減少輸注的次數(shù)[26]。體外模型的研究數(shù)據(jù)表明，ABO血型抗體可以抑制血小板聚集，不同滴度的抗-A和抗-B甚至影響血小板的分布、凝血酶的生成和血栓彈力圖度量，所有的這些證據(jù)都表明患者的止血功能有不同程度的損害，這個(gè)發(fā)現(xiàn)為ABO血型不相合的血小板輸注會(huì)降低血小板的止血活性提供了一種可能的解釋[27]。對(duì)患者進(jìn)行ABO血型不相合的血小板輸注后，其血液循環(huán)中的ABO血型高分子質(zhì)量的免疫復(fù)合物可以通過Fc受體和補(bǔ)體受體C1q黏附于血小板上，從而導(dǎo)致受血者發(fā)生炎癥反應(yīng)和出血現(xiàn)象。

ABO血型相同的血小板輸注對(duì)進(jìn)行外科手術(shù)的患者來說，可以改善臨床效果并且降低輸血的需求。觀察性的實(shí)驗(yàn)研究表明，為外科手術(shù)患者輸注至少一個(gè)單位ABO血型不相合的血小板后，患者的住院時(shí)間和發(fā)熱的時(shí)間都明顯延長，并且需要輸注更多的紅細(xì)胞。值得注意的是，接受ABO血型相同的血小板輸注的患者的死亡率是ABO血型不相合的血小板輸注的死亡率的四分之一，并且前者使用抗生素的時(shí)間減少，在ICU病房的時(shí)間也縮短[28]。

5血小板輸注無效

血小板輸注無效指患者在輸注血小板后對(duì)血小板反應(yīng)性下降，即連續(xù)兩次輸注足量隨機(jī)供者血小板后，沒有達(dá)到合適的校正血小板增高指數(shù)值(CCI)，臨床出血現(xiàn)象也未見改善。反復(fù)輸注血小板的患者，血小板輸注無效 的發(fā)生率為30%～70%。多種因素均有可能導(dǎo)致血小板輸注無效的發(fā)生，其影響因素大致分為非免疫因素和免疫因素，其中非免疫因素主要有：感染發(fā)熱、脾腫大、骨髓移植等，免疫因素主要有：ABO血型不合、HLA、血小板特異性抗體(HPA)等。

總體而言，非免疫因素比免疫因素介導(dǎo)的血小板輸注無效更常見[29]。但鑒于這篇綜述的重點(diǎn)，在此筆者重點(diǎn)討論免疫因素介導(dǎo)的機(jī)制。免疫介導(dǎo)的血小板輸注無效的最常見的原因是，表達(dá)于血小板和其他多數(shù)細(xì)胞上的抗體HLA-A、B(MHCⅠ類分子)的形成，或HPA的形成。輸注含白細(xì)胞的血制品，HLA抗原的敏感性較高，因此有較高的免疫發(fā)生率，而去白細(xì)胞輸血能夠明顯地減少血小板輸注無效的發(fā)生。解決同種免疫性的血小板輸注無效的潛在方案是，通過HLA配型或是由試驗(yàn)確定抗體特異性而選擇缺乏其相應(yīng)抗原的供血者的方法，從而找到HLA相匹配的供者，但這需要花費(fèi)大量的時(shí)間與金錢[30]。

6結(jié)語

血小板輸血是一把雙刃劍，探討輸血后機(jī)體免疫系統(tǒng)的改變、發(fā)生及其對(duì)治療效果的影響對(duì)臨床輸血技術(shù)的發(fā)展和科學(xué)合理用血的實(shí)施有著重要的意義。臨床輸血不應(yīng)該僅僅停留在無不良反應(yīng)的階段，還應(yīng)該關(guān)注其治療效果以及影響因素。臨床醫(yī)生要把握好血小板輸注的指征，盡可能減少或避免輸注，積極治療原發(fā)病，需反復(fù)輸注者盡可能地選擇HLA相匹配的單采血小板，做到科學(xué)、合理、充分地利用現(xiàn)有血小板資源，最大限度發(fā)揮其臨床效應(yīng)。

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(收稿日期：2015-12-21)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.08.033

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)08-1096-04

基金項(xiàng)目：浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)重點(diǎn)專科建設(shè)(PWZz2013-03)。

作者簡介：趙曉明，女，檢驗(yàn)師，主要從事輸血醫(yī)學(xué)的研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail：wwj3289@easthospital.cn。