肝衰竭合并真菌感染相關因素分析

白滿靈　陳青鋒

肝衰竭合并真菌感染相關因素分析

白滿靈陳青鋒

肝衰竭發(fā)病機制復雜，目前臨床尚缺乏有效的內科治療手段，當合并真菌感染后與原有肝衰竭形成疊加作用，導致原發(fā)病加重。本文通過探討肝衰竭患者合并真菌感染的機制與高危因素，為該類患者的治療與預防工作提供理論依據。肝衰竭患者合并真菌感染的危險因素眾多且臨床特征無特異性。臨床工作人員應盡可能避免高危因素的發(fā)生，合理使用抗生素，不用或慎用激素，減少侵襲性操作，了解高危因素后及時發(fā)現真菌感染，做好預防性治療，經驗性治療，搶先治療及目標性治療，以降低醫(yī)院感染發(fā)生率。

肝衰竭；真菌感染；相關因素

肝衰竭是機體在各種致病因素共同作用下，肝細胞在短期內大量壞死所致肝功能急劇衰竭的一類臨床綜合征。在我國90%以上的肝衰竭是在慢性肝臟疾病基礎之上發(fā)生的，其中85%以上是由于感染乙型病毒所引起［1］。肝功能衰竭患者免疫功能低下，易繼發(fā)各種病毒微生物感染，各種感染尤其全身感染可引起全身毒血癥和炎性反應綜合征，加上肝衰竭損傷，使患者病情惡化甚至死亡［2］。感染導致肝衰竭患者發(fā)生死亡的風險是非感染患者的3.69倍［3］。所以在肝衰竭患者的救治中，預防感染的發(fā)生并盡早發(fā)現感染的發(fā)生是臨床工作中面臨的重大問題。掌握肝衰竭發(fā)生真菌感染的機制，認識到易發(fā)生感染的高危人群，重點關注此類病人，做到早發(fā)現，早治療。真菌屬于條件致病菌，在機體免疫功能低下時就會發(fā)病，加重原有病情，因此預防和積極治療真菌感染成為改善預后的重要手段之一。相關文獻報道，肝衰竭患者合并感染組（包括細菌、真菌感染）死亡病例高于非感染組，尤其合并真菌感染者，因此臨床醫(yī)師應高度重視肝衰竭患者合并真菌感染可能導致病情加重的風險，采取積極有效預防治療措施，有效降低患者死亡率［4］。

作者單位：730000甘肅 蘭州，蘭州大學第一醫(yī)院檢驗科（白滿靈、陳青鋒）；733000甘肅 武威，武威市人民醫(yī)院肝病科（白滿靈）

1　肝衰竭患者發(fā)生真菌感染的機制

1.1腸道菌群失衡肝衰竭患者消化道癥狀明顯，如惡心、嘔吐、胃納明顯下降，部分患者腸道蠕動減慢，合并有便秘、腹脹等，此時易發(fā)生腸道菌群失衡，正常菌群減少，致病菌增多。當腸道屏障功能受損，腸道細菌及其各種代謝產物通過細菌移位途徑大量進入腸外器官（包括血液），過度激活機體免疫系統(tǒng)，引起異常免疫反應，導致全身炎癥反應綜合征甚至多器官功能衰竭，造成肝細胞大量凋亡、壞死，病情加重。肝衰竭患者機體免疫力減退，中性粒細胞功能異常，血清補體、調理素、纖維蛋白等低下，清除腸道源性微生物、內毒素等有害物質功能下降，當合并內毒素血癥，發(fā)生腸道菌群失衡、腸道細菌移位、腸道屏障功能不全時，腸桿菌科細菌、真菌過度生長等使肝衰竭繼發(fā)感染，?？砂l(fā)生腹腔感染甚至膿毒血癥等又可加重腸道微生態(tài)的失衡，引起真菌大量繁殖，加重了肝臟的損傷，形成惡性循環(huán)［5，6］。

1.2免疫損傷，免疫功能低下肝衰竭的發(fā)生既與體液免疫相關，又與細胞免疫相關，其中以細胞毒性T淋巴細胞（CTL）為核心的細胞免疫在清除細胞內病毒方面起關鍵作用，同時也是介導感染HBV的肝細胞凋亡或壞死的主要因素。慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭常合并肝硬化，而肝硬化失代償期患者多伴有脾功能亢進、白細胞下降，機體免疫功能下降，易繼發(fā)侵襲性肺曲霉菌病（IPA）等各種感染，感染又使患者病情惡化，形成惡性循環(huán)，最終導致患者死亡。真菌常見感染部位為腹膜及呼吸系統(tǒng)，而呼吸系統(tǒng)以曲霉菌感染多見，曲霉菌是一種致病力極強的真菌，可造成氣管和深部肺組織的損傷、壞死，引起氣管粘膜炎癥反應和肺部炎性肉芽腫，嚴重的可以侵犯血管形成血栓和菌栓，導致肺梗死的發(fā)生，也可血行播散至腦、皮膚、心臟等處引起深部位曲霉菌感染［2］。

1.3毒素因素在正常情況下，腸道菌群平衡，完整的腸道屏障可防止內毒素移位，但肝衰竭腸道內細菌過度增殖、易位，產生大量內毒素，所以內毒素血癥不但與革蘭氏陰性菌感染有關，更重要的是與腸源性內毒素大量移位而肝臟不能滅活。肝衰竭患者由于庫普弗細胞數量減少和功能下降，吞噬內毒素能力削弱，以及血漿中滅活內毒素的物質減少，不能有效清除內毒素，來自門靜脈的大量內毒素未經解毒而直接溢入體循環(huán)。內毒素對肝臟的損傷是多方面的，當其入血液后會導致肝細胞缺血、缺氧、壞死，肝臟炎性壞死進一步加重；內毒素也可直接或通過激活庫普弗細胞釋放的化學介質引起肝細胞壞死，還可激活肝內外單核-吞噬細胞釋放大量炎性細胞因子，引起肝竇內皮損傷、血栓形成和肝內微循環(huán)障礙，從而進一步促進并加重肝損害，導致肝衰竭［7，8］。當發(fā)生內毒素血癥時，可引起中性粒細胞的吞噬功能缺陷，中性粒細胞失去正常的抗菌能力，使得并發(fā)感染的幾率大大增加，易發(fā)生菌血癥、甚至膿毒血癥以及真菌等感染。

1.4營養(yǎng)不良肝臟是人體重要的合成和代謝器官，參與或主要參與糖的分解、貯存，以及蛋白質、脂肪、維生素、激素的代謝。各種肝臟疾病對肝功能損害程度不同，但均可引起機體代謝能力及碳水化合物、蛋白質、脂肪等營養(yǎng)物質異常代謝，特別是肝衰竭患者，其肝功能嚴重損傷，發(fā)生營養(yǎng)風險的幾率也成倍增加。肝衰竭的患者肝臟的能量消耗比健康時增加1.2-1.3倍，并出現蛋白質合成障礙，糖原儲備能力下降［9］。各類慢性肝病患者均存在不同程度的肝臟微循環(huán)障礙，血液進出肝臟受阻，胃腸道吸收的營養(yǎng)成分難以進入肝臟，無法保證對肝細胞的營養(yǎng)供應；代謝廢物滯留于肝臟，導致肝細胞損傷加重，從而加快肝病進展［7］。肝衰竭患者胃腸蠕動減慢，進食減少，且此類患者易合并肝性腦病，當合并肝性腦病時需要限制蛋白的攝入，攝入減少合并合成障礙使患者營養(yǎng)不足，肝細胞再生能力較弱，肝衰竭進一步加重，導致感染發(fā)生。

綜上所述，肝衰竭患者由于多種因素的影響，易引起真菌感染。同時，真菌感染又促使細胞因子級聯(lián)反應，加重肝細胞壞死和凋亡，且由于患者自身免疫系統(tǒng)受損，對感染的控制會更加困難，從而形成惡性循環(huán)，使病情進展加快［10］。

2　肝衰竭合并真菌感染的高危因素

2.1肝衰竭的類型各類肝衰竭中急性肝衰竭患者感染率最低，但也高達63.8%，感染部位主要發(fā)生在呼吸道，亞急性、慢加急性肝衰竭患者感染率會更高，后者主要發(fā)生腹腔感染，雖然深部真菌感染的比率不高，僅有3.7%，但局部真菌感染的比例高達24.88%，提示肝衰竭患者易發(fā)生真菌感染，尤其是念珠菌感染［11］。同時與肝衰竭的分期亦相關，凝血酶原活動度降低可增加肝衰竭醫(yī)院感染患者死亡風險［12］。所以晚期及合并腹水或肝性腦病的患者更易發(fā)生真菌感染。

2.2抗生素及激素的應用肝衰竭患者常并發(fā)細菌感染，其中以大腸埃希菌、克雷伯菌為最常見，其感染率高，且可同時發(fā)生多種不同致病菌的混合感染以及連續(xù)多次重復感染，所以抗菌素的應用機會大大增加。臨床常用抗菌藥有三代頭孢，喹諾酮類使用也比較廣泛。由于臨床用藥的不規(guī)范，可能存在各種不合理用藥，尤其是無適應證聯(lián)合用藥及長時間用藥，增加了真菌感染發(fā)生的風險。某些抗生素殺滅了腸道正常菌群，可以直接刺激念珠菌生長，致腸道黏膜損傷而發(fā)生抗生素相關性真菌感染。所以我們要嚴格掌握適應證，重視病原體的培養(yǎng)和藥敏試驗，合理使用抗生素，預防真菌感染［9，13］。在人工肝血漿置換過程中或輸血漿時為預防血漿發(fā)生過敏，臨床會使用小劑量地塞米松，為促進黃疸的消退，臨床中很多患者也使用了糖皮質激素。激素會明顯抑制細胞及體液免疫，使機體免疫力下降，菌群失調，易引起霉菌感染。真菌感染與抗生素以及糖皮質激素的使用時間和劑量有關，二者均可造成機體微生態(tài)失衡、條件致病菌生長、真菌大量繁殖、引起二重感染。

2.3侵入性操作住院患者常見的侵入性操作有靜脈輸液、胸腔穿刺術、腹腔穿刺術、鎖骨下靜脈插管、留置導尿、人工肝等。所以預防院內感染操作、護理起著重要作用，各種侵襲性治療及操作均能破壞集體的防御機制而為病原菌開放了門戶，由于不熟練的操作及無菌觀念不強會極大增加院內感染的危險性，因此在任何有創(chuàng)性操作前一定要堅持無菌原則，查看患者前后洗手，還要做到定時消毒病房，加強隔離，注意空氣流通，最大限度減少外來感染因素。

2.4忽略口腔護理肝衰竭患者由于進食種類的限制以及進食量減少，口腔本身的清潔作用及抵抗感染的能力減弱，加之肝衰竭患者肝功能嚴重受損，代謝、解毒功能極度低下，口咽部的定植真菌會向下呼吸道遷移，從而引起肺部真菌感染［14］。肝衰竭治療過程中主要關注了肝功能、血凝及患者的消化道癥狀，而忽略了護理工作，尤其是口腔護理，口腔護理也可以有效預防真菌感染。首先必須讓患者了解保持口腔清潔是預防口腔真菌感染的重要措施，使患者養(yǎng)成自覺進行口腔清潔的習慣?？谇徽婢谒嵝原h(huán)境中真菌易于生長，為有效預防口腔定植真菌向下呼吸道移位，對肝衰竭患者應常規(guī)使用3%碳酸氫鈉漱口水進行規(guī)范的口腔護理，于每次進食后及睡前漱口，使口腔處在堿性環(huán)境中，破壞真菌的生存環(huán)境，且可以減少食物殘渣在口腔內停留；飯前用生理鹽水漱口，可以清潔口腔，減少口腔異味，增進食欲。如能對真菌感染做的早預防、早發(fā)現、早處理，縮短患者住院時間，減輕患者痛苦。同時應注意飲食的合理搭配，進食清淡易消化的食物，富含維生素的蔬菜水果，避免進食剩余飯菜，食物應適溫，避免過燙食物引起口腔潰瘍誘發(fā)感染。

綜上所述，了解肝衰竭合并真菌感染的機制、感染途徑及可能出現的病情加重風險，盡可能避免高危因素的發(fā)生，同時了解高危因素后及時發(fā)現真菌感染并及時治療。作為預防性措施，肝衰竭患者應重視腸道微生態(tài)失衡，使用調節(jié)腸道微生態(tài)制劑。由于真菌感染的復雜性，目前多提倡分層治療，包括預防性治療，經驗性治療，搶先治療及目標治療。對有高危因素的患者加強監(jiān)測，包括肝臟CT，痰真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測等，如發(fā)現陽性結果應及早抗真菌治療［15］。

［1］黃玉波，喬雍，常路絲，等.抗病毒治療對失代償期乙肝肝硬化患者預后的影響［J］.胃腸病學和肝臟病學雜志，2011，20（4）:331-334.

［2］王瑋，趙彩彥，王亞樂，等.乙肝肝炎病毒相關肝功能衰竭合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床特點與轉歸［J］.中華傳染病雜志，2011，29（201）: 34-40.

［3］胡世蕓，陳妍雯，潘宗琴.我國肝衰竭醫(yī)院感染危險因素的Meta分析［J］.遵義醫(yī)學院學報，2014，37（5）:520-528.

［4］陳妍雯，胡世蕓，潘宗琴.我國肝衰竭真菌感染危險因素薈萃分析［J］.中華醫(yī)學感染學雜志，2014，24（10）:2493-2496.

［5］李永濤，楊益大.腸道菌群失衡對重型肝炎的影響［J］.中華肝臟病雜志，2013，21（1）:7-8.

［6］李蘭娟.肝病微生態(tài)進展［C］.第二屆全國病毒性肝炎慢性化重癥化基礎與臨床研究進展學術會議論文匯編.2012.

［7］中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組肝衰竭診治指南（2012年版）［J］.實用肝臟病雜志，2013，16（3）:210-216.

［8］孫豐凱，王凱.重視肝衰竭糖皮質激素的應用［J］.世界華人消化雜志，2015，23（29）:4611-4616.

［9］Plauth M，Cabré E，Campillo B，et al.ESPEN Guidelines on parenteral Nutrition:hepatology［J］.Clin Nuer，2009，28（4）:436-440.

［10］聶青和，楊潔.肝衰竭并發(fā)侵襲性真菌病的診治及預防［J］.臨床肝膽病雜志，2015，31（9）:1396-1399.

［11］庚志誠，李海，李謙，等.不同類型肝衰竭患者合并感染情況及對于后的影響［J］.實用肝臟病雜志，2007，10（2）:109-111.

［12］胡世蕓，陳妍雯，潘宗琴，等.中國肝衰竭醫(yī)院感染患者預后的Meta分析［J］.世界華人消化雜志，2014，22（21）:3133-3141.

［13］高祿化，聶青和.肝衰竭繼發(fā)感染臨床進展［J］.肝臟，2013，18（1）:61-62.

［14］李偉，馬玉杰，李小雪.口腔護理在肝衰竭患者肺部真菌感染預防中的作用探討［J］.社區(qū)醫(yī)學雜志，2014，12（23）:77-78.

［15］施光峰，李寧.實用肝病學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011:184-192.

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1004-2725（2016）03-0181-03

陳青鋒，E-mail:cqf0025@163.com