miR-155在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

高亞楠，馮玉珍

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miR-155在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

高亞楠，馮玉珍△

【摘要】微小RNA（microRNAs，miRNA）是參與基因轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控的非編碼內(nèi)源性小分子RNA，參與細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、新陳代謝以及細(xì)胞壽命等多個(gè)生物過(guò)程。miR-155是目前研究較多的miRNA中的1種，在卵巢癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中miR-155表達(dá)存在明顯異常，提示其可能在調(diào)控婦科腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要角色。綜述miR-155在宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等婦科惡性腫瘤中表達(dá)情況，及其對(duì)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、臨床診斷、治療和預(yù)后評(píng)估的意義及在婦科惡性腫瘤中的研究現(xiàn)狀。

【關(guān)鍵詞】微RNAs；生殖器腫瘤，女（雌）性；宮頸腫瘤；子宮內(nèi)膜腫瘤；卵巢腫瘤

作者單位：050051石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：128-130）

微小RNA（microRNAs，miRNA）是近年在多種真核細(xì)胞及病毒中發(fā)現(xiàn)的一類來(lái)源于內(nèi)源性染色體上的非編碼小分子單鏈RNA短序列，長(zhǎng)度多為21～25個(gè)核苷酸，通過(guò)降解靶mRNA或抑制其翻譯，調(diào)控基因的表達(dá)。成熟的miRNA對(duì)識(shí)別靶mRNA并將其整合入RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RNA-induced silencing complex，RISC）至關(guān)重要［1］。通過(guò)與靶mRNA序列的3′端進(jìn)行堿基互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合，參與基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控。miRNA能控制至少30%編碼蛋白基因的表達(dá)，具有廣泛的基因調(diào)節(jié)功能。其通過(guò)決定繼續(xù)增殖還是分化來(lái)影響細(xì)胞。在細(xì)胞增殖與凋亡、細(xì)胞分化、細(xì)胞周期調(diào)控、物質(zhì)代謝等一系列生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，并且與腫瘤等許多疾病密切相關(guān)。自Calin等［2］發(fā)現(xiàn)186種miRNA中有36種（約占19%）位于染色體上異常缺失、擴(kuò)增或轉(zhuǎn)位的脆性區(qū)以來(lái)，越來(lái)越多的研究表明miRNA與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，參與了腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特性的調(diào)控過(guò)程，發(fā)揮類似癌基因或抑癌基因的作用［3-5］。miR-155是一類多功能miRNA。人類miR-155基因，由非轉(zhuǎn)錄B細(xì)胞整合簇（BIC）基因編碼，位于21q21.3號(hào)染色體，其表達(dá)水平受BIC的轉(zhuǎn)錄水平和miRNA加工調(diào)控，成熟miR-155單鏈序列為：5′-UUAAUGCUAAUCGUGAUAGGGG -3′。miR-155可通過(guò)調(diào)控多種腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)而調(diào)控腫瘤的增殖、分化以及遷移［6］。近年研究發(fā)現(xiàn)miR-155通過(guò)其下游基因介導(dǎo)，參與多種生理病理過(guò)程，如造血系統(tǒng)分化、炎癥、免疫、病毒感染、心血管疾病、唐氏綜合征和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，在許多腫瘤如淋巴瘤［7］、乳腺癌［8］、食管癌［9］、宮頸癌［10］、子宮內(nèi)膜癌［11］、卵巢癌［12］等中表達(dá)異常，推測(cè)其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。探索miR-155在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的作用機(jī)制，對(duì)惡性腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、臨床診斷、治療及預(yù)后評(píng)估過(guò)程中尋找新的分子靶標(biāo)有重要意義。

1　miR-155與宮頸癌

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球范圍內(nèi)宮頸癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第2位，僅次于乳腺癌，占所有女性惡性腫瘤發(fā)病的13%，原位癌好發(fā)年齡為30～35歲，浸潤(rùn)癌好發(fā)年齡為50～55歲。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)宮頸癌研究的報(bào)告顯示，全國(guó)宮頸癌的發(fā)病率為12.96/10萬(wàn)，中國(guó)人口標(biāo)化率為7.42/10萬(wàn)，世界人口標(biāo)化率為8.97/10萬(wàn)，累積率（0～74歲）為0.89%［13］，嚴(yán)重威脅女性健康和生命。宮頸癌發(fā)生和發(fā)展是涉及多種因素、多個(gè)步驟的病理過(guò)程，由正常宮頸上皮向?qū)m頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）轉(zhuǎn)化，再發(fā)展為浸潤(rùn)性宮頸癌。近四十年，宮頸細(xì)胞學(xué)篩選的普遍應(yīng)用使宮頸癌和癌前病變得以早期發(fā)現(xiàn)和治療，宮頸癌的發(fā)病率和病死率已有明顯下降，然而中晚期宮頸癌的病死率仍很高。研究發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌的高危因素，90%以上宮頸癌伴有高危HPV感染。感染HPV的宮頸細(xì)胞中部分miRNA異常甲基化和異常表達(dá)［14-15］。Paiva等［16］通過(guò)基因缺陷小鼠模型中調(diào)節(jié)miR-155的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR-155可以通過(guò)調(diào)節(jié)微環(huán)境的易感性影響癌癥的發(fā)展，高表達(dá)的miR-155可預(yù)防HPV16誘導(dǎo)的癌變。在人宮頸癌Caski細(xì)胞中，高表達(dá)miR-155能抑制表皮生長(zhǎng)因子（EGF）誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），降低癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力，并且增加癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性［17］，提示miR-155在宮頸癌Caski細(xì)胞中扮演著抑癌基因而不是癌基因的角色。有研究通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法發(fā)現(xiàn)宮頸癌細(xì)胞中miR-55存在異常表達(dá)［10，18］，miR-155可促進(jìn)人宮頸癌鱗癌細(xì)胞（SiHa）進(jìn)入S期，并抑制SiHa細(xì)胞的凋亡［19］。可見(jiàn)，miR-155可能與宮頸鱗癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

2　miR-155與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，以來(lái)源于子宮內(nèi)膜腺體的腺癌最常見(jiàn)，好發(fā)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性，是最常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%，近年來(lái)發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，雖然可以通過(guò)患者陰道排液增多或陰道出血等癥狀判斷子宮內(nèi)膜癌，但是診斷存在不準(zhǔn)確性，許多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，從而增加了病死率［20］。Devor等［21］通過(guò)對(duì)正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜樣腺癌及漿液性腺癌中表達(dá)的667種miRNA進(jìn)行基因篩選發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜樣腺癌與正常子宮內(nèi)膜相比、漿液性腺癌與正常子宮內(nèi)膜相比均存在異常表達(dá)的miRNA。Boren等［22］通過(guò)對(duì)比子宮內(nèi)膜癌、正常子宮內(nèi)膜、復(fù)雜型非典型子宮內(nèi)膜增生的新鮮冰凍標(biāo)本，進(jìn)一步證實(shí)miRNA廣泛參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制。在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，miR-155存在異常表達(dá)，在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中，增加miR-155表達(dá)能促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖和削弱子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的凋亡能力，推測(cè)在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中，miR-155可能通過(guò)調(diào)控1個(gè)或幾個(gè)凋亡相關(guān)基因?qū)?xì)胞增殖與凋亡產(chǎn)生影響［23］。研究表明，miR-155在子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)，同時(shí)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的細(xì)胞增殖、凋亡發(fā)揮著重要作用［11］，其與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、進(jìn)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切［24］，盡管miR-155與子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)系及其診斷作用需進(jìn)一步研究，但可以確定的是miR-155將成為子宮內(nèi)膜癌的早期診斷和預(yù)后判斷新的無(wú)創(chuàng)標(biāo)記物，為其臨床診療提供不可取代的作用。

3　miR-155與卵巢癌

卵巢癌是嚴(yán)重威脅女性生命的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，2012年美國(guó)就有22 280例新發(fā)病例［25］。由于卵巢癌發(fā)病隱匿，早期診斷較困難，約70%～75%的卵巢癌患者在確診時(shí)已發(fā)生盆腔轉(zhuǎn)移，其5年生存率僅有30%，卵巢癌的病因不明，病理類型多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍沒(méi)有特異性的指標(biāo)可用于卵巢癌的診治和預(yù)后判斷。K?berle等［26］首次報(bào)道了卵巢癌患者異常表達(dá)的8個(gè)miRNA。雖然表達(dá)譜研究尚未明確卵巢癌特征性miRNA，但對(duì)特定miRNA研究的結(jié)果顯示，miRNA在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要的調(diào)控作用。相關(guān)研究報(bào)道，miRNA在卵巢癌中存在異常表達(dá)并廣泛參與了卵巢癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為及耐藥等病理進(jìn)程，同時(shí)與卵巢癌的臨床分期、分子亞型、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、關(guān)鍵受體表達(dá)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等預(yù)后指標(biāo)相關(guān)［27-29］，Iorio等［30］通過(guò)對(duì)比卵巢癌與正常卵巢組織發(fā)現(xiàn)miRNA存在不同表達(dá)，對(duì)比不同卵巢腫瘤組織證實(shí)了在腫瘤中存在miRNA的異常表達(dá)和突變。雖然多篇文獻(xiàn)中提及卵巢癌中存在著異常表達(dá)的miRNA，同時(shí)對(duì)卵巢癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥，但僅有Resnike等［12］的研究提到在卵巢癌中miR-155存在異常表達(dá)，該研究通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR法發(fā)現(xiàn)在卵巢癌患者的血清中miR-155呈低表達(dá)，然而其對(duì)卵巢癌的增殖、凋亡的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4　結(jié)語(yǔ)

miRNA的發(fā)現(xiàn)豐富了對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)，尤其是近年發(fā)現(xiàn)miR-155在婦科惡性腫瘤中表達(dá)異常，然而由于其作用機(jī)制不清，生物作用復(fù)雜，還有待進(jìn)一步研究。今后隨著對(duì)miR-155研究的深入，miR-155可能會(huì)成為一種新的診斷婦科惡性腫瘤的特異性分子標(biāo)記物，指導(dǎo)化療，幫助判斷預(yù)后。miR-155也可能成為新一代婦科惡性腫瘤治療的分子靶向標(biāo)記物，為婦科惡性腫瘤的治療提供一種全新的模式。

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［本文編輯秦娟］

Research Progress of miR-155 in Gynecological Malignant Tumor

GAO Ya-nan，F(xiàn)ENG Yu-zhen. Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

【Abstract】MicroRNAs（miRNAs）are small endogenous non -coding RNA molecules capable of regulating gene expression in posttranscriptional level，miRNAs are involved in a variety of biological processes such as cell cycle regulation，differentiation，growth，metabolism and aging. miR-155 is one of the most studied miRNA，which is expressed in many human cancers. Recent studies have shown that the expression profiling of miR-155 shows evidently abnormal in ovarian cancer，cervical cancer and endometrial cancer which indicated that miR-155 might play an important role in regulate the occurrence and development of gynecological tumors. Here is to summarize the expression of miR-155 in ovarian cancer，cervical cancer and endometrial cancer and its significance in the early detection，clinical diagnosis，treatment and prognosis of tumour，as well as their research status in gynecologic malignant tumor.

【Keywords】MicroRNAs；Genital neoplasms，female；Uterine cervical neoplasms；Endometrial neoplasms；Ovarian neoplasms

通信作者：馮玉珍，E-mail：fengyzh@yahoo.com

Corresponding author：FENG Yu-zhen，E-mail：fengyzh@yahoo.com

收稿日期：（2015-09-15）