糖尿病腎病的干細(xì)胞治療研究進(jìn)展

孫雅琴 王 晶 李社莉

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，延安市 716000，E-mail：1243731153@qq.com)

綜 述

糖尿病腎病的干細(xì)胞治療研究進(jìn)展

孫雅琴 王 晶 李社莉

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，延安市 716000，E-mail：1243731153@qq.com)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者腎衰竭的主要原因。目前對(duì)于DN的治療缺乏有效手段，常用方法有改變生活方式、控制血糖、改善血壓、糾正血脂紊亂和透析治療，有時(shí)也應(yīng)用中藥治療降低尿蛋白，但這些治療效果并不顯著。有條件者可行腎臟移植，但費(fèi)用昂貴，給家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，干細(xì)胞移植已成為治療許多疾病的有效手段，以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)已嘗試應(yīng)用于DN的治療。本文就近些年關(guān)于DN的干細(xì)胞治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

糖尿病腎??；干細(xì)胞；間質(zhì)干細(xì)胞；骨髓間充質(zhì)細(xì)胞；誘導(dǎo)多能干細(xì)胞；綜述

近30年來(lái)糖尿病患病率顯著增加。1980 年全球成年男性及女性糖尿病患病率分別為8.3%、7.5%，而2008年全球成年男性及女性糖尿病患病率則分別上升至9.8%、9.2%[1]。在我國(guó)，糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因之一。DN的患病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，糖尿病患者DN患病率達(dá)20%～40%[2]。目前尚無(wú)有效的治療方法阻止DN的發(fā)生和發(fā)展，因此，亟需尋找新的治療方法。干細(xì)胞是具有增殖和自我更新能力，以及多向分化潛能的未分化細(xì)胞。目前干細(xì)胞治療成為DN治療方面的研究熱點(diǎn)之一，與之相關(guān)的干細(xì)胞有骨髓間充質(zhì)細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)、脂肪干細(xì)胞(adipose-derived stem cells，ADSCs)、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells，HUC-MSCs)、內(nèi)皮主細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)等。近年來(lái)干細(xì)胞移植在治療DN動(dòng)物模型上已取得了一定的成果。本文就DN干細(xì)胞治療的相關(guān)研究進(jìn)展作如下綜述。

1 胚胎干細(xì)胞

胚胎干細(xì)胞一種高度未分化細(xì)胞，具有發(fā)育的全能性，在體外可無(wú)限增殖，在適當(dāng)?shù)臈l件下可以分化為機(jī)體的任何類型細(xì)胞。但由于具有免疫排斥、定向分化的技術(shù)障礙，形成畸胎瘤的危險(xiǎn)以及涉及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題，其相關(guān)研究受到約束。

2 間充質(zhì)細(xì)胞治療

目前已有很多研究從不同的角度探究間充質(zhì)細(xì)胞在DN治療中的作用機(jī)制，由于間充質(zhì)細(xì)胞不僅具有遷移到損傷組織部位的能力，還有強(qiáng)大的免疫抑制效果，因此，間充質(zhì)細(xì)胞有望成為治療DN的有效方法。但間充質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)率和移植后存活率低，對(duì)實(shí)際應(yīng)用造成不利影響，且其在DN治療方面的研究?jī)H限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，相關(guān)臨床研究有待于進(jìn)一步開(kāi)展。

2.1 BMSCs 骨髓中除了造血干細(xì)胞之外，還存在另一種成體干細(xì)胞——BMSCs。其表面抗原表達(dá)CD166、CD99、CD44及 CD105，不表達(dá)CD34、CD31、CD117和CD45，能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖和遷移[3]。近年來(lái)已有不少學(xué)者對(duì)BMSCs治療DN的效果及機(jī)制進(jìn)行探究。Ezquer等[4]研究表明植入自體BMSCs的DN小鼠胰島素水平并沒(méi)有得到提高，但是尿蛋白卻明顯減少、腎臟病理學(xué)改變顯著改善、腎臟重量與體重的比值明顯下降，而且可以在小鼠的腎臟和骨髓中發(fā)現(xiàn)BMSCs。Pan等[5]經(jīng)靜脈向糖尿病樹(shù)鼩體內(nèi)移植自體4′，6-二脒基-2-苯基吲哚標(biāo)記的BMSCs，結(jié)果顯示植入BMSCs的糖尿病樹(shù)鼩餐后血糖、血肌酐與尿素氮降低，胰島素水平升高，糖尿病樹(shù)鼩靜脈內(nèi)注入BMSCs 21 d后，胰腺和腎臟可以發(fā)現(xiàn)BMSCs。Ezquer等[6]的研究結(jié)果顯示在腎小球?yàn)V過(guò)屏障中BMSCs不僅可以起到減少蛋白尿作用，阻止腎小球毛細(xì)血管閉塞和維持足突細(xì)胞密度，還可以改善腎小球功能和恢復(fù)腎小球形態(tài)。Lv等[7]發(fā)現(xiàn)BMSCs植入治療不僅可以有效地降低DN小鼠的血糖、尿白蛋白排泄率、血肌酐，還可以改善腎小球纖維化，并分析BMSCs無(wú)論在體內(nèi)還是體外都可以通過(guò)分泌骨形態(tài)發(fā)生蛋白7抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)/Smad信號(hào)通路，從而改善腎小球纖維化。Abdel等[8]的研究結(jié)果顯示BMSCs治療可以顯著提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和細(xì)胞凋亡抑制因子淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)的水平，降低腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、TGF β和Bcl-2相關(guān)X蛋白的水平。Lv等[9]發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN小鼠模型中，BMSCs移植能有效地降低血糖、尿白蛋白排泄、血肌酐、腎質(zhì)量指數(shù)，改善腎小球纖維化。并分析產(chǎn)生這些效果的可能機(jī)制是降低血糖水平和抑制由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1(glucose transporter 1，GLUT1)介導(dǎo)的細(xì)胞葡萄糖吸收，從而抑制氧化應(yīng)激。研究表明BMSCs治療不僅可以阻止蛋白尿的發(fā)展，還可以減少足細(xì)胞損失，BMSCs的保護(hù)作用有部分可能是通過(guò)增加BMP-7分泌介導(dǎo)的[10]。上述研究結(jié)果提示，接受BMSCs移植的DN小鼠不僅血糖水平有所降低，而且腎臟功能得以改善、腎臟病理改變得到部分逆轉(zhuǎn)，但是移行到腎臟并存活的BMSCs有限。因此，Zhang等[11]通過(guò)超聲靶向微泡破裂(ultrasound-targeted microbubble destruction，UTMD)技術(shù)將BMSCs移植到DN小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)與單純地將BMSCs移植到DN小鼠體內(nèi)相比，應(yīng)用UTMD技術(shù)可以更有效的降低血糖濃度，減輕胰島細(xì)胞損傷，增加血管細(xì)胞粘附分子的表達(dá)和腎臟間質(zhì)毛細(xì)血管的生成。通過(guò)抑制TGF-β1表達(dá)和上調(diào)突觸極蛋白與白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10表達(dá)降低尿蛋白排泄率減輕腎臟損傷，從而增加BMSCs在腎臟中歸巢和保留。提示UTMD技術(shù)可能是將BMSCs植入到腎臟治療DN可靠有效的非侵入性方法。

2.2 ADSCs ADSCs是存在于脂肪組織的多能干細(xì)胞，具有分化成脂肪、成軟骨、軟骨和間充質(zhì)譜系其他細(xì)胞的潛能，又稱為脂肪間充質(zhì)細(xì)胞。ADSCs的免疫表型高表達(dá)CD29、CD44、CD105、CD166、Flk-1和人類白細(xì)胞ABC抗原(human leukocyte antigen ABC，HLA-ABC)，不表達(dá)CD31、CD34、CD45、CD184、CD106和人類白細(xì)胞DR抗原(human leukocyte antigen DR，HLA-DR)[12]，Zhang等[13]將ADSCs通過(guò)尾靜脈注入鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN小鼠體內(nèi)，24周后發(fā)現(xiàn)小鼠尿蛋白排泄率減少，腎小球肥大和腎小管間質(zhì)損傷顯著減輕，提示ADSCs可以通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子恢復(fù)下調(diào)的突觸極蛋白表達(dá)，從而減輕足細(xì)胞損傷。Donizetti-Oliveira等[14]發(fā)現(xiàn)沒(méi)有接受ADSCs治療伴有腎臟損傷的小鼠6周后腎臟萎縮；而接受ADSCs治療的小鼠腎內(nèi)IL-6和TNF的mRNA表達(dá)下降，IL-4、IL-10和血色素氧化酶1的表達(dá)增加，小鼠的腎臟形態(tài)保持正常，腎臟出現(xiàn)較少的纖維沉積物，而且腎臟保護(hù)作用是在血清TNF-α、角質(zhì)細(xì)胞趨化因子、T細(xì)胞激活性低分泌因子和 IL-1α水平降低之后發(fā)生的。從而推斷ADSCs治療可以通過(guò)早期調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和低氧，改善腎臟功能參數(shù)，減少早期腎臟纖維化進(jìn)展，從而減少腎臟內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度。Ni等[15]發(fā)現(xiàn)接受ADSCs治療的DN小鼠腎臟組織發(fā)生改變，并提出ADSCs是通過(guò)促進(jìn)腎臟Klotho基因的表達(dá)和抑制Wnt/β-蛋白信號(hào)通路減輕腎臟損傷。Fang等[16]將自體ADSCs移植到鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)自體ADSCs植入DN小鼠后，小鼠血漿葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、尿素氮和肌酐水平明顯降低，血清胰島素水平增加到適當(dāng)水平；此外，ADSCs植入還能有效緩解氧化應(yīng)激，抑制DN小鼠腎組織中的促炎細(xì)胞因子和絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路。提示ADSCs的注入可以通過(guò)阻斷MAPK信號(hào)通路從而抑制糖尿病動(dòng)物腎臟中炎癥反應(yīng)。Kim等[17]的研究顯示經(jīng)尾靜脈植入的ADSCs可以通過(guò)減少腎臟p53、c-Jun氨基末端激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶等關(guān)鍵信號(hào)通路的激活，降低炎癥相關(guān)分子的表達(dá)，起到保護(hù)腎臟的作用。Furuichi等[18]夾閉小鼠左側(cè)腎動(dòng)脈和靜脈45 min造成腎臟缺血再灌注損傷后，再通過(guò)尾靜脈注射ADSCs，發(fā)現(xiàn)ADSCs主要?dú)w巢到肺部，重復(fù)ADSCs注射可以減少急性腎小管上皮壞死和間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)減少細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。然而，在腎臟中移植的ADSCs低保留和存活率低的問(wèn)題限制了其應(yīng)用。Gao等[19]探索將熱敏氯化殼聚糖水凝膠作為ADSCs移植到受損腎臟的載體，發(fā)現(xiàn)熱敏氯化殼聚糖水凝膠作為載體不僅可以提高ADSCs在腎臟中的保留和存活，還可以顯著改善腎功能，增加微血管密度和促進(jìn)管狀細(xì)胞增殖，從而提高了ADSCs的作用。雖然脂肪組織很容易大量獲得且取材簡(jiǎn)單安全，患者痛苦小，ADSCs具有多項(xiàng)分化潛能、再生能力強(qiáng)，但是ADSCs在DN治療上的研究仍處于早期階段，ADSCs治療DN的確切機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。

2.3 HUC-MSCs HUC-MSCs的免疫表型表達(dá)CD13、CD29、CD44、CD49e、CD54、CD90、a-平滑肌肌動(dòng)蛋白、SH2(CD105)及SH3(CD73)，不表達(dá) CD34、CD45、CD31、CD14、CD106及HLA-DR[20]。齊文文等[21]的研究結(jié)果顯示高糖刺激可誘導(dǎo)足細(xì)胞發(fā)生凋亡和損傷，HUC-MSCs與足細(xì)胞共培養(yǎng)可以改善高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡和損傷，從而提出HUC-MSCs可能是通過(guò)分泌重組人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子緩解高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡和損傷的結(jié)論。Park等[22]將HUC-MSCs通過(guò)尾靜脈移植到伴有腎損傷的糖尿病小鼠體內(nèi)，4周后發(fā)現(xiàn)接受HUC-MSCs移植治療的糖尿病小鼠與未接受HUC-MSCs移植治療的糖尿病小鼠相比，尿白蛋白排泄率降低、平滑肌肌動(dòng)蛋白減少、腎臟纖維化受到抑制、上皮鈣黏蛋白mRNA增加，在腎臟中可以發(fā)現(xiàn)移植的HUC-MSCs，但血糖水平?jīng)]有變化。Park等[20]將HUC-MSCs移植到伴有腎損傷的糖尿病小鼠體內(nèi)后得到與Park等相似的研究結(jié)果，同時(shí)發(fā)現(xiàn)HUC-MSCs能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)上調(diào)和上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，因此認(rèn)為HUC-MSCs可能是通過(guò)旁分泌作用防治糖尿病腎損傷。

3 內(nèi)皮主細(xì)胞

內(nèi)皮主細(xì)胞是骨髓細(xì)胞的一個(gè)分支，用于保持血管通暢、重構(gòu)和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[23]。在組織缺血或生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子釋放時(shí)，內(nèi)皮主細(xì)胞可以從骨髓中移行至外周血，分化為內(nèi)皮細(xì)胞，最后參與血管修復(fù)[24]。不同的標(biāo)記被用來(lái)描述體內(nèi)循環(huán)內(nèi)皮主細(xì)胞，其中包括CD34+含激酶插入?yún)^(qū)受體(kinase-insert domain receptor，KDR+)、CD133+KDR+和CD34+CD133+KDR+[25]。一方面，糖尿病以微血管和大血管病變?yōu)樘卣?，表現(xiàn)出內(nèi)皮主細(xì)胞的功能障礙。高糖環(huán)境通過(guò)不同的途徑影響內(nèi)皮主細(xì)胞，包括骨髓動(dòng)員、匯入血流、分化為內(nèi)皮細(xì)胞和歸巢于受損的組織和器官[26]。Leicht等[27]發(fā)現(xiàn)與從年輕健康的捐贈(zèng)者或年齡配對(duì)的非糖尿病被試者體內(nèi)分離出的內(nèi)皮主細(xì)胞相比，從2型糖尿病患者體內(nèi)分離出的內(nèi)皮主細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞增殖和遷移能力受損。另一方面，內(nèi)皮主細(xì)胞減少也可能是糖尿病微血管病的致病因素，臨床研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮主細(xì)胞減少和DN有明顯的相關(guān)性[28]。最近Desouza等[29]的一項(xiàng)研究顯示，胰島素抵抗的小鼠體內(nèi)內(nèi)皮主細(xì)胞表現(xiàn)出胰島素信號(hào)傳導(dǎo)缺陷而不利于內(nèi)皮主細(xì)胞生存，但是這種情況可以通過(guò)敲除內(nèi)皮主細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子-κB基因而逆轉(zhuǎn)，在胰島素抵抗的小鼠模型中注入已敲除核轉(zhuǎn)錄因子-κB基因的內(nèi)皮主細(xì)胞可以減少頸動(dòng)脈血管成形術(shù)后血管內(nèi)膜增生。學(xué)者們通過(guò)應(yīng)用抗氧化劑、抗糖尿病藥物(羅格列酮、胰島素)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，添加內(nèi)皮主細(xì)胞動(dòng)員劑，改善高糖環(huán)境，恢復(fù)產(chǎn)生胰島素的B細(xì)胞功能，敲除過(guò)度表達(dá)靶基因等方法可以增加內(nèi)皮主細(xì)胞的數(shù)量或保護(hù)其正常功能[30-32]，為內(nèi)皮主細(xì)胞治療DN提供可行性方案。研究顯示內(nèi)皮主細(xì)胞可以移行到受損的腎小球處，可能直接參與了腎小球毛細(xì)血管的再生[33]。內(nèi)皮主細(xì)胞和DN的關(guān)系，提示內(nèi)皮主細(xì)胞不僅有望成為DN的治療方法，還可以作為DN發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4 iPSCs

iPSCs是將特定的轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)入終末分化的體細(xì)胞重編程而形成的類似于人類胚胎干細(xì)胞的多能性細(xì)胞。有學(xué)者曾將尿液中的腎管狀細(xì)胞成功誘導(dǎo)為iPSCs[34]。研究結(jié)果[35]顯示在順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷的小鼠模型中腎功能和腎小管嚴(yán)重受損，靜脈注入iPSCs派生的腎祖細(xì)胞24 h后在腎臟中可以發(fā)現(xiàn)iPSCs派生的腎祖細(xì)胞，并證明移植細(xì)胞能夠整合到小鼠管狀孔，而且移植細(xì)胞主要灌注于近端腎小管和集合管，其他器官中(肝、肺、心、脾)數(shù)量甚少，從而證明移植的iPSCs派生的腎祖細(xì)胞對(duì)腎臟的趨向性，并表現(xiàn)出腎功能的顯著改善和腎小管損傷的顯著減輕。Raikwar等[36]用激活素A處理人類iPSCs誘導(dǎo)出內(nèi)胚層細(xì)胞，在視黃酸和角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子存在的情況下內(nèi)胚層細(xì)胞進(jìn)一步分化并增殖形成胰腺內(nèi)胚層，在肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和激動(dòng)肽4存在的情況下胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞進(jìn)一步培養(yǎng)形成內(nèi)分泌祖細(xì)胞，內(nèi)分泌祖細(xì)胞自發(fā)的形成三維胰島細(xì)胞團(tuán)。之后又將iPSCs形成的三維胰島細(xì)胞團(tuán)移植到糖尿病小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)所有小鼠的血糖水平均得到有效改善，但移植的iPSCs形成的三維胰島細(xì)胞團(tuán)分泌胰島素可能不似胰島B細(xì)胞完全成熟。目前iPSCs治療DN的研究尚處于實(shí)驗(yàn)早期階段，iPSCs調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的血糖水平不如胰腺的有效，并存在iPSCs轉(zhuǎn)化效率較低且未分化的iPSCs在動(dòng)物體內(nèi)有成瘤風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題。

5 小 結(jié)

DN是糖尿病患者腎衰竭的主要原因，其患病率高，治療手段局限，治療費(fèi)用高且效果不理想，因此，DN有效治療問(wèn)題亟需解決。干細(xì)胞治療作為一種新的治療方法，其用于DN相關(guān)的研究主要集中在BMSCs和ADSCs。研究表明，干細(xì)胞主要通過(guò)在胰腺和腎臟定植分化以及內(nèi)分泌和旁分泌的方式提高胰島素水平，降低血糖，改善或部分逆轉(zhuǎn)DN腎臟的病理改變，降低尿蛋白。但目前如何控制干細(xì)胞定向分化、如何使干細(xì)胞在糖尿病這樣的內(nèi)環(huán)境中存活下來(lái)發(fā)揮治療效應(yīng)、如何明確干細(xì)胞參與組織修復(fù)的機(jī)制等，仍有待解決。設(shè)法有效地解決這些問(wèn)題可能是治療DN具有價(jià)值的研究方向。

[1] Danaei G,Finucane MM,Lu Y,et al.National,regional,and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980:systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2·7 million participants[J].Lancet,2011,378(9 785):31-40.

[2] 許 嶸,鐘一紅,陳 波,等.上海市郊區(qū)2型糖尿病患者腎臟疾病及其危險(xiǎn)因素研究[J].中華內(nèi)科雜志,2012,51(1):18-23.

[3] Kinnaird T,Stabile E,Burnett MS,et al.Marrow-derived stromal cells express genes encoding a broad spectrum of arteriogenic cytokines and promote in vitro and in vivo arteriogenesis through paracrine mechanisms[J].Circ Res,2004,94(5):678-685.

[4] Ezquer F,Ezquer M,Simon V,et al.Endovenous administration of bone-marrow-derived multipotent mesenchymal stromal cells prevents renal failure in diabetic mice[J].Biol Blood Marrow Transplant,2009,15(11):1 354-1 365.

[5] Pan XH,Yang XY,Yao X,et al.Bone-marrow mesenchymal stem cell transplantation to treat diabetic nephropathy in tree shrews[J].Cell Biochem Funct,2014,32(5):453-463.

[6] Ezquer F,Giraud-Billoud M,Carpio D,et al.Proregenerative microenvironment triggered by donor mesenchymal stem cells preserves renal function and structure in mice with severe diabetes mellitus[J].Biomed Res Int,2015,2015:164 703.

[7] Lv SS,Liu G,Sun AL,et al.Mesenchymal stem cells ameliorate diabetic glomerular fibrosis in vivo and in vitro by inhibiting TGF-β signalling via secretion of bone morphogenetic protein 7[J].Diab Vasc Dis Res,2014,11(4):251-261.

[8] Abdel Aziz MT,Wassef MA,Ahmed HH,et al.The role of bone marrow derived-mesenchymal stem cells in attenuation of kidney function in rats with diabetic nephropathy[J].Diabetol Metab Syndr,2014,6(1):34.

[9] Lv SS,Cheng J,Sun AL,et al.Mesenchymal stem cells transplantation ameliorates glomerular injury in streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats via inhibiting oxidative stress[J].Diabetes Res Clin Pract,2014,104(1):143-154.

[10]Wang S,Li Y,Zhao J,et al.Mesenchymal stem cells ameliorate podocyte injury and proteinuria in a type 1 diabetic nephropathy rat model[J].Biol Blood Marrow Transplant,2013,19(4):538-546.

[11]Zhang Y,Ye C,Wang G,et al.Kidney-targeted transplantation of mesenchymal stem cells by ultrasound-targeted microbubble destruction promotes kidney repair in diabetic nephropathy rats[J].Biomed Res Int,2013,2013:526 367.

[12]Cao Y,Sun Z,Liao LM,et al.Human adipose tissue-derived stem cells differentiate into endothelial cells in vitro and improve postnatal neovascularization in vivo[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,332(2):370-379.[13]Zhang L,Li KH,Liu XF,et al.Repeated systemic administration of human Adipose-Derived stem cells attenuates overt diabetic nephropathy in rats[J].Stem Cells Dev,2013,22(23):3 074-3 086.

[14]Donizetti-Oliveira C,Semedo P,Burgos-Silva M,et al.Adipose tissue-derived stem cell treatment prevents renal disease progression[J].Cell Transplant,2012,21(8):1 727-1 741.

[15]Ni W,Fang Y,Xie L,et al.Adipose-Derived mesenchymal stem cells transplantation alleviates renal injury in Streptozotocin-Induced diabetic nephropathy[J].J Histochem Cytochem,2015,63(11):842-853.

[16]Fang Y,Tian X,Bai S,et al.Autologous transplantation of adipose-derived mesenchymal stem cells ameliorates streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats by inhibiting oxidative stress,pro-inflammatory cytokines and the p38 MAPK signaling pathway[J].Int J Mol Med,2012,30(1):85-92.

[17]Kim JH,Park DJ,Yun JC,et al.Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells protect kidneys from cisplatin nephrotoxicity in rats[J].Am J Physiol Renal Physiol,2012,302(9):F1 141-F1 150.

[18]Furuichi K,Shintani H,Sakai Y,et al.Effects of adipose-derived mesenchymal cells on ischemia-reperfusion injury in kidney[J].Clin Exp Nephrol,2012,16(5):679-689.

[19]Gao JS,Liu RF,Wu J,et al.The use of chitosan based hydrogel for enhancing the therapeutic benefits of adipose-derived MSCs for acute kidney injury[J].Biomaterials,2012,33(14):3 673-3 681.

[20]Park JH,Hwang I,Hwang SH,et al.Human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells prevent diabetic renal injury through paracrine action[J].Diabetes Res Clin Pract,2012,98(3):465-473.

[21]齊文文,呂莎莎,柳 剛,等.人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng)改善高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡[J].中華腎臟病雜志,2014,30(12):933-938.

[22]Park JH,Park J,Hwang SH,et al.Delayed treatment with human umbilical cord Blood-Derived stem cells attenuates diabetic renal injury[J].Transplant Proc,2012,44(4):1 123-1 126.

[23]Fadini GP,Agostini C,Sartore S,et al.Endothelial progenitor cells in the natural history of atherosclerosis[J].Atherosclerosis,2007,194(1):46-54.

[24]Khoo CP,Pozzilli P,Alison MR.Endothelial progenitor cells and their potential therapeutic applications[J].Regen Med,2008,3(6):863-876.

[25]Fadini GP,Baesso I,Albiero M,et al.Technical notes on endothelial progenitor cells: ways to escape from the knowledge plateau[J].Atherosclerosis,2008,197(2):496-503.[26]Petrelli A,Di Fenza R,Carvello M,et al.Strategies to reverse endothelial progenitor cell dysfunction in diabetes[J].Exp Diabetes Res,2012,2012:471 823.

[27]Leicht SF,Schwarz TM,Hermann PC,et al.Adiponectin pretreatment counteracts the detrimental effect of a diabetic environment on endothelial progenitors[J].Diabetes,2011,60(2):652-661.

[28]Makino H,Okada S,Nagumo A,et al.Decreased circulating CD34+cells are associated with progression of diabetic nephropathy[J].Diabetic Medicine,2009,26(2):171-173.

[29]Desouza CV,Hamel FG,Bidasee KA.Role of inflammation and insulin resistance in endothelial progenitor cell dysfunction[J].Diabetes,2011,60(4):1 286-1 294.

[30]Ceradini DJ,Yao D,Grogan RH,et al.Decreasing intracellular superoxide corrects defective ischemia-induced new vessel formation in diabetic mice[J].J Biol Chem,2008,283(16):10 930-10 938.

[31]Liang C,Ren Y,Tan H,et al.Rosiglitazone via upregulation of Akt/eNOS pathways attenuates dysfunction of endothelial progenitor cells,induced by advanced glycation end products[J].Br J Pharmacol,2009,158(8):1 865-1 873.

[32]Humpert PM,Djuric Z,Zeuge U,et al.Insulin stimulates the clonogenic potential of angiogenic endothelial progenitor cells by IGF-1 receptor-dependent signaling[J].Mol Med,2008,14(5/6):301-308.

[33]Abe-Yoshio Y,Abe K,Miyazaki M,et al.Involvement of bone marrow-derived endothelial progenitor cells in glomerular capillary repair in habu snake venom-induced glomerulonephritis[J].Virchows Archiv,2008,453(1):97-106.

[34]Zhou T,Benda C,Duzinger S,et al.Generation of induced pluripotent stem cells from urine[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(7):1 221-1 228.

[35]Imberti B,Tomasoni S,Ciampi O,et al.Renal progenitors derived from human iPSCs engraft and restore function in a mouse model of acute kidney injury[J].Sci Rep,2015,5:8 826.[36]Raikwar SP,Kim EM,Sivitz WI,et al.Human iPS cell-derived insulin producing cells form vascularized organoids under the kidney capsules of diabetic mice[J].PLoS One,2015,10(1):e0116582.

孫雅琴(1990～)，女，在讀碩士研究生，研究方向：內(nèi)分泌與代謝學(xué)。

李社莉(1964～)，女，本科，主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌與代謝學(xué)，E-mail：ya116116@126.com。

R 587.2

A

0253-4304(2016)08-1135-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.08.24

2016-02-07

2016-04-21)