Toll樣受體3與乙型肝炎病毒感染的研究現(xiàn)狀

劉金花，運(yùn)晨霞，冷　靜（.廣西中醫(yī)藥大學(xué)03級(jí)碩士研究生，廣西南寧53000；.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧53000）

Toll樣受體3與乙型肝炎病毒感染的研究現(xiàn)狀

劉金花1，運(yùn)晨霞2，冷靜2
（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2013級(jí)碩士研究生，廣西南寧530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001）

Toll樣受體3；生物學(xué)特性；乙型肝炎病毒

乙型肝炎是一種嚴(yán)重的流行性傳染性疾病，是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染機(jī)體后所引發(fā)的，免疫介導(dǎo)的肝損傷是乙型肝炎致病甚至其慢性化發(fā)展的主要原因。近年來固有免疫中Toll-樣受體（Toll-like receptors，TLRs）成為HBV感染研究的新熱點(diǎn)，在HBV感染發(fā)病機(jī)制中有著重要的意義。

TLRs首次在果蠅中被發(fā)現(xiàn)，是一種新發(fā)現(xiàn)的模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs），是固有免疫系統(tǒng)中重要的組成成分，又是連接固有免疫與適應(yīng)性免疫的重要橋梁，在識(shí)別和抵御各種病原微生物的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用［1］。TLR3是主要的病毒核酸的PRRs之一，它通過監(jiān)視與識(shí)別病原相關(guān)分子模式（pathogen associatedmolecular patterns，PAMPs）來激活特殊的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ型干擾素發(fā)揮抗病毒作用，但肝炎病毒感染對(duì)TLRs的表達(dá)有不同程度的影響，可引起機(jī)體對(duì)病毒的免疫耐受和免疫逃逸，加重肝細(xì)胞炎癥，導(dǎo)致病毒的持續(xù)感染［2］。目前，TLRs家族在肝炎病毒感染和疾病進(jìn)展中的意義日益突顯，TLR3是該家族中識(shí)別病毒的主要信號(hào)分子之一，可以通過內(nèi)吞作用識(shí)別病毒在宿主體內(nèi)復(fù)制時(shí)產(chǎn)生的dsRNA或聚肌苷酸胞苷酸（polyinosinicpolycytidylic acid，PolyI:C），誘生干擾素和其他細(xì)胞因子、趨化因子，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，從而控制病毒的復(fù)制和傳播。TLR3在抗病毒免疫中的作用受到越來越多的關(guān)注。本文就近年來TLR3與肝炎病毒感染的研究做一綜述。

1　TLR3的生物學(xué)特性

1.1TLR3的結(jié)構(gòu)及分布TLR3同所有的TLRs一樣，為Ι型跨膜信號(hào)蛋白受體，在進(jìn)化上高度保守，每個(gè)TLR成員都是PRRs，能夠識(shí)別某種高度保守的結(jié)構(gòu)，即PAMPs。其結(jié)構(gòu)包括23個(gè)連續(xù)亮氨酸重復(fù)序列（leucine-rich-repeat，LRR）通過形成馬鞍狀螺線管樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的胞外區(qū)、N和C端富含半胱氨酸的側(cè)翼區(qū)、跨膜區(qū)和含有Toll/IL-1R（TIR）結(jié)構(gòu)域的胞質(zhì)尾區(qū)［3］。TLR3通過其富含亮氨酸的胞外結(jié)構(gòu)域與病毒復(fù)制的中間體dsRNA結(jié)合，并募集含TIR區(qū)域的銜接蛋白到達(dá)其胞質(zhì)的TIR區(qū)域，通過胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致Ⅰ型干擾素的釋放和其他炎性細(xì)胞因子的分泌［3］。TLR3主要分布于體內(nèi)的樹突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞，在樹突狀細(xì)胞上主要表達(dá)于細(xì)胞漿內(nèi)涵體中，在其他類型細(xì)胞則主要表達(dá)在細(xì)胞膜的表面，并在上述細(xì)胞的抗原提呈過程中發(fā)揮重要作用［4］。

1.2TLR3的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路因?yàn)閐sRNA是TLR3所識(shí)別的一類重要的PAMPs，而且dsRNA又是病毒復(fù)制過程中普遍存在的中間產(chǎn)物，故TLR3可能在宿主抗病毒免疫反應(yīng)中起著重要作用。由接頭分子介導(dǎo)的TLR信號(hào)通路一般包括MyD88依賴型和MyD88非依賴型/TRIF依賴型信號(hào)通路。而TLR3的信號(hào)通路屬于依賴誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-β的含TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF），即TRIF途徑。TRIF作為TLR3獨(dú)特的銜接蛋白，直接通過其進(jìn)行非MyD88依賴性途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究顯示，TRIF缺陷的小鼠，其TLR3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路會(huì)完全缺陷，同時(shí)對(duì)TRIF基因進(jìn)行化學(xué)誘導(dǎo)突變，也相應(yīng)地引起了TLR3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的缺陷［5］。在慢性乙型肝炎患者中TRIF mRNA的表達(dá)水平較健康對(duì)照組低［6］。

2　TLR3與HBV感染的關(guān)系

2.1TLR3的表達(dá)與HBV感染的關(guān)系TLR3在抗病毒免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，成為研究病毒性疾病分子機(jī)制的熱點(diǎn)之一。據(jù)報(bào)道，慢性HBV感染者的外周血樹突狀細(xì)胞TLR3的表達(dá)量低于健康者，表明在抵抗持續(xù)性HBV感染時(shí)，TLR3表達(dá)和功能受損可能引發(fā)異常的免疫反應(yīng)，其極可能成為導(dǎo)致感染持續(xù)性的主要原因［7］。周蘭英等［8］的研究明確揭示了TLR3的表達(dá)與慢性乙肝患者體內(nèi)病毒的復(fù)制是直接相關(guān)的，HBV感染可下調(diào)TLR3的表達(dá)，極可能是HBV抑制宿主的抗病毒免疫，導(dǎo)致疾病發(fā)生的重要機(jī)制。

李永偉等［9］檢測(cè)HBV瞬時(shí)感染的HepG2細(xì)胞TLR3的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)較對(duì)照組上調(diào)，且隨轉(zhuǎn)染量變化，e抗原和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的分泌及細(xì)胞的存活數(shù)與TLR3的表達(dá)呈顯著正相關(guān)性，推斷出HBV啟動(dòng)機(jī)體免疫反應(yīng)的關(guān)鍵信號(hào)分子極可能是TLR3，而TLR3的上調(diào)還可能啟動(dòng)了細(xì)胞凋亡或壞死機(jī)制，成為HBV損傷細(xì)胞的非免疫細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制。據(jù)報(bào)道［10］，HBsAg在抑制機(jī)體免疫應(yīng)答和導(dǎo)致機(jī)體對(duì)HBV的特異性免疫耐受中起著非常重要的作用。杜玲等［11］研究闡明TLR3表達(dá)受抑制與HBV免疫耐受密切相關(guān)，其證實(shí)的HBsAg抗原顯著下調(diào)TLR3表達(dá)，很可能是HBV感染影響機(jī)體天然免疫功能的機(jī)制之一，這對(duì)提高HBV治療效果有一定的價(jià)值。Shi等［12］用HBsAg刺激漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)生成的單核細(xì)胞，抑制TLR3信號(hào)傳遞，致使IL-10釋放減少；對(duì)于長(zhǎng)期感染HBV的患者，IL-10可通過JAK1/STAT3信號(hào)通路來下調(diào)一些炎癥分子表達(dá)，同時(shí)還可下調(diào)TLR3表達(dá)水平，故HBV感染可影響TLR3通路的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)［13］。在感染HBV期間，宿主基因則是下調(diào)TLR3表達(dá)的另一個(gè)潛在因素。此外其他因素（包括環(huán)境和表觀遺傳因素）在下調(diào)TLR3表達(dá)方面也可能產(chǎn)生影響。如先前的調(diào)查顯示［14］，micro-RNAs在調(diào)節(jié)基因表達(dá)中扮演著關(guān)鍵角色。為更好地顯示TLRs在調(diào)節(jié)HBV復(fù)制方面的作用，Wu等［15］研究顯示，小鼠肝臟的竇狀上皮細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞只有經(jīng)TLR3刺激并通過IFN-β介導(dǎo)才能具有抑制HBV復(fù)制的能力，并證實(shí)了HBV能抑制TLR誘發(fā)的肝細(xì)胞抗病毒活性。Wang等［16］揭示了在慢性HBV感染活躍期，外周血單核細(xì)胞內(nèi)TLR3 mRNA的水平升高，建議提高TLR3表達(dá)來增強(qiáng)免疫反應(yīng)，對(duì)抗HBV。

2.2TLR3配體與HBV感染的關(guān)系不同的TLRs胞外區(qū)氨基酸組成的差異決定了各自有其特征性配體。TLR3的配體主要為病毒dsRNA以及人工合成的病毒雙鏈RNA類似物多聚肌胞苷酸-poly（I∶C），TLR3需要形成同源二聚體來識(shí)別這些相應(yīng)的配體。Poly（I∶C）作為TLR3的特異性配體，被廣泛用于模擬病毒感染的各類實(shí)驗(yàn)研究中。Hou X等［17］研究發(fā)現(xiàn)，通過應(yīng)用poly（I∶C）/D-GalN來誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生急性爆發(fā)性肝損傷模型。Poly（I∶C）在體內(nèi)能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素，并通過干擾素活化和調(diào)節(jié)多種天然免疫細(xì)胞功能［18］。據(jù)報(bào)道，TLR3可識(shí)別不同的病原體相關(guān)模式分子，如病毒的雙鏈RNA（dsRNA）感染病毒后，TLR3可介導(dǎo)觸發(fā)哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生前炎癥細(xì)胞因子（IFN-α/β等）和趨化因子（IL-8等），產(chǎn)生抗病毒免疫反應(yīng)［19］。polyI:C能夠誘導(dǎo)很多細(xì)胞產(chǎn)生各種抗病毒因子，而天然免疫系統(tǒng)防御病毒感染主要是通過這些抗病毒因子來介導(dǎo)的［20］。Tjwa等［20］研究證實(shí)應(yīng)用TLR3配體刺激慢性HBV感染者髓系樹突狀細(xì)胞的活化，可致其NK細(xì)胞功能的改善，進(jìn)而清除HBV感染。殷文偉等［21］采用pAAV/HBV1.2質(zhì)粒高壓注射給C57BL/6鼠形成長(zhǎng)期持續(xù)攜帶HBV的動(dòng)物模型，經(jīng)注射Poly（I∶C）后可抑制HBV表達(dá)，并最終幫助機(jī)體有效清除HBV。這提示Poly（I∶C）不僅可迅速活化天然免疫系統(tǒng)來抑制HBV表達(dá)，且影響后續(xù)的獲得性免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗病毒的功能。

基于TLR3在激活免疫反應(yīng)對(duì)抗HBV中所起的重要作用，目前研究的熱點(diǎn)是利用TLR3配體作為一種新的免疫療法來治療HBV。Chen等［22］研究表明，在HepG2.2.15細(xì)胞株中，TLR3激動(dòng)劑dsRNA可以抑制HBV增殖、侵襲和分泌。Heiberg等［23］證明了在CHB兒童患者中利用TLR3配體可以導(dǎo)致IL-6、CXCL10和CCL3等炎癥因子和趨化因子的產(chǎn)生?；谝陨涎芯?，TLR3配體似乎是一個(gè)非常具有潛力的靶標(biāo)物，可用于開發(fā)新的免疫療法來治療HBV。

2.3TLR3基因多態(tài)性與HBV感染的關(guān)系A(chǔ)l-Qahtani等［24］報(bào)道稱，HBV感染患者和健康者的區(qū)別在于TLR3基因rs1879026（G/T）多態(tài)性是顯著的，還揭示GCGA單體型與慢性HBV感染呈顯著相關(guān)性。Rong等研究［25］也表明了TLR3基因＋1，234區(qū)內(nèi)的多態(tài)性與HBV感染發(fā)展明顯相關(guān)。另有Li等［26］報(bào)道稱，TLR3＋1234c/T多態(tài)性明顯與HBV有關(guān)的肝癌（HCC）相關(guān)。Huang等［27］分析表明，TLR3 rs3775290的TT基因配型與降低患慢性乙型肝炎、乙肝病毒相關(guān)疾病及HCC的風(fēng)險(xiǎn)呈相關(guān)性。Gao等［28］研究結(jié)果顯示，通過調(diào)整母親HbeAg、HBV DNA水平及分娩方式，單核苷酸多態(tài)性（SNP）c. 1377C/T中的等位基因T明顯與HBV宮內(nèi)傳播易感性相關(guān)，同時(shí)TT基因配型降低了HBV宮內(nèi)傳播的風(fēng)險(xiǎn)。而SNP G2848A中的等位基因A與HBV宮內(nèi)傳播的易感性呈顯著相關(guān)性，GA基因配型具有保護(hù)新生兒免受HBV宮內(nèi)傳播的作用。c.1377C/T和G2848A多態(tài)性可能與HBV宮內(nèi)傳播易感性有關(guān)。

2.4胎盤TLR3與HBV感染關(guān)系HBV宮內(nèi)感染是造成HBV傳播及HBsAg慢性攜帶的重要途徑。通過此途徑，約有40%～50%的HBsAg陽(yáng)性孕婦將HBV傳播給其嬰兒［29］。HBV感染胎盤后誘導(dǎo)天然免疫產(chǎn)生應(yīng)答，由PRRs識(shí)別PAMPs，并通過不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)分泌IFN等細(xì)胞因子，達(dá)到抗病毒的作用。宋秀霞等［30］報(bào)道，在人外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）上有TLR3的表達(dá)，TLR3高表達(dá)的細(xì)胞無HBV感染，提示TLR3和HBV感染呈負(fù)相關(guān)，TLR3極可能是HBsAg陽(yáng)性孕婦PBMC HBV感染的一個(gè)保護(hù)性因素；也是PBMC HBV宮內(nèi)感染的保護(hù)性因素。隨后的研究證實(shí)了胎盤組織TLR3表達(dá)與孕婦HBV感染有關(guān)，且TLR3的高表達(dá)阻礙了HBsAg陽(yáng)性孕婦胎盤感染HBV［31］。TLR3廣泛表達(dá)于天然免疫系統(tǒng)的各類組織和細(xì)胞，在人胎盤組織表達(dá)最高，且主要分布于人胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞膜和胞漿［32］。Abrahams等［33］的報(bào)道顯示，經(jīng)poly（I∶C）的刺激，可誘導(dǎo)滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)TLR3 mRNA，進(jìn)而表達(dá)和分泌抗病毒因子，產(chǎn)生抗病毒反應(yīng)。資捷等［34］研究顯示，HBeAg可能通過下調(diào)人胎盤絨毛癌細(xì)胞系（Bewo細(xì)胞）IFN-β的產(chǎn)生而抑制TLR3 mRNA表達(dá)，這可能是HBeAg陽(yáng)性的CHB孕婦常持續(xù)感染HBV和引起宮內(nèi)感染的一個(gè)重要原因。資捷等［35］研究表明，poly（I∶C）可能通過TRIF依賴性途徑誘導(dǎo)Bewo細(xì)胞產(chǎn)生IFN-β和TNF-α，且TNF-α產(chǎn)生還涉及NF-κB途徑，并最終抑制Bewo細(xì)胞中HBV復(fù)制。據(jù)報(bào)道，poly（I:C）可誘導(dǎo)人胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞抵抗HBV感染，但隨HBV感染量的增高，通過下調(diào)細(xì)胞TLR3 mRNA表達(dá)及IFN-β分泌，顯著削弱抗HBV感染的作用。這可能是胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞持續(xù)感染HBV并引起HBV垂直傳播的一個(gè)重要因素［32］。

3　結(jié)語(yǔ)

近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，一些病毒的識(shí)別以及機(jī)體的相關(guān)免疫效應(yīng)與Toll樣受體有著密切的關(guān)系。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到TLR3在肝炎病毒感染中的重要作用，但對(duì)其相關(guān)機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不夠清晰。因此，需進(jìn)一步深入研究與探討TLR3與肝炎病毒感染的關(guān)系，明確病毒性肝炎與天然免疫應(yīng)答之間的復(fù)雜聯(lián)系，有助于理解肝炎病毒的致病機(jī)理，并可利用調(diào)節(jié)TLR3表達(dá)和TLR3信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的信號(hào)分子來尋找預(yù)防及治療肝臟疾病的新策略。相信在不久的將來，靶向TLR3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、TLR3相關(guān)病毒性肝炎疫苗和免疫調(diào)節(jié)劑的研制，均可成為病毒性肝炎預(yù)防和治療的新方法和新途徑。

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（編輯弓艷玲）

R575.2

A

2095-4441（2016）01－0084－04

2015-10-18

廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：桂科能14123006-1）

劉金花（1989-），女，碩士研究生，主要從事免疫藥理的研究。

冷靜（1963-），女，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)理事，Email：ljgxy@yahoo.com.cn