非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝細(xì)胞癌研究進(jìn)展

徐燕華 歐強(qiáng)

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非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝細(xì)胞癌研究進(jìn)展

徐燕華 歐強(qiáng)

隨著肥胖和糖尿病(DM)的增加，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病率也逐漸升高。NAFLD疾病譜主要包括單純性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化及肝細(xì)胞癌。目前，NAFLD被認(rèn)為是世界范圍內(nèi)引起肝病的第一位病因[1]。單純性非酒精性脂肪肝通常病情穩(wěn)定，預(yù)后良好，但仍有高達(dá)25%NAFLD患者會進(jìn)展為NASH。有相關(guān)證據(jù)表明，NASH與肝細(xì)胞癌(HCC)之間關(guān)系密切[2.3]。

一、NASH和HCC的關(guān)系

乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精性肝病及其他慢性肝臟疾病是以往HCC的主要潛在病因[4]。目前NAFLD正隨著肥胖、糖尿病和代謝綜合征發(fā)病率增加而增多，并成為慢性肝病的主要病因。數(shù)據(jù)表明，美國肥胖和糖尿病人群中有2/3患有NAFLD[5]，2%～5%的人患者NASH，20%的NASH患者會發(fā)展為肝硬化[6]。Ascha等[7]對510例肝硬化患者進(jìn)行了長達(dá)3.2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)NASH相關(guān)性肝硬化肝癌發(fā)生率為2.6%，而丙肝相關(guān)肝硬化肝癌發(fā)生率為4%。研究表明，NASH相關(guān)性肝硬化患者發(fā)展為肝癌的風(fēng)險與丙肝后肝硬化患者相似。雖然肝硬化是引起肝癌的主要原因之一，但有研究發(fā)現(xiàn)NAFLD可以越過肝硬化階段直接發(fā)展為肝細(xì)胞癌[8]。

二、NASH相關(guān)HCC的危險因素

(一)NASH及其肝硬化 研究顯示，發(fā)達(dá)國家中50%的原發(fā)性肝癌是由HCV感染所致，15%～50%是由原因不明的肝硬化導(dǎo)致[4.9]。有證據(jù)表明這些原因不明的肝硬化可能是NASH相關(guān)性肝硬化[9.10]。依據(jù)如下： NASH相關(guān)性HCC患者行肝移植術(shù)后發(fā)生糖尿病和肥胖幾率較高[11]。原因不明的肝硬化患者也有較高的幾率發(fā)生肥胖和糖尿病等。 原因不明的肝硬化患者行肝移植術(shù)后2年有25.4%的患者發(fā)生了NAFLD，15.7%的患者發(fā)生了NASH[12]。

肝硬化是肝癌發(fā)展的一個主要危險因素。Yasui等[13]在日本的一項(xiàng)多中心回顧性研究中對19例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)從NASH進(jìn)展至HCC的患者進(jìn)行了長達(dá)3.8年的隨訪，將其診斷NASH和HCC時的肝臟組織進(jìn)行比較，其中86%脂肪變性的程度沒有變化，但HCC階段肝纖維化程度明顯進(jìn)展。由此推測肝纖維化是NASH進(jìn)展到HCC的一個顯著的危險因素。最近有研究指出，高達(dá)50%的NASH相關(guān)HCC沒有肝硬化基礎(chǔ)[14,15]。病理研究證實(shí)54%的單純性脂肪肝和15%NASH發(fā)生HCC時沒有任何肝硬化[16]。在另一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，只有53%的NASH相關(guān)性HCC患者中發(fā)現(xiàn)肝硬化，遠(yuǎn)小于其他原因引起的肝癌中肝硬化的比例(90%)[17]。因此，NASH很可能是HCC一個獨(dú)立的危險因素。

(二)代謝綜合征 NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的病理表現(xiàn)。NAFLD繼發(fā)肝癌的患者通常合并兩種或兩種以上的代謝性疾病，最常見的是胰島素抵抗(IR)。一組納入54例NAFLD相關(guān)HCC的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，患者合并糖尿病、高血壓和高脂血癥分別有59%、44%和26%，75%存在肝硬化[18]。NAFLD患者并存代謝紊亂的組分越多，其并發(fā)NASH和肝硬化的可能性越大，亦可增加糖尿病和心血管疾病的發(fā)病率。因此，對NAFLD的患者需評估胰島素抵抗及糖脂代謝狀況。

(三)肥胖 肥胖不僅是肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險因素，也是許多其他惡性腫瘤發(fā)生的重要危險因素。Calle等[19]對90萬美國人隨訪16年的隊列研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)(BMI)≥35 kg/m2的男性和女性的肝癌發(fā)生率是BMI正常BMI的4.52倍和1.68倍。一項(xiàng)包括7個隊列研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，相對于正常BMI，超重和肥胖的患者HCC發(fā)生的風(fēng)險分別增加了17%和89%。來自美國、丹麥和韓國等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖使肝癌的發(fā)生率增加了1.5～4倍，肥胖程度越重，患者HCC的風(fēng)險越高。Ohki等[21]發(fā)現(xiàn)，NASH相關(guān)HCC的患者行手術(shù)及射頻消融治療后，高內(nèi)臟脂肪面積(男性> 130 cm2，女性> 90 cm2)的患者肝癌復(fù)發(fā)率為75%，而低內(nèi)臟脂肪面積的患者肝癌復(fù)發(fā)率為45%。

肥胖可刺激慢性炎癥反應(yīng)，瘦素含量顯著升高，瘦素參與NAFLD及NASH的發(fā)生與發(fā)展，促使機(jī)體發(fā)生IR及肝脂肪變，也促炎性反應(yīng)、促血管生成和纖維生成，增加I型前膠原、TGF-β1及肝星狀細(xì)胞(HSC)平滑肌肌動蛋白的表達(dá)，從而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生發(fā)展[22]。NASH患者的血清瘦素水平較高，并與肝纖維化的嚴(yán)重程度相關(guān)。瘦素還通過低氧誘導(dǎo)因子-1誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)產(chǎn)生新生血管，促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展為肝硬化，這些都表明瘦素在肝纖維化形成中的重要作用。瘦素參與NASH相關(guān)性肝細(xì)胞癌作用已有相關(guān)的證據(jù)，有研究顯示瘦素在肝細(xì)胞癌的細(xì)胞增殖與抗凋亡的作用是通過JAK激酶-2連接的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)細(xì)胞周期D1的基因與蛋白，下調(diào)Bax而達(dá)成的[23]。

(四)糖尿病(DM)和胰島素抵抗(IR) 有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病可以增加肝癌的發(fā)生率，無論是否合并肝炎病毒感染或肥胖，糖尿病男性和女性發(fā)生HCC的風(fēng)險分別增加了1.4倍和2.26倍，表明糖尿病是HCC的獨(dú)立的危險因素[20]。同時也有研究發(fā)現(xiàn)，伴有糖尿病的NAFLD患者發(fā)展為肝硬化、HCC的概率要明顯高于沒有糖尿病的患者[24]。

高胰島素血癥時胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及胰島素受體底物-1(ISR-1)上調(diào)，IGF-1通過細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡的抑制以刺激肝細(xì)胞生長，可明顯激活MAPK通路，增加原癌基因c-fos及c-jun的表達(dá)以促癌生成。ISR-1介導(dǎo)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)，其激活可引起MAPK表達(dá)及Wntcatenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路級聯(lián)反應(yīng)。這兩種胰島素介導(dǎo)的因子都參與NASH肝硬化和肝細(xì)胞癌生成[25]。糖尿病患者的胰島素抵抗導(dǎo)致游離脂肪酸和促炎性細(xì)胞因子釋放增多，包括腫瘤壞死因子(TNF-α)、瘦素、白細(xì)胞介素-6(IL-6)，以及氧自由基，這些因子促使肝臟脂肪沉積和炎癥[9,19]。

TNF-α可通過激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)炎癥通路，c-Jun氨基末端激酶(JNK)，mTOR信號通路[26,27]促進(jìn)腫瘤發(fā)生。TNF-α和IL-6可激活STAT3途徑加速肝細(xì)胞癌的發(fā)展[28]。組織學(xué)分析顯示，肝癌組織標(biāo)本70%染色為磷酸化JNK陽性，提示其在腫瘤發(fā)展中的作用[29]。

(五)肝臟鐵沉積 肝臟鐵儲存增加是促進(jìn)NASH進(jìn)展為肝癌的重要的危險因素[30]。NAFLD患者體內(nèi)鐵代謝失調(diào)，肝吸收鐵離子增加，可使過量的鐵沉積驅(qū)動氧化應(yīng)激，導(dǎo)致鐵催化氧自由基的產(chǎn)生。這些氧自由基導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化和肝癌。Sorrentino等[30]納入51例NASH-肝硬化相關(guān)HCC和102例年齡、性別相匹配的NASH-肝硬化非HCC患者，經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，HCC患者肝竇鐵沉積比對照組明顯增加，提示鐵沉積是NASH相關(guān)肝硬化患者HCC發(fā)生的危險因素。

(六)酒精 Ascha等[7]發(fā)現(xiàn)飲酒是引起NASH肝硬化甚至HCC的危險因素之一。即使少量飲酒也可能增加NASH肝硬化進(jìn)展至HCC的風(fēng)險。有飲酒史的NASH患者與從不飲酒的NASH患者相比，發(fā)生HCC的比率高出3.6倍。

三、診斷及治療

隨著肥胖和代謝綜合征的增多，NASH的發(fā)病率呈上升趨勢，與NASH相關(guān)的肝硬化、HCC的發(fā)生率也隨之升高。NASH相關(guān)HCC的危險因素有很多，多種因素間存在相互影響，協(xié)同作用。對于伴有肥胖、糖尿病、肝纖維化及肝硬化等有多個危險因素的NASH患者，理論上患HCC的風(fēng)險更高，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的觀察。

改變生活方式是治療NAFLD的一線措施[31]。通過合理膳食、節(jié)制飲酒、增加運(yùn)動、控制體重、治療糖尿病及脂質(zhì)代謝等疾病，避免肝毒性藥物等措施，可使早期NAFLD得到改善。因此，加強(qiáng)對NAFLD的監(jiān)控，減少NASH的發(fā)生，對HCC的危險因素進(jìn)行監(jiān)測，可能會最大限度地減少肝臟疾病和肝癌的發(fā)生。

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(本文編輯：張苗)

200235 上海市第八人民醫(yī)院感染科

歐強(qiáng)，Email：ouqiang76@163.com

2016-09-12)