紫蘇醇的研究進展

黃杰秋，朱秋勁，2，3＊，茅林春，羅自生

（1.貴州大學釀酒與食品工程學院，貴州 貴陽550025；2.貴州省農(nóng)畜產(chǎn)品貯藏與加工重點實驗室，貴州 貴陽550025；3.國家牛肉加工技術(shù)研發(fā)分中心，貴州惠水550600；4.浙江大學馥莉食品研究院，浙江杭州310058）

紫蘇醇的研究進展

黃杰秋1，朱秋勁1，2，3＊，茅林春4，羅自生4

（1.貴州大學釀酒與食品工程學院，貴州 貴陽550025；2.貴州省農(nóng)畜產(chǎn)品貯藏與加工重點實驗室，貴州 貴陽550025；3.國家牛肉加工技術(shù)研發(fā)分中心，貴州惠水550600；4.浙江大學馥莉食品研究院，浙江杭州310058）

紫蘇醇是帶有香氣的單萜類天然活性物質(zhì)，在醫(yī)藥、食品和化妝品等行業(yè)具有廣闊市場空間和研究價值；在發(fā)達國家，紫蘇醇已廣泛用于膠質(zhì)母細胞瘤、胰腺癌、肺癌、皮膚癌、乳腺癌等的臨床治療，近幾年其抗癌機制研究取得重大突破。為紫蘇醇的進一步研究提供參考，從紫蘇醇的獲取途徑、功能與應用方向等方面進行綜述，并對其加工與應用進行了展望。

獲取方法；功能；應用；紫蘇醇

紫蘇醇是單萜類的天然產(chǎn)物，主要以游離態(tài)或酯的形式天然存在于紫蘇葉、柑桔、櫻桃、薄荷、櫻桃、香檸檬、姜草及薰衣草等多種植物中，是植物甲醛戊酸代謝途徑產(chǎn)生的單萜化合物［1-3］。紫蘇醇為無色較粘稠液體，氣味略帶木香和花香［4］。其性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱耐酸，不易揮發(fā)，溶于甲醇、乙醇和乙腈等有機溶劑［5］，可從天然植物精油中分離獲得，現(xiàn)有的紫蘇醇大多采用天然存在的單萜化合物為起始原料，經(jīng)合適的化學或生物轉(zhuǎn)化法獲得［6］。

紫蘇醇有較高的抗腫瘤活性［7］，受到國內(nèi)外學者高度關(guān)注。在美國等發(fā)達國家，紫蘇醇早已進入臨床研究階段［8］，近年來對紫蘇醇的抗癌機制研究取得很大突破［9-12］，在膠質(zhì)母細胞瘤、皮膚癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌和淋巴癌等疾病治療中具有較大功效。臨床應用數(shù)據(jù)表明，口服較大劑量紫蘇醇后對患者有副作用，會導致腸胃不適，嘔吐和腹瀉［7］。經(jīng)過多年臨床實踐，鼻腔靶向給藥，能夠繞過血腦屏障快速到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，大大降低系統(tǒng)性污染和減少副作用［12］。另外，紫蘇醇還被廣泛應用于食品、保健品及香精香料領(lǐng)域。為全面系統(tǒng)地認識和了解紫蘇醇，筆者對紫蘇醇的獲得途徑、功能及藥理機制研究進展進行綜述，旨在為紫蘇醇的應用及后續(xù)研究提供參考。

1 紫蘇醇的獲取途徑

1.1 生物轉(zhuǎn)化

合成生物學和代謝工程技術(shù)迅速發(fā)展，為改造目標分子的天然生產(chǎn)物種或設(shè)計異源生產(chǎn)途徑提供了可能。紫蘇醇可通過檸檬烯、α-蒎烯、β-蒎烯等經(jīng)合適的生物轉(zhuǎn)化法獲得。Alonso利用大腸桿菌的代謝檸檬烯生產(chǎn)紫蘇醇，大腸桿菌不同的甲羥戊酸途徑和檸檬烯合酶生產(chǎn)的檸檬烯耦合細胞色素P450，檸檬烯羥化產(chǎn)生紫蘇醇，其產(chǎn)量約100mg/L［13］。宋葉華等［14-15］分別成功地利用釀酒工程酵母生產(chǎn)香紫蘇醇。構(gòu)建釀酒酵母生產(chǎn)紫蘇醇的工程途徑值得嘗試。檸檬烯的微生物轉(zhuǎn)化所得到的產(chǎn)物具有區(qū)域選擇性和立體選擇性，且微生物轉(zhuǎn)化反應操作簡單、條件溫和、無毒及環(huán)境友好。

1.2 其他方法

紫蘇醇可從天然植物精油中分離獲得，如采用有機溶劑或超臨界CO2萃取，但因含量太低分離不易導致成本過高［16］。孔江波等［17］利用瑞士Sulzer公司金屬絲網(wǎng)填料制成的中試裝置，通過精餾方式提純紫蘇醇，其含量及色澤均較以前的方法有較大改進。

2 紫蘇醇的功能

2.1 抗膠質(zhì)母細胞瘤

2.1.1 鼻腔靶向給藥治療 Fonseca等［18］先后4年將紫蘇醇以440mg/d和533.6mg/d鼻腔給藥治療不同復發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，成人患者未表現(xiàn)出副作用。高濃度的紫蘇醇鼻腔給藥成功地治療了1例復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤，期間偶爾會引起鼻子酸痛但很少引起鼻出血。紫蘇醇鼻腔靶向給藥繞過血腦屏障，有效濃度在腦組織中維持的時間長度充足，治療腦部腫瘤效率較高，而且沒有副作用［19］。

2.1.2 藥理機制 Fonseca等［20］將紫蘇醇以鼻腔靶向給藥的方式，對Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗執(zhí)行標準治療后復發(fā)惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者進行治療時發(fā)現(xiàn)，該方法能明顯抑制腫瘤擴散，其藥理機制是紫蘇醇抑制了小G蛋白的合成，激活Ras途徑。后期臨床研究發(fā)現(xiàn)，大腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞在不同的微環(huán)境之間的相互作用可以影響神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的腫瘤生物學行為［21］。后期研究發(fā)現(xiàn)糖原合酶激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶與紫蘇醇激活癌細胞凋亡機制相關(guān)［22］。Silva等［23］對95例復發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中Ⅰ/Ⅱ期患者進行紫蘇醇鼻腔給藥，紫蘇醇能提高GSTM1基因缺失和GSTT1基因缺失患者的存活率。Chen等［24］進行體內(nèi)體外試驗發(fā)現(xiàn)，紫蘇醇抑制膠質(zhì)母細胞瘤增殖的機制是抑制Na/K-ATPase酶活性，加速癌細胞凋亡。

2.1.3 復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤的治療 紫蘇醇吸入化療法能暫緩膠質(zhì)母細胞瘤生長，大約8個月后腫瘤繼續(xù)生長。Fonseca等［19］對人類膠質(zhì)母細胞瘤細胞A172r進行培養(yǎng)時發(fā)現(xiàn)，A172r細胞表達出一系列耐藥蛋白質(zhì)，這些蛋白促進細胞增殖，抑制Ras途徑；另外，F(xiàn)onseca等報道，一位37歲的復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者，接受紫蘇醇鼻腔給藥單一化療方式（268mg/d）治療8年，未發(fā)生病變。紫蘇醇鼻腔給藥單一化療能否有效抑制長期復發(fā)性腦膠質(zhì)瘤還不能確定。Cho H-Y等［25］對新藥NEO214（咯利普蘭共軛紫蘇醇）治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤進行評估，NEO214顯著多形性膠質(zhì)母細胞瘤死亡受體DR5的表達，癌細胞死亡率超過90%。Silveira等［26］對83例復發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的多態(tài)性與EGF循環(huán)水平基因型有相關(guān)性。

2.2 抗肺癌

Fischer［27］研究熱休克蛋白HSP70和紫蘇醇對肺腺原癌基因k-ras表達的影響發(fā)現(xiàn)，紫蘇醇能影響ERK通路，從而抑制人類肺癌細胞。Yeruva［5］研究發(fā)現(xiàn)，紫蘇醇及其代謝物紫蘇酸（PA）能抑制肺癌細胞A549和H520增殖。Imamura等［28］研究發(fā)現(xiàn)，紫蘇醇顯著抑制小鼠過敏性氣道炎癥指標如氣道嗜酸性粒細胞，顯著抑制胸淋巴結(jié)細胞因子的產(chǎn)生。Salazar等［29］對紫蘇醇鼻腔給藥后的老鼠的肺、脾臟和大腦等進行細胞毒性試驗，紫蘇醇鼻腔給藥能激活支氣管肺泡先天免疫系統(tǒng)的淋巴組織。紫蘇醇作為藥物能影響肺組織的病理過程，其可能具有預防或治療肺部疾病（如哮喘）的作用。

2.3 抗乳腺癌

乳腺癌是美國女性癌癥死亡的第二大原因。傳統(tǒng)治療方案治療乳腺癌有不同的副作用，為減輕副作用，科研人員采用植物化合物對腫瘤細胞進行化療。Bailey［30］對乳腺癌患者進行一期口服紫蘇醇治療試驗發(fā)現(xiàn)，紫蘇醇能抑制癌細胞生長。而二期口服紫蘇醇（1 200mg/d）臨床試驗卻對治療難以轉(zhuǎn)移的乳腺癌沒有效果。Yeruva L［31］用紫蘇醇茉莉酮酸酯與順鉑協(xié)同治療，能降低線粒體膜電位，阻止G0/G1期的細胞分化，促使細胞凋亡。

2.4 治療腎臟疾病

Jahangir［32］用紫蘇醇治療腎毒性早期腫瘤的老鼠發(fā)現(xiàn)，黃嘌呤氧化酶和鳥氨酸脫羧酶活性均下降，胸腺嘧啶核苷也顯著減少，血清毒性標記血液尿素氮和肌酐下降。Garcia等［33］研究表明，紫蘇醇抑制豚鼠的腎臟和大腦以及人類膠質(zhì)母細胞瘤細胞系的Na/K-ATP酶活性。抑制作用表現(xiàn)在對腎臟酶表達的高度選擇性，對紫蘇醇抗腫瘤活性與Na/KATP酶有一定相關(guān)性。

2.5 抗胰腺癌

Wiseman［34］研究發(fā)現(xiàn)，紫蘇醇、金合歡醇和香葉醇能阻滯胰腺癌細胞G0和G1期，從而抑制癌細胞增殖。Matos［35］結(jié)合紫蘇醇對胰腺癌患者化療后的相關(guān)指標獲得預測胰腺癌細胞凋亡的模型。Lebedeva［36］用膳食補充紫蘇醇加上基因療法治療胰腺癌，能有效抑制IL-24蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而抑制胰腺癌細胞生長。Azimi［37］建議從天然產(chǎn)物中尋找新的藥物制劑探索天然活性物質(zhì)間的協(xié)同效應，是尋找新的有效藥物治療胰腺癌方法。Sarkar等［38］使用CTV-M7病毒改性嵌入mda-7/IL-24基因與紫蘇醇相結(jié)合能有效加速胰腺癌細胞凋亡。

2.6 抗皮膚癌

局部涂抹紫蘇醇能抑制紫外線（UV）誘導的皮膚致癌。Stratton［39-40］隨機挑選正常健康的皮膚與很少或沒有曬傷和有皮膚癌歷史的人進行局部涂抹紫蘇醇精油試驗，第一階段試驗表明，人的皮膚對紫蘇醇膏耐受性良好，沒有嚴重的皮膚毒性、系統(tǒng)性毒性或組織病理學觀察異常；第二階段試驗表明，紫蘇醇能抑制黑色素腫瘤細胞基因的表達或細胞增殖，且適度涂抹紫蘇醇能修復被陽光曬傷的皮膚，改善表皮。Chaudhary［41］研究結(jié)果表明，紫蘇醇化療能有效抑制小鼠白化病，機制可能是由于抑制氧化應激反應，抑制細胞增殖通路，誘導小鼠皮膚腫瘤中細胞凋亡。D＇Alessio等［42］用紫蘇醇分別治療皮炎和機械皮膚損傷的模型小鼠表明，紫蘇醇有顯著抗炎效果，促進小鼠皮膚炎癥的消褪，減少系統(tǒng)性的內(nèi)皮細胞因子的產(chǎn)生，有效修復表皮屏障。

2.7 治療白血病

Gómez［43］的體外實驗及Ⅰ、Ⅱ期試驗表明，紫蘇醇有抗淋巴癌作用。己酮可可堿與紫蘇醇結(jié)合對白血病骨髓單核細胞U93的放大抗腫瘤試驗表明，2種化合物的存在導致癌細胞的凋亡，引起線粒體膜電位的變化，治療癌癥患者有臨床意義。Clark［44］測試了紫蘇醇是否會抑制原癌基因的表達發(fā)現(xiàn)，紫蘇醇對慢性粒細胞白血病分裂期沒有影響，原癌基因Bcr/Abl的RNA和蛋白質(zhì)的表達也并沒有受到影響。相反，紫蘇醇能保護Bcr/Abl基因的轉(zhuǎn)錄。

2.8 其他

Khan［45］成功地證明了紫蘇醇不但具有抗氧化活性，能明顯改善乙醇誘導急性肝損傷，還可以調(diào)節(jié)TNF-a釋放，激活NFκ-B。治療后的老鼠血清中，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶和肝丙二醛顯著增加。Sultan等［46］評估紫蘇醇對化學誘導的肝癌老鼠的治療效果發(fā)現(xiàn)，紫蘇醇抑制了鳥氨酸脫羧酶和胸苷磷酸化酶活性，有效防止氧化應激，并降低腫瘤發(fā)生率。D′Alessio等［47］對老鼠灌胃D-檸檬烯和紫蘇醇，然后將老鼠控制在緊張狀態(tài)，能有效緩解老鼠的應激狀態(tài)，有助于緩和副交感神經(jīng)的平衡。Bound等［48］報道，紫蘇醇對黃曲霉毒素有一定抑制作用。

3 紫蘇醇的應用領(lǐng)域與展望

3.1 在醫(yī)藥方面的應用

在醫(yī)藥領(lǐng)域，紫蘇醇主要用于癌癥的化療治療。紫蘇醇口服有一定副作用，對于治療神經(jīng)中樞、呼吸道疾病，建議采用鼻腔靶向給藥。目前，紫蘇醇內(nèi)服注射藥劑主要是膠囊、紫蘇醇亞微乳和紫蘇醇殼聚糖亞微乳，外用多采用紫蘇醇精油及紫蘇醇軟膏。Farazuddin等［49］制備紫蘇醇PLGA微粒，其釋放性持續(xù)時間久，對動物皮膚乳頭瘤治療功效顯著。

臨床上紫蘇醇常與其他藥物聯(lián)合組成協(xié)同抗癌制劑、與其他化合物耦合共軛形成新的化合物。目前紫蘇醇的衍生物研發(fā)也取得較多成果，如紫蘇醛環(huán)氧化物，是紫蘇醇的一種衍生物，用其對老鼠的肝臟、脾臟、腎臟和血液毒理學效應試驗，具有顯著的抗腫瘤活性，沒有系統(tǒng)性毒性。同時發(fā)現(xiàn)，紫蘇醛及其環(huán)氧化物對癌細胞的細胞毒性比紫蘇醇高［50］。我國研究人員合成了一個新興藥物紫蘇醇替莫唑胺，用于治療鼻咽癌。研究報道，新藥NEO214（咯利普蘭共軛紫蘇醇）能顯著增加多形性膠質(zhì)母細胞瘤死亡受體DR5的表達［51］。己酮可可堿與紫蘇醇結(jié)合，可導致白血病骨髓單核細胞顯著凋亡。紫蘇醇與基因療法聯(lián)合是比較前沿的治療方法［10］。

3.2 在食品及化妝品等行業(yè)的應用

紫蘇醇用于仿制柑橘、香草、水果型食用香精和日化香精或制成乙酸酯，用來制作保健食品，是一種非常好的食品添加劑。化妝品如薰衣草等精油中都含有紫蘇醇。構(gòu)建釀酒酵母生產(chǎn)香紫蘇醇的工藝已經(jīng)相對成熟，相信紫蘇醇釀酒酵母也可較快地構(gòu)建出來。

3.3 展望

紫蘇醇是一種有特殊香味、無毒無害、能抑菌、抗氧化、抗應激及抗癌的天然活性成分。構(gòu)建合適的釀酒酵母或其他工程菌生產(chǎn)紫蘇醇將成為其主要生產(chǎn)途徑。開發(fā)新型的營養(yǎng)功能性紫蘇醇休閑食品、保健品、香料、調(diào)味品、酒水及飲料等將具有很大市場空間。紫蘇醇對皮膚組織有修復作用，能抑制紫外線引起的皮膚癌，將紫蘇醇添加到精油、防曬霜和修復液等化妝品中，對護膚品行業(yè)發(fā)展有一定經(jīng)濟價值。紫蘇醇對多種癌癥治療都有顯著逆轉(zhuǎn)作用，因此，研究紫蘇醇與其他抗癌天然活性物質(zhì)的協(xié)同抗癌機理及紫蘇醇抗癌藥物的代謝動力學，將對癌癥治療及醫(yī)學進步具有重要的現(xiàn)實意義。

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（責任編輯：姜 萍）

Advances in Perillyl Alcohol

HUANG Jieqiu1，ZHU Qiujin1，2，3＊，MAO Linchun4，LUO Zisheng4
（1.CollegeofLiquorandFoodEngineering，GuizhouUniversity，Guiyang，Guizhou550025；2.KeyLaboratoryof AgriculturalandAnimalProductsStoreandProcessingofGuizhouProvince，Guiyang，Guizhou550025；3.Branch ResearchCenterofNationalBeefProcessingTechnology，Huishui，Guizhou550600；4.FuliInstituteofFood Science，ZhejiangUniversity，Hangzhou310058，China）

Perillyl alcohol，a natural and active monoterpene，has comfortable and special aroma and stable physicochemical property.It is widely used in pharmaceutical，daily chemical and food industry，which has great research value and future application.In developed countries，perillyl alcohol has been used extensively in clinical treatment of glioblastoma，pancreatic cancer，lung cancer，skin cancer and breast cancer.It acquired many major breakthroughs in antitumor mechanism.The obtaining method，function and application of perillyl alcohol were summarized，and the processing and application were proposed as well.

perillyl alcohol；acquisition method；function；application

S38

A

2016-06-12；2016-08-30修回

浙江大學馥莉食品研究院資助項目“貴州植物資源利用”（700952142203）

黃杰秋（1991-），女，在讀碩士，研究方向：食品營養(yǎng)與安全。E-mail：1575602009＠qq.com

＊通訊作者：朱秋勁（1969-），男，教授，博士，從事畜產(chǎn)品加工與貯藏研究。E-mail：qiujin-z＠hotmail.com

1001-3601（2016）09-0395-0109-05