對比劑誘導(dǎo)急性腎損傷的機制與預(yù)防策略

趙健斌 吳登軒 陳世群 劉 勇 譚 寧 陳紀言

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對比劑誘導(dǎo)急性腎損傷的機制與預(yù)防策略

趙健斌 吳登軒 陳世群 劉 勇 譚 寧 陳紀言

對比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(CIAKI)是使用碘對比劑后較常見的并發(fā)癥。碘對比劑的細胞毒性是CIAKI發(fā)病的觸發(fā)因子，能直接損傷腎小管上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞，最終導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺氧。而碘對比劑的高黏度延緩了其通過腎小管的時間，加重了細胞損傷。水化和減少對比劑用量可有效預(yù)防CIAKI。

碘對比劑；細胞毒性；黏度；急性腎損傷；水化

碘對比劑廣泛應(yīng)用于心血管系統(tǒng)CT血管成像和數(shù)字減影血管造影檢查及輔助介入治療。碘對比劑的使用可引起急性腎損傷(AKI)，稱為對比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(CIAKI)，是醫(yī)源性AKI的一個重要原因[1]。CIAKI患者的院內(nèi)并發(fā)癥和死亡率較高，可出現(xiàn)長期的腎功能受損[2]。

關(guān)于何種對比劑引起CIAKI的風險較低，長期以來存在爭議[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)離子型高滲對比劑(high-osmolar contrast media, HOCM)的CIAKI發(fā)生率顯著高于非離子型低滲對比劑(low-osmolar contrast media, LOCM )[4]，但尚無法證實LOCM和非離子型等滲對比劑(iso-osmolar contrast media, IOCM)腎臟安全性的差異[3]。研究認為對比劑的細胞毒性和黏度在CIAKI的發(fā)病過程中起重要作用。目前，CIAKI無特異性的預(yù)防和治療方法，水化是唯一被臨床指南一致推薦的預(yù)防措施[3,5]。下文將從對比劑產(chǎn)生的病理生理學(xué)效應(yīng)方面論述CIAKI的發(fā)病機制，并對CIAKI的有效預(yù)防措施進行討論。

1 對比劑細胞毒性的病理生理學(xué)效應(yīng)

發(fā)生CIAKI時，最易受累的部位是腎臟外髓質(zhì)[6-7]。腎髓質(zhì)缺氧是CIAKI發(fā)病的關(guān)鍵[8]，碘對比劑可通過多種機制導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺氧，其中最主要的機制是腎髓質(zhì)的灌注降低導(dǎo)致供氧量減少[7]。碘對比劑主要通過對直小血管降支(DVR)的收縮作用導(dǎo)致腎髓質(zhì)灌注降低[9]。通過研究游離的DVR發(fā)現(xiàn)碘對比劑可直接引起DVR收縮，所有類型的碘對比劑引起DVR的收縮程度相似[3]，而碘對比劑的細胞毒性是真正的觸發(fā)因子[10]。

碘對比劑的細胞毒性可能與碘有關(guān)。所有類型的碘對比劑在光解作用下均會產(chǎn)生少量的游離碘，極少量的游離碘就可能具有很高的細胞毒性。目前還未發(fā)現(xiàn)無細胞毒性和臨床腎毒性的碘對比劑[10]。

碘對比劑的細胞毒性可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，使之合成釋放的一氧化氮(NO)減少，內(nèi)皮素水平升高[11]。碘對比劑的細胞毒性還可使細胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激。從大鼠分離出髓袢升支粗段(TAL)進行的模型實驗中發(fā)現(xiàn)，在正常氧供的環(huán)境下，碘對比劑會引起實驗?zāi)Ｐ偷难趸瘧?yīng)激，這表明氧化應(yīng)激不完全是因為缺氧引起的[12]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致活性氧簇(ROS)如超氧化物的濃度增加，可進一步加重內(nèi)皮細胞的損傷，最終導(dǎo)致血管舒張因子和收縮因子失衡，引起DVR血管收縮。NO生物利用度下降可導(dǎo)致血管對血管緊張素Ⅱ和其他血管收縮因子的敏感性增加，進一步加重腎髓質(zhì)的低灌注。碘對比劑也可引起腎皮質(zhì)血管收縮，加重腎髓質(zhì)低灌注，并引起腎小球濾過率(GFR)下降。而缺氧可加重局部的氧化應(yīng)激[13]，增強管球反饋(TGF)，使腎髓質(zhì)灌注降低[12]。

此外，碘對比劑的細胞毒性可直接損傷腎小管上皮細胞功能[14]。

2 對比劑的滲透壓和黏度產(chǎn)生的病理生理學(xué)效應(yīng)

碘對比劑的滲透壓和黏度能夠加重對比劑細胞毒性產(chǎn)生的不良效應(yīng)，此外對比劑的滲透壓和黏度本身還能產(chǎn)生病理生理學(xué)效應(yīng)。早期研究提示碘對比劑的滲透壓可能是引起CIAKI的主要原因，比較HOCM和LOCM腎臟安全性的臨床研究結(jié)果提示，降低對比劑的滲透壓可使CIAKI的發(fā)生率下降[4]。但事實上，只有在滲透壓>800 mOsmol/kg的HOCM上觀察到滲透壓與腎毒性存在相關(guān)性[15]。腎髓質(zhì)具有高滲環(huán)境，這表明對比劑的滲透壓不可能像影響人體其他組織細胞那樣去影響腎髓質(zhì)。血管內(nèi)給藥的對比劑在到達腎臟前已被很大程度地稀釋，滲透壓和黏度均會下降。在對比劑通過腎小管的過程中，水被重吸收，對比劑不斷被濃縮，腎小管液的滲透壓和黏度都會升高，而黏度升高幅度更明顯。理論上，只有當腎小管液的滲透壓超過周圍髓質(zhì)時，高滲透壓才會直接損傷腎小管細胞，可能只有滲透壓>800 mOsmol/kg的HOCM才能在腎小管內(nèi)被濃縮達到這種高滲透壓[4]。這提示在LOCM和IOCM時代(滲透壓<800 mOsmol/kg)，對比劑的滲透壓不是引起CIAKI的一個重要因素。

液體流過管道時的流速會隨著壓力梯度的增加而增加，隨著阻力的增加而下降。根據(jù)Poiseuille定律[16]，液體在管道中流動的阻力和液體黏度呈正比，故阻力隨著液體黏度的增加而增加。在管道壓力梯度一定的情況下，液體黏度增加會使流速下降，流速下降所致的液體潴留反過來會導(dǎo)致管道上游壓力增加。腎小管和DVR的管徑小、管腔相對較長，對比劑的高黏度在CIAKI的病理生理學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。

對比劑在腎小管內(nèi)濃縮，故而腎小管液的黏度會升高。多項比較LOCM和IOCM的體內(nèi)外實驗提示，這兩種類型的對比劑具有不同的滲透壓和不同的黏度。IOCM的滲透壓低于LOCM，但黏度顯著高于后者[17]，大約為LOCM黏度的2倍[3,18]。也就是說，IOCM降低滲透壓是以顯著增加對比劑黏度為代價的。LOCM相對較高的滲透壓有利于防止腎小管液黏度過高，這是因為腎小管內(nèi)水的重吸收是由腎小管管腔和腎間質(zhì)之間的滲透壓梯度所驅(qū)動，無法被重吸收的對比劑產(chǎn)生的滲透力可減小這種滲透壓梯度，產(chǎn)生滲透性利尿作用。LOCM較IOCM的利尿作用強，可對抗腎小管的濃縮，大大降低了尿液黏度。

注射對比劑后腎小管液的高黏度會引起腎內(nèi)多種功能紊亂[19]。(1)腎小管液黏度增加使其流動阻力出現(xiàn)同等程度的增加，增加了腎小管內(nèi)壓力，阻礙了腎小球濾過。(2)腎小管內(nèi)阻力增加可顯著降低腎小管液流速，故IOCM較LOCM在腎內(nèi)的潴留時間顯著延長，與上皮細胞的接觸時間增加，對腎小管的損傷加重[20]。(3)腎小管內(nèi)壓力增加會引起腎小管擴張，但由于腎被膜限制，會使腎間質(zhì)壓力增加，壓迫包括DVR在內(nèi)的腎血管，導(dǎo)致血管阻力增加，引起腎髓質(zhì)血流量下降[9, 11, 21]。(4)當血液經(jīng)過高滲性的腎髓質(zhì)時，水分進入高滲性的腎間質(zhì)中，使血管內(nèi)的對比劑濃縮，血液黏度增加，血流速度變慢，DVR中血流量降低，加重了對比劑細胞毒性對血管內(nèi)皮細胞的損傷。

總之，黏度是CIAKI發(fā)生的主要病理生理學(xué)因素之一。從發(fā)病機制上看，LOCM引起CIAKI的風險應(yīng)該比IOCM低，但是許多臨床研究和薈萃分析的結(jié)果卻是兩者之間無顯著差異[22]。最可能的原因是幾乎所有前瞻性臨床研究在給藥前都依據(jù)研究方案對患者進行了充分的水化，否則不符合倫理要求[22]。對比劑黏度和濃度之間存在指數(shù)關(guān)系，因此即使輕微稀釋也會大大降低腎小管液的黏度。水化降低了IOCM和LOCM之間因黏度和滲透壓差異而產(chǎn)生CIAKI風險的差異，對于不能充分水化的患者，LOCM可能在臨床上要比IOCM更有優(yōu)勢，這已在瑞典注冊研究中得到證實[23]。

3 CIAKI的預(yù)防策略

目前，除了大劑量N-乙酰半胱氨酸可能有作用，還沒有哪種藥物在減少CIAKI風險方面有確切療效[24-26]。因無法避免碘對比劑的細胞毒性，目前最有效的預(yù)防策略是盡量減小碘對比劑通過腎小管時的尿液黏度，加速對比劑的排泄，減少對比劑的細胞毒性帶來的不良效應(yīng)，而通過水化即可達到這一目的。脫水是CIAKI的主要危險因素之一，應(yīng)該避免出現(xiàn)這種情況。低血容量會激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)和血管加壓素(ADH)[4]。血管緊張素Ⅱ和ADH可使腎小管對液體的重吸收增多，尿量減少[4]。此外，血管緊張素Ⅱ還可導(dǎo)致腎血管收縮，加重對比劑誘導(dǎo)的腎髓質(zhì)低灌注。水化則可對RAS和ADH產(chǎn)生抑制作用[27]。

另外，減少對比劑的使用劑量，既可減少細胞毒性，又可降低對比劑在血管內(nèi)和腎小管內(nèi)的黏度，也可有效預(yù)防CIAKI[26, 28]。研究發(fā)現(xiàn)，當對比劑的使用劑量減半后，大鼠尿量增加，同時尿液黏度增加和GFR下降的幅度也趨緩[18]。臨床研究發(fā)現(xiàn)當對比劑的使用劑量減少后，CIAKI的發(fā)生率下降[29]。這和目前臨床實踐指南推薦使用最小劑量的對比劑是一致的[26]。

4 結(jié)論

碘對比劑具有細胞毒性，可直接損傷腎小管上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞，并引起氧化應(yīng)激，使DVR血管收縮；同時，碘對比劑在流經(jīng)腎髓質(zhì)時會被濃縮，使腎小管液黏度呈指數(shù)性增加，腎血流量和腎小管液流量下降，潴留的對比劑加重了對腎小管細胞和血管內(nèi)皮細胞的損傷，最終導(dǎo)致腎髓質(zhì)低灌注和缺氧，降低了GFR，從而引起CIAKI。LOCM由于具有比IOCM更低的黏度和更高的滲透壓，能夠快速經(jīng)過腎臟排泄，在未充分水化的患者中，使用LOCM優(yōu)于IOCM。目前，應(yīng)遵循臨床指南的推薦，對患者尤其是高風險患者做好水化，同時使用最低劑量的碘對比劑，以有效預(yù)防CIAKI的發(fā)生，降低CIAKI給患者預(yù)后帶來的不良影響。

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(收稿：2016-04-10 修回：2016-06-22)

(本文編輯：胡曉靜)

510080 廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東省心管病研究所，廣東省冠心病重點實驗室

陳紀言，Email：chenjiyandr@126.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.007