光動(dòng)力治療炎癥性及感染性皮膚病的進(jìn)展

徐俊濤 王新 鐘雪蓮 陳宏翔

光動(dòng)力治療炎癥性及感染性皮膚病的進(jìn)展

徐俊濤 王新 鐘雪蓮 陳宏翔

光動(dòng)力治療在皮膚科領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，如治療鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、Paget病、Bowen病、光線性角化病、痤瘡、鮮紅斑痣及尖銳濕疣等取得了滿意療效。目前關(guān)于光動(dòng)力治療適應(yīng)證的研究已擴(kuò)展到銀屑病、口腔扁平苔蘚及部分局部感染性皮膚病中，取得了一定的療效，尤其是對(duì)面部扁平疣及皮膚利什曼病等幾種炎癥/感染性皮膚病，更顯示出高效率、低復(fù)發(fā)及美容效果好等優(yōu)點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究。

感染性疾?。谎装Y；光化學(xué)療法；治療應(yīng)用；疣；利什曼?。黄つw真菌病

光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT）于 20世紀(jì)90年代引入皮膚科，目前主要用于治療非黑素性皮膚腫瘤、皮膚癌前病變、痤瘡及尖銳濕疣等，均獲得滿意療效。近年來，隨著全球范圍內(nèi)抗生素耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，PDT的抗感染作用亦引起關(guān)注［1］。因光線易到達(dá)皮損，加之可局部外用的光敏劑，因此，PDT在皮膚科領(lǐng)域獲得迅速發(fā)展。

1 炎癥性疾病

1.1 銀屑?。后w外實(shí)驗(yàn)提示，PDT治療銀屑病可能的機(jī)制有：①抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖；②減少炎癥細(xì)胞因子的分泌，改變銀屑病患者單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的模式［2］。口服氨基酮戊酸（ALA）后藍(lán)光照射銀屑病斑塊，可誘導(dǎo)皮損區(qū)T細(xì)胞凋亡，而T

細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮主要作用，T細(xì)胞凋亡預(yù)示口服ALA患者較局部外用的患者，可能獲得更長的緩解期。即ALA口服較局部應(yīng)用治療銀屑病療效更佳。

Yim等［2］報(bào)道1例27歲女性掌跖膿皰性銀屑病，口服維A酸、甲氨蝶呤及外用糖皮質(zhì)激素?zé)o效，通過20%ALA外敷5 h+632 nm發(fā)光二極管光源（LED），每周1次，11次后皮損痊愈，然后維持隔周治療1次，連續(xù)3次，再每3周治療1次，連續(xù)2次。隨訪3個(gè)月未見復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)僅有治療時(shí)輕微燒灼感，停止照光后消失。但也有學(xué)者對(duì)ALA-PDT治療銀屑病的療效持懷疑態(tài)度，多個(gè)關(guān)于銀屑病ALA-PDT的臨床研究未得到一致、有效的療效，而嚴(yán)重疼痛及燒灼感等不良反應(yīng)較常見，但多發(fā)生在局部使用ALA的患者，應(yīng)用口服ALA后可減少此類不良反應(yīng)，絕大多數(shù)患者能耐受治療。用氨基酮戊酸甲酯（MAL）也能收到一定效果［3］。

影響PDT療效的因素較多，包括光波長、強(qiáng)度、劑量、光敏劑濃度、敷藥時(shí)間、皮損厚度及治療次數(shù)等。目前尚無統(tǒng)一的最佳方案，文獻(xiàn)報(bào)道治療策略不同，療效差異較大，隨著研究的深入，有望通過優(yōu)化光源、改良光敏劑及開展大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究，探索出治療銀屑病的個(gè)性化方案，可能為那些對(duì)傳統(tǒng)治療方法抵抗、不能耐受或有禁忌證的銀屑病患者帶來新的解決方案。

作者單位：430022武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚科（徐俊濤、王新、鐘雪蓮、陳宏翔）；湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院皮膚科（徐俊濤）

1.2 口腔扁平苔蘚：臨床較常見，部分患者病情頑固，對(duì)多種療法抵抗，可試用光動(dòng)力療法治療。有研究者用亞甲藍(lán)光動(dòng)力治療5處皮損，1個(gè)療程后，2處皮損完全消退，2處消退約50%，1處無明顯變化［4］。Sadaksharam 等［5］用相同方法治療 20 例患者，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀及皮損均明顯減輕，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。Jajarm等［6］報(bào)道，用甲苯胺藍(lán)+630 nm半導(dǎo)體激光治療11例，對(duì)照組14例（地塞米松及制霉菌素漱口水治療），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組癥狀改善及皮損復(fù)發(fā)等指標(biāo)優(yōu)于治療組。但需要注意的是，雖然傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素療效優(yōu)于甲苯胺藍(lán)-PDT，但療程長，不良反應(yīng)較多。亞甲藍(lán)和甲苯胺藍(lán)-PDT應(yīng)該是一個(gè)值得研究的替代治療手段。其中波長是最重要因素，合適的波長才能獲得最佳療效。

1.3 慢性苔蘚樣糠疹：有學(xué)者認(rèn)為其屬于淋巴組織增生性疾病范疇。Fernández-Guarino 等［7］報(bào)道 1 例60歲女性患者，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和卡泊三醇治療無任何緩解。MAL封包3 h+脈沖染料激光（9 J/cm2），治療過程中無任何不適感，1個(gè)療程后皮損完全消退，無結(jié)痂、紅斑、水腫或疼痛。5個(gè)月后皮損完全清除。CD4+T細(xì)胞是慢性苔蘚樣糠疹的主要浸潤細(xì)胞。PDT可誘導(dǎo)CD4介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)及淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，因此，也具有激活T細(xì)胞毒性反應(yīng)的潛能。T、B淋巴細(xì)胞可被ALA光敏化，隨后的光照能顯著減少淋巴細(xì)胞數(shù)量和抑制增殖。

1.4 外陰硬化萎縮性苔蘚：多組研究顯示，PDT可有效減輕外陰硬化萎縮性苔蘚的瘙癢癥狀，常見不良反應(yīng)為治療期間疼痛及強(qiáng)烈燒灼感。Romero等［8］報(bào)道1例經(jīng)多次手術(shù)及多種藥物治療仍未愈的頑固外陰硬化萎縮性苔蘚患者，采用ALA-PDT（20%ALA，紅光 633 nm，30 J/cm2）每月 1 次，治療 1 次后瘙癢、燒灼及疼痛感減輕，治療2次后癥狀幾乎完全消失。Olejek等［9］用ALA-PDT治療28例女性患者，89.3%的患者瘙癢緩解。免疫組化發(fā)現(xiàn)，治療后微血管密度增加，淋巴細(xì)胞浸潤減少。表明PDT對(duì)部分患者是一種有效的替代療法，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 細(xì)菌性感染

化膿性汗腺炎為大汗腺慢性化膿性炎癥，多見于腋下、外生殖器及肛周等處。主要為金黃色葡萄球菌等感染引起。Gold［10］用ALA-PDT治療4例化膿性汗腺炎，3例皮損消退75%，1例完全消退。作者進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)，3例＞3年無復(fù)發(fā)，1例仍需維持治療。雖然光動(dòng)力治療化膿性汗腺炎療效目前尚有爭議，但為臨床醫(yī)生提供了新的思路。治療失敗可能與病變嚴(yán)重程度、光敏劑選擇及光源參數(shù)差異有關(guān)，也與部分患者不能耐受有關(guān)。Hashimoto等［11］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PDT可延長綠膿桿菌菌血癥小鼠生存期。Lei等［12］研究表明，ALA-PDT（20%ALA，紅光630 nm，80 J/cm2）在清除潰瘍表面綠膿桿菌及促進(jìn)潰瘍愈合的作用明顯優(yōu)于單純紅光。PDT對(duì)浮游細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、變形鏈球菌及血鏈球菌等清除率＞95%。利用病原體自身可產(chǎn)生光敏物質(zhì)的特性，只需選擇合適波長的光源直接照射，即可達(dá)到治療目的。

3 真菌感染

甲真菌病主要為紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮癬菌等引起。少數(shù)也可由其他絲狀真菌、酵母樣菌及酵母菌引起?？诜拐婢幬锸悄壳爸饕委熓侄?，但療程較長且有肝毒性，而外用抗真菌藥療效差，二者聯(lián)合治療復(fù)發(fā)率仍高達(dá)30%。有研究顯示，抗真菌藥物治療＞65歲的患者治愈率更低［13］。研究表明，ALA-PDT、MAL-PDT治療甲真菌病均有效［14］。PDT治療甲真菌病的小樣本研究顯示療效較好，但均有疼痛［15］。Lee等［16］用630nmLED（37J/cm2），MAL-PDT試驗(yàn)性治療6例頑固性馬拉色菌毛囊炎，間隔2周治療1次，治療3次后，4例明顯改善，1例好轉(zhuǎn)，1例無變化。對(duì)于不能耐受藥物治療及病情頑固者，可試用PDT治療。

4 病毒感染

PDT治療HPV以外的病毒感染文獻(xiàn)較少。Li等［17］用半臉對(duì)比法，比較不同濃度ALA-PDT治療面部扁平疣，發(fā)現(xiàn)10%ALA-PDT組的臨床有效率最高，且臨床耐受性最好，20%ALA-PDT的不良反應(yīng)發(fā)生率最高。最常見不良反應(yīng)為色素沉著。該研究顯示，10%ALA-PDT治療面部扁平疣具有效率高、耐受性好及美容佳等優(yōu)點(diǎn)，可能為此類病毒感染性皮膚病提供了一種治療選擇。

5 寄生蟲感染

皮膚利什曼病，其病原體為熱帶利什曼原蟲和碩大利什曼原蟲。Asilian和Davami［18］將57例皮膚利什曼?。?5處皮損）隨機(jī)分成3組，分別用10%ALA+紅光（630 nm，100 J/cm2）每周 1次、局部外用巴龍霉素和安慰劑每天2次。PDT組28 d時(shí)寄生蟲清除率100%，而巴龍霉素和安慰劑組90 d時(shí)清除率分別為64.7%、20%。治療機(jī)制可能與巨噬細(xì)胞的減少引起非特異性組織破壞有關(guān)，而非直接殺滅寄生蟲。PDT治療炎癥性疾病經(jīng)驗(yàn)尚處于摸索階段。Bryld和 Jemec［19］用紅光 MAL-PDT 治療 17 例患者，10例療效顯著。目前對(duì)鼻贅期酒渣鼻患者，臨床多采用單獨(dú)手術(shù)治療，如能探索聯(lián)合PDT治療，可望縮小手術(shù)范圍及減輕瘢痕，美容效果優(yōu)于單純手術(shù)治療。

6 結(jié)語

PDT對(duì)于以上多種疾病療效顯著，同時(shí)具有美容效果好、不良反應(yīng)少及患者耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，且PDT不會(huì)造成正常細(xì)胞DNA損傷及突變，不會(huì)導(dǎo)致癌變，患者易于接受，是一種極具潛力的替代治療手段。根據(jù)治療部位的不同，可能會(huì)出現(xiàn)明顯的燒灼感或疼痛，可能是部分患者放棄治療的主要原因。但有望通過改良光敏劑、優(yōu)化治療參數(shù)來減輕或消除上述不良反應(yīng)。研究已證明，PDT對(duì)多種細(xì)菌、病毒及酵母菌均有效。多個(gè)試圖通過重復(fù)或半致死量PDT誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生抗性的試驗(yàn)均以失敗告終，尚未見報(bào)道對(duì)PDT抵抗的微生物，提示PDT在抗微生物治療領(lǐng)域或有廣闊的應(yīng)用前景［1］。但目前研究數(shù)據(jù)有限，且多為個(gè)案或小樣本研究，為闡明治療機(jī)制、明確療效及制定有效治療方案，尚需要大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)。

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Photodynamic therapy of inflammatory and infectious skin diseases

Xu Juntao,Wang Xin,Zhong Xuelian,Chen Hongxiang*.*Department of Dermatology,Union Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China

Photodynamic therapy （PDT） is widely applied in the field of dermatololgy,and has shown satisfactory therapeutic effect in the treatment of squamous cell carcinoma,basal cell carcinoma,Paget′s disease,Bowen′s disease,actinic keratosis,acne,port-wine stain and condyloma acuminatum.At present,PDT has been attempted to treat psoriasis,oral lichen planus and some localized infectious skin diseases,and has displayed favoring efficacy in the treatment of these diseases,particularly in that of several inflammatory or infectious diseases （such as facial verruca planae and cutaneous leishmaniasis） with low recurrence and good cosmetic effects.PDT is worthy of further studies.

Infectious diseases;Inflammation;Photochemotherapy;Therapeutic uses;Warts;Leishmaniasis;Dermatomycoses

Chen Hongxiang,Email:hongxiangchen@hotmail.com

2015-01-30）

2014年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)-復(fù)旦張江光動(dòng)力基金

Fund Program:Chinese SocietyofDermatology-Fudan ZhangjiangFoundation for Photodynamics in 2014

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.013

陳宏翔，Email:hongxiangchen@hotmail.com