凝血機(jī)制參與慢性蕁麻疹發(fā)病的研究進(jìn)展

劉佳 農(nóng)祥

凝血機(jī)制參與慢性蕁麻疹發(fā)病的研究進(jìn)展

劉佳 農(nóng)祥

凝血機(jī)制與慢性蕁麻疹有關(guān)。內(nèi)外凝血途徑均參與其發(fā)病，同時(shí)被激活產(chǎn)生凝血酶。凝血酶不僅可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，還可以間接使肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺，從而誘發(fā)蕁麻疹。慢性蕁麻疹患者檢測(cè)出的一些凝血標(biāo)記物也間接證明凝血機(jī)制參與其發(fā)病。在慢性蕁麻疹發(fā)病過程中，凝血機(jī)制與炎癥反應(yīng)機(jī)制、自身免疫機(jī)制和血管機(jī)制密切相關(guān)。對(duì)于抗組胺治療無(wú)效的頑固性蕁麻疹患者，抗凝血治療提供了新的思路和方向。

蕁麻疹；凝血酶原；血小板活化因子；凝血致活酶；抗凝血酶類；血小板聚集抑制劑

慢性蕁麻疹（CU）是一種易反復(fù)發(fā)作的常見皮膚病，由于肥大細(xì)胞活化脫顆粒、釋放組胺、合成細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)等引起皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及血管滲透性增加，導(dǎo)致真皮水腫而出現(xiàn)一種局限性水腫反應(yīng)，此反應(yīng)反復(fù)發(fā)作達(dá)每周至少2次并持續(xù)6周以上。CU發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多認(rèn)為與免疫機(jī)制（免疫復(fù)合物形成，補(bǔ)體激活，IgE交聯(lián)）、非免疫機(jī)制（非免疫性的超敏反應(yīng)、感染或一些因素直接作用于肥大細(xì)胞）或混合性機(jī)制有關(guān)，但大部分CU患者的發(fā)病機(jī)制尚不明確。近年研究發(fā)現(xiàn)，凝血機(jī)制和CU密切相關(guān)。

1 CU中的凝血標(biāo)記物

1.1 與血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)的分子標(biāo)記物：血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子是對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，有誘導(dǎo)血管再生、舒張血管和增加血管通透性的作用。Tedeschi等［1］研究發(fā)現(xiàn)，CU患者有血漿血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的升高，其水平與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。還有學(xué)者通過免疫組化技術(shù)證實(shí)CU患者中的嗜酸性粒細(xì)胞是產(chǎn)生血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的主要來源。

1.2 與血小板激活有關(guān)的分子標(biāo)記物：

1.2.1 血小板源性生長(zhǎng)因子是貯存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì)。正常生理狀態(tài)下存在于血小板的α顆粒內(nèi)，當(dāng)血液凝固時(shí)由崩解的血小板釋放出來并激活，具有刺激特定細(xì)胞趨化、收縮血管、促進(jìn)特定細(xì)胞生長(zhǎng)等生物活性。

1.2.2 血小板平均容積：可用于判斷出血傾向及骨髓造血功能變化，而血小板分布寬度是反映血液內(nèi)血小板容積變異的參數(shù)。Isiksacan等［2］研究發(fā)現(xiàn)，CU患者較健康人群有大量的血小板聚集，其中CU患者的血小板平均容積顯著低于正常對(duì)照組（P=0.019），而血小板分布寬度和血小板計(jì)數(shù)在CU患者和正常對(duì)照組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在CU患者中，地氯雷他定聯(lián)合抗血小板聚集抑制劑雙嘧達(dá)莫的治療更有效，間接證明了CU患者發(fā)病過程中有血小板的聚集。

作者單位：650000昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科

1.3 凝血因子相關(guān)的分子標(biāo)記物：

1.3.1 凝血酶原激活片段1+2：是凝血激活過程中，由因子Ⅹa復(fù)合物水解凝血酶原后所釋放的含273個(gè)氨基酸的多肽片段。血漿凝血酶原激活片段1+2水平反映凝血酶原活化程度，標(biāo)志著凝血過程的啟動(dòng)，可較靈活地反映凝血狀態(tài)。多項(xiàng)研究均證實(shí)，CU患者的血漿凝血酶原激活片段1+2水平高于正常對(duì)照組，并與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［3］。

1.3.2 組織因子：即凝血因子Ⅲ，在鈣離子和磷脂存在的情況下，與Ⅶ因子結(jié)合形成復(fù)合物，同時(shí)使Ⅶ因子裂解成FⅦ，組織因子-活化因子Ⅶ復(fù)合物迅速活化Ⅸ因子和Ⅹ因子，從而啟動(dòng)外源性凝血途徑。正常情況下，組織因子以靜止?fàn)顟B(tài)存在于外周血不同細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，如單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板［4］，當(dāng)組織和血管損傷后釋放出組織因子并被激活，啟動(dòng)外源性凝血途徑。有學(xué)者對(duì)20例CU患者風(fēng)團(tuán)處皮損取活檢進(jìn)行檢測(cè)組織因子（TF），與其他非嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)性皮膚病的皮損和各種皮膚腫瘤外周正常皮膚對(duì)照觀察發(fā)現(xiàn)，CU患者皮損均表達(dá)TF，而其他皮損均未顯示，最終證實(shí)，CU患者中的嗜酸性粒細(xì)胞是釋放TF的主要來源。

1.3.3 活化因子Ⅶ和Ⅻ（Ⅻ）：活化因子Ⅶ（TF凝血途徑的標(biāo)記物）參與外源性凝血途徑，而活化因子Ⅻ啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑。有學(xué)者在CU患者中，發(fā)現(xiàn)血漿活化因子Ⅶ顯著升高，而未發(fā)現(xiàn)活化因子Ⅻ［5］。Farres等［6］證實(shí)了特發(fā)性CU患者的外源性凝血途徑的活化因子Ⅶ，在抗組胺藥物治療后會(huì)顯著減少。這些均說明在CU發(fā)病中，有外源性凝血途徑被激活。Takeda等［7］研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性凝血途徑也參與CU發(fā)病，主要是由凝血因子Ⅵa直接誘發(fā)，并產(chǎn)生凝血因子Ⅷ和Ⅸ，在中和組織因子途徑抑制物所介導(dǎo)的外源性凝血途徑的抑制作用后，使CU患者維持血漿高凝狀態(tài)。

1.4 抗凝血及纖溶系統(tǒng)相關(guān)的分子標(biāo)記物：

1.4.1 纖維蛋白/纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）和D-二聚體：FDP是在纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)時(shí)產(chǎn)生的纖溶酶作用下，纖維蛋白或纖維蛋白原被分解后產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的總稱，由原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶產(chǎn)生，組成成分為X寡聚體、D二聚體、中間片段和片段E。D二聚體為FDP中的最小片段，其水平的增高表明，機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活，特異性地反映繼發(fā)性纖溶，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一。一項(xiàng)研究揭示了30例特發(fā)性CU患者和30例健康患者血漿中，活化因子Ⅶ和D二聚體顯著增高，他們還發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性CU患者的凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間均在正常范圍，表明盡管特發(fā)性CU患者中有凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的激活，但凝血酶生成和纖溶系統(tǒng)是一種動(dòng)態(tài)平衡，這也是凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間正常的原因［5］。Farres 等［6］和 Takahagi等［8］研究均證實(shí)，CU 患者在病情緩解后有血漿D-二聚體的顯著降低。其中Takahagi觀察到當(dāng)疾病嚴(yán)重程度改善時(shí)FDP、D-二聚體的水平會(huì)顯著降低，當(dāng)疾病加重時(shí)這些參數(shù)會(huì)顯著升高，且FDP的水平即使在正常范圍內(nèi)也會(huì)隨著癥狀的加重或緩解逐漸增高或降低，表明CU患者中FDP、D二聚體的水平會(huì)增高，這些參數(shù)不僅和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)還與病情的活動(dòng)相關(guān)。

1.4.2 組織因子途徑抑制物（TFPI）/活化因子Ⅹ復(fù)合物（Ⅹa）：血漿中TFPI首先與Xa結(jié)合，直接抑制其催化活性，然后在Ca++存在下，TFPI與Ⅶa/組織因子結(jié)合，形成Xa/TFPI/組織因子/Ⅶa四聚體，抑制組織因子/Ⅶa對(duì)活化因子Ⅹ和活化因子Ⅸ的催化活性，發(fā)揮抗凝作用，滅活外源性凝血途徑。關(guān)于長(zhǎng)期持續(xù)性的CU患者高凝狀態(tài)是否有血栓事件增加并沒有數(shù)據(jù)證實(shí)，但多數(shù)學(xué)者經(jīng)過觀察發(fā)現(xiàn)，其高凝狀態(tài)不太可能與血栓風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，一方面可能是缺乏對(duì)血栓風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，另一方面認(rèn)為，盡管存在高凝狀態(tài)，一些有效的纖溶系統(tǒng)、抗凝血系統(tǒng)可被激活［9］，加之TFPI/Ⅹa復(fù)合物的存在，使得凝血酶生成減少，也降低了CU患者發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4.3 凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物：是凝血及抗凝血因子活化的分子標(biāo)志物之一，其水平在血漿中的增高可較早反映人體凝血和抗凝血功能。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與正常人群比較，CU患者血漿中的凝血酶抗凝血復(fù)合物（凝血酶產(chǎn)生的標(biāo)記物）的水平有增高［5，10］。

1.4.4 其他：Takeda等［7］在36例CU患者中，發(fā)現(xiàn)血漿纖維蛋白原水平、纖維蛋白和纖維蛋白原降解產(chǎn)物水平以及可溶性的纖維蛋白單體復(fù)合物均有顯著升高，并且與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。

2 凝血機(jī)制在CU發(fā)病中的作用

目前認(rèn)為，在CU發(fā)病過程中，一方面內(nèi)、外凝血途徑的激活，可促進(jìn)一些血管活性物質(zhì)的釋放和形成，尤其是組胺和凝血酶，它們可以通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞脫顆粒而增加血管通透性；另一方面凝血機(jī)制與炎癥反應(yīng)機(jī)制、自身免疫機(jī)制、血管機(jī)制之間相互作用、密切相關(guān)。

2.1 與炎癥反應(yīng)機(jī)制和自身免疫機(jī)制的關(guān)系：炎癥反應(yīng)是連接自身免疫系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)的重要環(huán)節(jié)，炎癥細(xì)胞（即嗜酸性粒細(xì)胞）在某些因素刺激下，可釋放能夠激活外源性凝血途徑的TF，而一些促炎癥細(xì)胞因子（包括白細(xì)胞介素1、6和腫瘤壞死因子α）已被證實(shí)可促使TF的表達(dá)［10］。有研究發(fā)現(xiàn)，TF可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的遷移。在細(xì)胞水平，凝血酶可作用于蛋白酶活化受體（PAR），促使促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。PAR是一個(gè)新的G蛋白耦聯(lián)家族受體，有4種受體形式：PAR1-4。PAR-2激動(dòng)劑可引起鈣離子動(dòng)員，其可促進(jìn)組胺的釋放，肥大細(xì)胞可表達(dá)PAR-1和PAR-2。凝血酶可通過作用于PAR-1激活肥大細(xì)胞?；罨蜃英鱝，活化因子Ⅴa和活化因子Ⅹa復(fù)合物可通過作用于PAR-2激活肥大細(xì)胞，共同導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒。另一方面，肥大細(xì)胞衍生的類胰蛋白酶可以直接激活凝血酶原促使凝血酶生成，從而持續(xù)不斷地放大CU患者肥大細(xì)胞的活化。肥大細(xì)胞是CU發(fā)病機(jī)制的重要因素，可產(chǎn)生粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子和血小板活化因子，這些因素使休止期的嗜酸性粒細(xì)胞被激活，使組織因子轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，從而激活凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)［11］。

凝血酶不僅能激活肥大細(xì)胞上的PAR-1受體，還能通過直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞增加血管通透性，活化通過旁路補(bǔ)體系統(tǒng)級(jí)聯(lián)第一階段在無(wú)C3情況下產(chǎn)生的C5a。補(bǔ)體與凝血系統(tǒng)之間的這種關(guān)系可以被認(rèn)為是一種新的補(bǔ)體活化過程。

2.2 與血管機(jī)制的關(guān)系：CU患者中的血管內(nèi)皮細(xì)胞可被自身抗體、細(xì)胞活素類、補(bǔ)體、組胺和肥大細(xì)胞釋放的一些其他介質(zhì)所激活。Puxeddu等［12］在大部分特發(fā)性CU患者體內(nèi)檢測(cè)到增加的內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)制紊亂的標(biāo)記物（可溶性血管細(xì)胞黏附因子和可溶性細(xì)胞間黏附因子）和其他的一些趨化因子（CCL5/調(diào)解活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子），它們?cè)谑n麻疹發(fā)生后期階段的炎癥過程中增高。CCL5/調(diào)解活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子是一種強(qiáng)效的T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的化學(xué)趨化蛋白，而細(xì)胞黏附因子（可溶性血管細(xì)胞黏附因子和可溶性細(xì)胞間黏附因子）在炎癥細(xì)胞遷移發(fā)生炎癥反應(yīng)的過程起重要作用。同時(shí)還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CU患者有血漿血管細(xì)胞黏附因子的升高，是調(diào)節(jié)血管再生以及血管通透性的主要調(diào)節(jié)介質(zhì)，主要來源于嗜酸性粒細(xì)胞。

3 抗凝血?jiǎng)?、蛋白酶抑制劑、抗血小板凝集劑治療慢性蕁麻疹的前景

目前，抗組胺藥仍為治療CU的一線用藥，而一些對(duì)于頑固性蕁麻疹患者，使用抗凝血?jiǎng)?、蛋白酶抑制劑和抗血小板凝集劑治療取得較好療效的研究報(bào)道，間接證明CU發(fā)病過程中有凝血機(jī)制的參與。

3.1 抗凝血?jiǎng)?/p>

3.1.1 肝素鈉：是黏多糖硫酸酯類抗凝血藥和抗凝血酶Ⅲ因子的活化劑，能與一些絲氨酸蛋白酶（Ⅺa、Ⅺa、Ⅹa、Ⅶa和凝血酶）不可逆結(jié)合并阻礙其活化的血漿蛋白。Chua等［13］報(bào)道1例43歲女性在抗組胺治療無(wú)效后，使用肝素治療，CU癥狀得到明顯緩解。多數(shù)國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，肝素可以抑制自體血清試驗(yàn)的紅斑風(fēng)團(tuán)反應(yīng)。

3.1.2 華法林：為間接作用的香豆素類口服抗凝藥，通過抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而發(fā)揮抗凝作用。有臨床試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)抗組胺藥治療無(wú)效的特發(fā)性CU患者使用華法林或肝素治療后，至少有2/3受試患者病情得到緩解［14］。在一項(xiàng)與安慰劑對(duì)照的雙盲試驗(yàn)中，華法林能夠?qū)菇M胺藥無(wú)效的CU患者起到良好的療效［15］。Spring等［16］報(bào)道1例患病7年的CU患者，首先使用低分子量肝素并因其有深靜脈血栓使用華法林治療后CU癥狀完全消失。

3.2 蛋白酶抑制劑：氨甲環(huán)酸是一種蛋白酶抑制劑，能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結(jié)合部位強(qiáng)烈吸附，阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，從而強(qiáng)烈地抑制了由纖溶酶所致纖維蛋白分解。Asero等［14］觀察到，8例使用低分子量肝素（11 400 IU/d）和氨甲環(huán)酸1片或1 g每天3次，持續(xù)治療2周的CU患者中，有5例臨床癥狀明顯緩解。

Takeda等［7］報(bào)道，絲氨酸蛋白酶抑制劑甲磺酸萘莫司他和甲磺酸卡莫司他可以緩解頑固性CU患者的病情，這類藥還可以抑制不同的蛋白酶，包括類胰蛋白酶、激肽釋放酶血管舒緩素、補(bǔ)體、活化因子Ⅻ、血纖維蛋白溶酶，表現(xiàn)出類似于肝素的抗凝作用。

3.3 抗血小板凝集劑：雙嘧達(dá)莫可抑制血小板聚集，有抗血栓形成作用。有學(xué)者研究證實(shí)，抗組胺藥地氯雷他定在治療64例CU患者時(shí)，聯(lián)合抗血小板聚集抑制劑雙嘧達(dá)莫治療的試驗(yàn)組有效率更高［17］。

4 結(jié)語(yǔ)

凝血機(jī)制在CU的發(fā)病過程中起著重要作用，其與炎癥反應(yīng)機(jī)制、自身免疫機(jī)制及血管機(jī)制相互活化，密切相關(guān)。目前還不清楚CU患者中凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)活化和（或）纖溶酶系統(tǒng)活化是直接引起風(fēng)團(tuán)生成的主要原因，還是因?yàn)槠鋵?dǎo)致組胺釋放或者肥大細(xì)胞釋放的其他介質(zhì)而間接引起風(fēng)團(tuán)的，以及纖溶酶原系統(tǒng)是如何參與CU的發(fā)病過程，這些問題還需要進(jìn)一步的臨床研究。

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Coagulation mechanisms are involved in the pathogenesis of chronic urticaria:an update

Liu Jia,Nong Xiang.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650000,China

Recent studies have suggested that coagulation mechanisms are associated with chronic urticaria.Both the intrinsic and extrinsic pathways of blood coagulation are involved in the pathogenesis of chronic urticaria,which are activated simultaneously followed by the generation of thrombin.Thrombin can not only directly act on vascular endothelial cells and increase vascular permeability,but also can indirectly induce mast cells to degranulate and release histamine,and then cause the development of urticaria.Some coagulation markers have been found in patients with chronic urticaria,which indirectly suggests the involvement of coagulation mechanisms in the pathogenesis of chronic urticaria.In the development of chronic urticaria,coagulation mechanisms are closely related to inflammatory response mechanisms,autoimmune mechanisms and vascular mechanisms.Anti-coagulation treatments have provided new ideas and directions for the treatment of intractable urticaria unresponsive to antihistamines.

Urticaria;Prothrombin;Platelet activating factor;Thromboplastin;Antithrombins;Platelet aggregation inhibitors

Nong Xiang,Email:nx7011@126.com

2015-01-15）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.010

農(nóng)祥，Email:nx7011@126.com

本文主要縮寫：CU：慢性蕁麻疹，TF：組織因子，F(xiàn)DP：纖維蛋白原降解產(chǎn)物，TFPI：組織因子途徑抑制物，PAR：蛋白酶活化受體