皮膚T細(xì)胞淋巴瘤表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

王小坡 孫建方

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

王小坡 孫建方

表觀遺傳學(xué)主要是研究在不改變DNA序列的情況下，發(fā)生的基因表達(dá)水平可遺傳的變化，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控。皮膚T細(xì)胞淋巴瘤是一組原發(fā)于皮膚的T淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病，蕈樣肉芽腫和Sezary綜合征是最常見(jiàn)的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。近年來(lái)研究表明，表觀遺傳學(xué)不僅在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，而且可以通過(guò)改變表觀遺傳達(dá)到治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤目的。

淋巴瘤，T細(xì)胞，皮膚；后成說(shuō)，遺傳；蕈樣肉芽腫；Sezary綜合征；DNA甲基化

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）是指原發(fā)于皮膚以T淋巴細(xì)胞單克隆擴(kuò)增為特征的一組非霍奇金淋巴瘤，為原發(fā)皮膚淋巴瘤中最常見(jiàn)的類型，約占原發(fā)皮膚淋巴瘤的75%。世界衛(wèi)生組織和歐洲癌癥研究與治療組織根據(jù)臨床和組織學(xué)特點(diǎn)將CTCL分為多種類型，蕈樣肉芽腫（MF）和 Sezary綜合征（SS）是最常見(jiàn)的兩種CTCL，約占所有CTCL的53%［1］。與其他腫瘤一樣，CTCL的發(fā)生發(fā)展與一系列基因突變及基因表達(dá)調(diào)控異常相關(guān)。目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的基因突變與CTCL相關(guān)，但大量的研究發(fā)現(xiàn)了不涉及DNA序列突變所引起的基因表達(dá)［2］。因此，表觀遺傳學(xué)在CTCL的發(fā)病機(jī)制中具有重要意義。表觀遺傳學(xué)指DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)節(jié)等，更重要的是這種表觀遺傳改變?yōu)榭赡娴?，因此，可通過(guò)改變表觀遺傳達(dá)到治療CTCL的目的。

1 DNA甲基化

DNA甲基化是最早發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳修飾方式之一，也是目前該領(lǐng)域中研究最集中、發(fā)展最成熟的一部分。DNA甲基化指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）的催化下，CpG二核苷酸中的胞嘧啶被選擇性添加甲基，形成5甲基胞嘧啶。

近年來(lái)，抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域CpG島高甲基化在MF/SS研究中取得了一定進(jìn)展。腫瘤中抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)的CpG島高甲基化導(dǎo)致相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄沉默，同時(shí)整個(gè)基因組呈低甲基化狀態(tài)［3］。Zhang 等［4］發(fā)現(xiàn)，抑癌基因SHP-1啟動(dòng)子高甲基化可引起MF/SS腫瘤細(xì)胞系及皮損中SHP-1表達(dá)沉默，進(jìn)一步研究認(rèn)為，轉(zhuǎn)錄因子STAT3可錨定DNMT1和HDAC1形成復(fù)合體并結(jié)合在SHP-1基因啟動(dòng)子區(qū)域，從而引起 CpG 島高甲基化［5］。van Doorn 等［6］通過(guò)全基因組甲基化掃描，并采用重亞硫酸鹽序列分析，在11例腫瘤期MF伴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化患者的皮損中證實(shí)，推測(cè)抑癌基因BCL7a、PTPRG和THBS4啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化與基因沉默有關(guān)，并進(jìn)一步驗(yàn)證了多種抑癌基因啟動(dòng)子CpG島高甲基化，可導(dǎo)致基因沉默，如細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因p73、p16和p15；DNA修復(fù)基因MGMT；細(xì)胞凋亡信號(hào)基因TMS1和P73；有絲分裂前期檢查點(diǎn)基因CHFR。與以往研究矛盾的是，在11例腫瘤期MF伴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化患者的皮損中，并未發(fā)現(xiàn)抑癌基因 hMLH1 高甲基化［7］。Jones等［8］在47例SS患者CD4+淋巴細(xì)胞中，34例患者存在FAS基因表達(dá)差異，其中21例FAS mRNA表達(dá)下降，13例FAS mRNA表達(dá)升高，進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在21例表達(dá)下降患者CD4+淋巴細(xì)胞中，F(xiàn)AS基因啟動(dòng)子存在高甲基化。其次，抑癌基因的甲基化與MF/SS的預(yù)后相關(guān)。Ferrara等［9］評(píng)價(jià)41例Ⅰ期MF患者的甲基化與疾病進(jìn)展的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)4個(gè)位點(diǎn)（LINE-1、PPARG、SOCS1、NEUROG1）甲基化與疾病預(yù)后明顯相關(guān)，在調(diào)整了患者的年齡和性別后，發(fā)現(xiàn)PPARG與疾病的進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)。田中偉等［10］發(fā)現(xiàn)，在48例MF皮損中，抑癌基因FHIT甲基化情況與其蛋白表達(dá)異常之間有明顯相關(guān)性，但FHIT基因甲基化與患者性別，疾病分期及是否有淋巴結(jié)擴(kuò)散無(wú)相關(guān)性。

作者單位：210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所病理科

在MF/SS中，除抑癌基因高甲基化導(dǎo)致沉默或低表達(dá)外，某些具有大的CpG島基因［CD158（KIR3DL2）、DNM3、PLS3 和 TWIST1］低甲基化導(dǎo)致這些基因激活，從而高表達(dá)［11］。Jones 等［12］在 MF/SS患者中，更進(jìn)一步支持CpG島低甲基化可導(dǎo)致PLS3 mRNA表達(dá)增高。另外，某些基因在腫瘤的功能不清，如SAMHD1是一種新發(fā)現(xiàn)的HIV-1抑制因子，de Silva等［13］在 SS 患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)SAMHD1啟動(dòng)子高甲基化導(dǎo)致該基因表達(dá)下降。

2 組蛋白修飾

組蛋白修飾是指組蛋白的N-末端可通過(guò)共價(jià)修飾作用發(fā)生乙酰化、甲基化、泛素化以及磷酸化等翻譯后的修飾，這些修飾的信息構(gòu)成了豐富的組蛋白密碼，在基因表達(dá)中起重要的調(diào)節(jié)作用。組蛋白的各種修飾中以乙酰化研究最為廣泛。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；福℉DAC）參與決定組蛋白乙?；癄顟B(tài)，組蛋白乙?；c去乙?；膭?dòng)態(tài)失衡將會(huì)影響基因轉(zhuǎn)錄水平，從而影響細(xì)胞的分裂、分化與凋亡，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，可能起重要作用。目前關(guān)于組蛋白乙酰化修飾如何參與MF/SS發(fā)病機(jī)制的研究較少。Nihal等［14］發(fā)現(xiàn)，HDAC III中最重要的基因沉默信息調(diào)節(jié)因子1型（SIRT1）在MF/SS細(xì)胞系和患者皮損中均表達(dá)明顯增高，應(yīng)用小分子RNA或敲除SIRT1基因表達(dá)的方法可使SIRT1表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞出現(xiàn)增殖降低凋亡增加。

3 非編碼RNA調(diào)控

非編碼RNA是指不能翻譯為蛋白的功能性RNA分子，常見(jiàn)的具有調(diào)控作用的非編碼RNA，包括miRNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA。近來(lái)研究表明，非編碼RNA在MF/SS中存在表達(dá)失調(diào)。miRNA是研究最多的非編碼RNA，其長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸，對(duì)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后表達(dá)的調(diào)控。Cristofoletti等［15］在SS中發(fā)現(xiàn)，抑癌基因PTEN表達(dá)沉默，不是由于突變或者啟動(dòng)子高甲基化引起，而是由于miR-21、miR106b和 miR-486 表達(dá)上調(diào)引起。Kopp 等［16］發(fā)現(xiàn)，STAT5的突變活化導(dǎo)致了miR-155表達(dá)升高，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。Sandoval等［17］通過(guò)miRNA芯片發(fā)現(xiàn)，在腫瘤期MF患者中，存在多種原癌miRNA（miR-146a、miR-142-3p/5p、miR-21、miR-181a/b 和 miR-155）上調(diào)及抑癌miRNA（miR-200ab/429 cluster、miR-10b、miR-193b、miR-141/200c 和 miR-23b/27b）下調(diào)，并且發(fā)現(xiàn)這些抑癌基因下調(diào)與相應(yīng)miRNA啟動(dòng)子區(qū)域DNA甲基化有關(guān)。其次，差異表達(dá)miRNA可用于 MF/SS 診斷。Ralfkiaer等［18-19］發(fā)現(xiàn)，miR-326、miR-663b、miR-711、miR-203 和 miR-205 可以作為MF/SS診斷指標(biāo)，之后又發(fā)現(xiàn)，miR-155、miR-146a、146b-5p、miR-342-3p 和 let-7i表達(dá)上調(diào)，miR-203和miR-205表達(dá)下調(diào)，可用于早期MF與特應(yīng)性皮炎的鑒別診斷。再次，miRNA與MF/SS預(yù)后相關(guān)。Ito等［20］發(fā)現(xiàn)，miR-150在進(jìn)展期MF/SS中表達(dá)明顯降低，這種表達(dá)降低與腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移強(qiáng)烈相關(guān)。長(zhǎng)鏈非編碼RNA是長(zhǎng)度＞200個(gè)核苷酸的非編碼RNA總稱。目前在MF/SS中研究較少。Lee等［21］在SS細(xì)胞系中，通過(guò)全轉(zhuǎn)錄序列分析發(fā)現(xiàn)了多種異常表達(dá)的信號(hào)通路，如PI3K/Akt、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和核因子κB通路，同時(shí)他們也在SS細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了多種LncRNA差異表達(dá)。

4 表觀遺傳學(xué)治療

表觀遺傳學(xué)藥物（如DNMT）抑制劑和HDAC抑制劑，可以逆轉(zhuǎn)抑癌基因的沉默，從而引起腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療CTCL的目的。5氮雜胞嘧啶核苷（5-Aza-CR）和其脫氧類似物5氮雜脫氧胞嘧啶核苷（5-Aza-CdR）是有效的 DNMT 抑制劑。Zhang等［4］發(fā)現(xiàn)，在MF/SS腫瘤細(xì)胞系，使用去甲基化藥物5氮雜脫氧胞嘧啶核苷后，可使沉默的抑癌基因SHP-1 重新表達(dá)。van Doorn 等［6］發(fā)現(xiàn)，在 MyLaCTCL細(xì)胞株中，BCL7a和PTPPG啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化可導(dǎo)致基因沉默，使用去甲基化藥物5氮雜脫氧胞嘧啶核苷后，BCL7a和蛋白酪氨酸磷酸酶受體G表達(dá)明顯增加。

雖然關(guān)于組蛋白乙?；揎椚绾螀⑴cCTCL發(fā)病機(jī)制研究較少，但大量的研究表明，HDAC抑制劑可以引起腫瘤細(xì)胞周期停滯并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。伏立諾他（vorinostat）和羅米地辛（romidepsin）是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療CTCL的HDAC抑制劑。他們可以有效治療難治復(fù)發(fā)的CTCL，并且可以延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。研究表明，HDAC抑制劑可以影響很多在凋亡中起重要作用的基因及miRNA表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，兩種藥物整體反應(yīng)率接近33%～34%，緩解時(shí)間是12～15個(gè)月［22-23］。vorinostat是治療 CTCL 的 HDAC 抑制劑，具有阻止STAT6活性及抑制Th2偏移的作用［24］。在一項(xiàng)vorinostatⅡ期臨床研究中，發(fā)現(xiàn)74例進(jìn)展期CTCL患者的緩解率為29.7%，緩解時(shí)間為4.9個(gè)月［25］。在一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)抵抗多種治療并且進(jìn)展期的62例CTCL患者，使用romidepsin治療，顯示客觀緩解率為34%，中位緩解時(shí)間為13.7個(gè)月，最大中位緩解時(shí)間 ＞ 63個(gè)月［26］。

聯(lián)合不同機(jī)制表觀遺傳學(xué)藥物可以提高臨床有效性。在SS細(xì)胞系中，甲氨蝶呤可以去除FAS啟動(dòng)子甲基化，從而引起腫瘤細(xì)胞凋亡。這個(gè)發(fā)現(xiàn)顯示了聯(lián)合氨甲蝶呤和HDAC抑制劑調(diào)節(jié)CTCL表觀機(jī)制，可以提高治療 CTCL 有效性［27］。Chakraborty 等［28］發(fā)現(xiàn)，在HDAC抑制劑抵抗的CTCL中，存在絲裂原細(xì)胞外激酶活化增高和Bim表達(dá)下降，因此認(rèn)為，聯(lián)合romidepsin和絲裂原細(xì)胞外激酶抑制劑可在臨床治療romidepsin抵抗的SS患者。

5 結(jié)語(yǔ)

用全基因組甲基化芯片及miRNA芯片篩查MF/SS表達(dá)譜差異取得了較大進(jìn)展，尤其是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了vorinostat和romidepsin兩種藥物，為難治性MF/SS的治療提供了新的手段。但目前關(guān)于MF/SS組蛋白修飾的機(jī)制，miRNA相關(guān)靶基因及通路的機(jī)制，差異表達(dá)miRNA的靶向治療仍需闡明。

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Epigenetics in cutaneous T-cell lymphoma

Wang Xiaopo,Sun Jianfang.Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Epigenetics means heritable changes in gene expressions without alterations in DNA sequence,and mainly involves DNA methylation,histone modification and non-coding RNA regulation.Cutaneous T-cell lymphoma is a class of malignant T-cell lymphoproliferative diseases originated from the skin.Mycosis fungoides and Sezary syndrome are the most common cutaneous T-cell lymphoma.Recent studies have shown that epigenetics not only plays an important role in the occurrence and development of cutaneous T-cell lymphoma,but also provides insights into the treatment of cutaneous T-cell lymphoma.

Lymphoma,T-cell,cutaneous;Epigenesis,genetic;Mycosis fungoides;Sezary syndrome;DNA methylation

Sun Jianfang,Email:fangmin5758@aliyun.com

2015-03-19）

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)基金（BL2012003）

Fund program:Jiangsu Provincial Special Program of Medical Science （BL2012003）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.004

孫建方，Email:fangmin5758@aliyun.com

本文主要縮寫(xiě)：CTCL：皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，MF：蕈樣肉芽腫，SS：Sézary綜合征，DNMT：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，HDAC：組蛋白去乙?；福琒IRT1：基因沉默信息調(diào)節(jié)因子1型