兒童紫癜性腎炎的藥物治療

謝嵐　凌繼祖　李宇寧

·綜述·

兒童紫癜性腎炎的藥物治療

謝嵐凌繼祖李宇寧

在兒童繼發(fā)性腎小球疾病中，紫癜性腎炎是最常見的疾病，發(fā)病后，臨床表現(xiàn)具有多樣性，病情較輕時(shí)，表現(xiàn)出鏡下血尿、微量蛋白尿等情況，病情較重時(shí)，會進(jìn)展為腎功能不全，直至腎臟病終末期需要長期進(jìn)行腎臟替代治療，對兒童的生存質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響。因此，在臨床治療時(shí)，需要根據(jù)發(fā)病兒童的臨床表現(xiàn)、腎臟的病理結(jié)果選擇合適的治療方案。本文對藥物治療兒童紫癜性腎炎進(jìn)行綜述。

兒童，紫癜性腎炎，藥物，治療

紫癜性腎炎（henoch schonlein purpura nephritis，HSPN）是人們俗稱的過敏性紫癜（henoch schonlein purpura，HSP）對腎臟造成損害的疾?。?］。發(fā)生機(jī)制是機(jī)體的免疫功能發(fā)生了紊亂，導(dǎo)致系統(tǒng)性小血管炎，使皮膚出現(xiàn)紫癜、腹痛、消化道出血、關(guān)節(jié)炎等癥狀，對腎臟造成了損害，從而被稱為紫癜性腎炎［2］。紫癜性腎炎的主要發(fā)病人群是以3～12歲的兒童為主，一些患兒在治療后，仍會出現(xiàn)腎功能不全導(dǎo)致腎衰竭的情況，因此，需要給予足夠的重視［3］。本文對藥物治療兒童紫癜性腎炎進(jìn)行綜述。

1　對兒童紫癜性腎炎的認(rèn)識

1.1兒童紫癜性腎炎發(fā)病機(jī)制紫癜性腎炎是兒童過敏性紫癜嚴(yán)重的并發(fā)癥中的一種，在兒童繼發(fā)性腎病中，具有較高的發(fā)病率。目前，紫癜性腎炎發(fā)生機(jī)制還不明確，但普遍的觀點(diǎn)是不具有明確性的感染源和過敏源在有遺傳背景的個(gè)體上，使機(jī)體發(fā)生異常免疫應(yīng)答，B細(xì)胞激發(fā)后，克隆、增殖，從而使機(jī)體的免疫球蛋白A（IgA）介導(dǎo)發(fā)生系統(tǒng)性、免疫性血管炎［4］。發(fā)生炎癥后，IgA在機(jī)體內(nèi)部能夠與食物、感染性抗原形成免疫復(fù)合物，然后在機(jī)體內(nèi)部的小血管壁上沉積，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致了多種炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而對血管壁造成了損傷。而免疫復(fù)合物在腎小球毛細(xì)血管叢和基底膜沉積時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，激活了血小板、凝血系統(tǒng)，使受損的內(nèi)皮細(xì)胞釋放出與Ⅷ因子相關(guān)性的抗原，血小板在血管內(nèi)膜黏附，腎小球微循環(huán)內(nèi)發(fā)生凝血，內(nèi)部沉積纖維蛋白，嚴(yán)重時(shí)會形成一種微血栓，從而減少了腎臟的血流量，加重了對腎臟的損害［5］。血小板釋放出多種具有活性的物質(zhì)，降低了腎小球的濾過功能，增加了通透性，對免疫復(fù)合物發(fā)生沉積起到了促進(jìn)的作用，這就進(jìn)一步加劇了對腎臟免疫的損傷。由于細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的生物活性較高，腎小球均參與其中，加重了腎小球的病變、功能性腎單位減少，嚴(yán)重時(shí)還伴有新月體形成和腎小管壞死。

1.2兒童紫癜性腎炎分類紫癜性腎炎臨床上的癥狀表現(xiàn)具有多樣性，病理表現(xiàn)也呈現(xiàn)出多樣性，并且病理表現(xiàn)與臨床癥狀表現(xiàn)具有不一致的情況，因此，在治療時(shí)需要將發(fā)病兒童的臨床癥狀和病理結(jié)果相結(jié)合，制定個(gè)性化的治療方案。根據(jù)2009年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)制定的兒童紫癜性腎炎分為以下幾種類型［6］：①孤立性血尿或孤立性蛋白尿；②血尿或蛋白尿；③急性腎炎；④腎病綜合征；⑤急進(jìn)性腎炎；⑥慢性腎炎。紫癜性腎炎根據(jù)光鏡下腎小球的改變分為六型，其中Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級分型中根據(jù)系膜病變分布分為a（局灶/節(jié)段）和b（彌漫病變）。Ⅰ：腎小球輕微改變。Ⅱ：單純性系膜增生，不伴毛細(xì)血管襻局灶性改變及新月體。Ⅱa：局灶節(jié)段性系膜增生；Ⅱb：彌漫性系膜增生。Ⅲ：系膜增生并出現(xiàn)局灶改變（血栓、壞死、新月體、硬化）。Ⅲa：局灶性改變；Ⅲb：新月體出現(xiàn)，但＜50%。Ⅳ：系膜增生，50%～75%腎小球有新月體或局灶性改變。Ⅳa：局灶性病變；Ⅳb：新月體50%～75%。Ⅴ：＞75%腎小球有新月體或局灶病變。Ⅴa：局灶性病變；Ⅴb：新月體。Ⅵ：膜增生性腎小球腎炎。

1.3兒童紫癜性腎炎的流行病學(xué)特征紫癜性腎炎可發(fā)生于起病后的任何年齡階段，Zaffanello M.［7］報(bào)道多數(shù)發(fā)生在過敏性紫癜病程的最初3個(gè)月，與國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。ChangWL［8］等人的研究發(fā)現(xiàn)，造成腎臟損害的因素與初發(fā)年齡較大、合并胃腸道出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損害等具有一定的關(guān)系。Shin JI［9］等人的研究提出，導(dǎo)致紫癜性腎炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素與年齡大于10歲、紫癜復(fù)發(fā)、出現(xiàn)持續(xù)性紫癜或是嚴(yán)重腹痛等有關(guān)。因此，需要醫(yī)護(hù)人員在臨床治療中要密切觀察持續(xù)性紫癜、復(fù)發(fā)性紫癜、合并胃腸道損害以及年齡較大的患病兒童，在治療結(jié)束后隨訪時(shí)間達(dá)到6個(gè)月。

2　兒童紫癜性腎炎的藥物治療

兒童紫癜性腎炎的治療有激素治療、免疫制劑治療、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療等。治療中應(yīng)根據(jù)病理分級合理用藥。

2.1一般治療可依據(jù)腎臟受累的不同病變程度，輕度尿異常一般不特殊處理，以休息和保暖為主，避免接觸過敏源，但應(yīng)密切監(jiān)測尿液的變化等。對于其他臨床類型應(yīng)盡早做腎臟活檢，明確病理類型進(jìn)一步對應(yīng)治療。

2.2激素治療目前對于除激素及其他免疫抑制劑對兒童紫癜性腎炎的治療是否有效，還缺少確切的證據(jù)，并且對腎臟損害的預(yù)防和治療效果還存在不同的評價(jià)。在臨床治療中，常使用的藥物是潑尼松，劑量在1～2mg/（kg·d），當(dāng)治療起到一定的效果后，可以逐漸減少藥物劑量，直至停止用藥。在張京榮［10］的研究中，顯示大部分患兒使用激素治療有效。分析發(fā)現(xiàn)，早期使用激素能減少或者阻止IgA在腎小球系膜部位發(fā)生沉積，從而減少免疫反應(yīng)，降低了腎臟損傷的危險(xiǎn)。對于腎病水平蛋白尿、腎病綜合征或病理Ⅲ級、Ⅳ級病情較重的患兒，可以使用激素聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療。在Fervenza［11］的研究中，對1960至2001年公開發(fā)表的26份治療及隨訪結(jié)果的研究表明，其中18份報(bào)道單獨(dú)或聯(lián)合使用皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗凝劑能夠明顯改善預(yù)后，對早期強(qiáng)化治療持肯定態(tài)度；4份報(bào)道認(rèn)為對縮短療程及改善預(yù)后并無明顯益處而持懷疑態(tài)度。在26份報(bào)道中，8份研究中應(yīng)用大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療，均提示有良好效果。

2.3免疫抑制治療

2.3.1雷公藤多苷。雷公藤多苷是從雷公藤的根芯中提取出來的，在原發(fā)性腎炎和繼發(fā)性腎炎中被廣泛應(yīng)用，其作用機(jī)制目前還不明確，可能與改善凝血功能，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)具有一定的關(guān)系。對于孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿或病理Ⅱ級的兒童，可以使用雷公藤多苷進(jìn)行治療，但每日的劑量不能超過60mg。在張俊貞［12］的綜述中認(rèn)為雷公藤多苷治療兒童紫癜性腎炎，能夠改善血液的高凝狀態(tài)，抑制相關(guān)細(xì)胞因子的水平，對輔助性的CD4+T細(xì)胞功能起到抑制作用，增加CD8+T細(xì)胞的功能，使腎小球和腎小管的功能得到恢復(fù)，但在研究中也明確指出，雷公藤多苷能夠使白細(xì)胞發(fā)生減少、肝功能異常等不良反應(yīng)的情況，因此，在臨床用藥中需要注意，避免發(fā)生不良反應(yīng)情況。

2.3.2環(huán)磷酰胺。在臨床上常用治療各種免疫性疾病的藥物中，環(huán)磷酰胺是細(xì)胞毒藥物中的一種，屬于烷化劑類，在細(xì)胞的有絲分裂期，能夠?qū)γ庖呋钚约?xì)胞分化、增殖產(chǎn)生抑制作用，從而對效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生影響。對于非腎病水平蛋白尿或病理Ⅱ級、Ⅲ級患兒，可以使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療。在鄒廣輝［13］的研究中，分別使用常規(guī)治療和環(huán)磷酰胺治療，結(jié)果顯示，使用環(huán)磷酰胺治療有效率達(dá)到96%，不良反應(yīng)為4%，與常規(guī)治療比較差異顯著，證實(shí)了環(huán)磷酰胺在兒童紫癜性腎炎的臨床治療中效果顯著，且具有較高的安全性。而在Kawasaki等［14］的研究中，用甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合尿激酶靜脈沖擊治療，或者使用環(huán)磷酰胺治療重癥紫癜性腎炎，在治療后觀察12周，結(jié)果顯示，使用環(huán)磷酰胺患者尿蛋白減少和腎臟病理改善均明顯優(yōu)于未使用環(huán)磷酰胺的患者。

2.3.3霉酚酸酯。霉酚酸酯早期臨床上作為抗細(xì)菌和抗真菌使用，直至20世紀(jì)80年代，才在腎小球疾病的治療中作為免疫抑制劑被使用。霉酚酸酯具有高效性、選擇性、非競爭性及可逆性，在機(jī)體內(nèi)能夠水解為霉酚酸，具有免疫活性，對次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶起抑制作用，對T和B淋巴細(xì)胞的增殖、浸潤選擇性抑制，避免抗體的形成，能夠阻斷、抑制細(xì)胞表面的黏附分子合成，發(fā)揮抗炎的作用。同時(shí)，對動脈血管的平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增生起到抑制作用，以達(dá)到治療腎臟炎癥性病變的目的。在杜悅［15］等人研究中分別使用霉酚酸酯與環(huán)磷酰胺沖擊治療患者，結(jié)果顯示在治療3個(gè)月、12個(gè)月后，使用霉酚酸酯的患兒尿蛋白定量比治療前明顯下降，在隨診12個(gè)月時(shí)，霉酚酸酯組患者的完全緩解率達(dá)到了94%，并且沒有明顯的不良反應(yīng)，與環(huán)磷酰胺沖擊組比較差異明顯，說明使用霉酚酸酯治療兒童紫癜性腎炎的效果顯著，毒副作用相對較小。

2.3.4環(huán)孢素A。對于病理Ⅲ級、Ⅳ級的患兒，可以采用環(huán)孢素A與其他聯(lián)合治療，如雍其軍［16］的研究中，紫癜性腎炎的患兒口服環(huán)孢素A5mg/（kg·d）6個(gè)月，同時(shí)與激素聯(lián)合治療，患兒完全緩解達(dá)到66%，部分緩解達(dá)到31%，無緩解3%，說明在兒童紫癜性腎炎的治療中，使用環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是有效的。這是因?yàn)榄h(huán)孢素A是由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽，是一種強(qiáng)效免疫制劑，臨床上主要在肝臟、腎臟及心臟移植的抗排異反應(yīng)中應(yīng)用，也能夠與腎上腺皮質(zhì)激素一同使用，治療免疫性疾病。其在體內(nèi)與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體蛋白相結(jié)合，形成復(fù)合物，對輔助性的T淋巴細(xì)胞G0轉(zhuǎn)變?yōu)镚1起到選擇性抑制作用。此外，還對胸腺T淋巴細(xì)胞發(fā)育起到阻止作用，對淋巴因子的產(chǎn)生起到了間接的抑制作用。同時(shí)，環(huán)孢素A能夠使巨噬細(xì)胞減少釋放IL-2，抑制IFN和前列腺素的合成，從而對多形核粒細(xì)胞介導(dǎo)腎小球基膜的損害起到抑制作用，達(dá)到治療的效果。

2.3.5咪唑立賓。對于急性、進(jìn)行性腎炎或病理Ⅳ級、Ⅴ級的患兒，可以使用三聯(lián)治療或四聯(lián)治療，Ka?wasakiY［17］等人的研究中，將咪唑立賓與甲基潑尼松、尿激酶沖擊聯(lián)合治療嚴(yán)重的過敏性紫癜，結(jié)果表明，若患兒的新月體小于50%，則臨床癥狀能夠得到緩解，病理變化改善明顯，但患兒的新月體大于50%，則治療效果不明顯。但在兒童紫癜性腎炎的使用咪唑立賓治療的報(bào)道還不多，需要臨床上進(jìn)一步的研究證實(shí)該藥物的治療效果。咪唑立賓是1971年從霉菌Eu?penicillum brefeldianum產(chǎn)生的咪唑類核苷，能夠?qū)︵堰屎塑账岬暮铣僧a(chǎn)生抑制的作用，對T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的分裂、增殖產(chǎn)生抑制的作用，同時(shí)使糖皮質(zhì)激素受體的轉(zhuǎn)錄活性得到明顯增加，使免疫抑制作用能夠充分地發(fā)揮出來。

2.4ACEI和ARB輔助治療ACEI和ARB具有降低血壓、減少尿蛋白的作用，能夠保護(hù)腎功能，延緩慢性腎臟疾病病情的進(jìn)展，對于有蛋白尿的患兒，推薦使用。在NinchojiT［19］等人的研究中，對中度紫癜性腎炎患兒使用ACEI和ARB，患兒的尿蛋白情況得到明顯的緩解，腎功能維持在正常的狀態(tài)。但需要注意的是，該研究中未對兒童的血壓進(jìn)行考慮，選擇ACEI和ARB后，患兒均能夠耐受，沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。使用中為保證患兒的生命安全，要監(jiān)測患兒的血壓，根據(jù)血壓的變化隨時(shí)調(diào)整藥物的使用劑量。

3　展望

兒童紫癜性腎炎在具有較高的發(fā)病率，對患兒的身心健康造成了嚴(yán)重的影響，雖有一定的自愈能力，但因病情輕重不一，病程較遷延，易反復(fù)，預(yù)后情況報(bào)道也參差不齊。因此，臨床治療工作要引起重視。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，對紫癜性腎炎的認(rèn)識也不斷地深入，新的免疫制劑不斷問世，為臨床治療提供了新方案，但仍需要大量的樣本進(jìn)行對照試驗(yàn)研究及循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證，為統(tǒng)一的臨床治療方案提供可參考的指南。

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