六味地黃湯及其加味治療腎間質(zhì)纖維化的研究進(jìn)展

賴(lài)虹伊，黃 磊，黃仁發(fā)

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，廣西南寧530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧530011）

六味地黃湯及其加味治療腎間質(zhì)纖維化的研究進(jìn)展

賴(lài)虹伊1，黃 磊1，黃仁發(fā)2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，廣西南寧530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧530011）

六味地黃湯；腎間質(zhì)纖維化；慢性腎臟??；綜述

隨著我國(guó)飲食結(jié)構(gòu)的改變，以及社會(huì)人口逐漸進(jìn)入老年化，肥胖、糖尿病和高血壓等疾病的發(fā)病率日益增高，導(dǎo)致慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）的發(fā)病率亦逐漸增高。有流行病學(xué)研究［1］表明，CKD影響著世界上至少8%～16%的人民群眾的健康。另有研究［2-3］認(rèn)為，腎間質(zhì)纖維化（renal interstitial fibrosis，RIF）是CKD進(jìn)展的重要病理生理機(jī)制，保護(hù)腎單位，減輕腎臟病理改變程度，降低腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化是延緩CKD進(jìn)展、保護(hù)腎功能的重要途徑［4］。因此，延緩CKD進(jìn)展、逆轉(zhuǎn)RIF具有重要意義［5］。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在防治RIF方面已有悠久的歷史，其療效已得到臨床研究的證實(shí)，而且具有多靶點(diǎn)、多機(jī)制的優(yōu)勢(shì)。六味地黃湯作為治療各種慢性腎臟病的有效古方，已有大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了六味地黃湯及其加味能減輕腎間質(zhì)纖維化，延緩腎衰竭的進(jìn)展。本文現(xiàn)將六味地黃湯及其加味對(duì)腎間質(zhì)纖維化的研究進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

腎間質(zhì)纖維化（renal interstitial fibrosis，RIF）是腎臟疾病慢性化的主要病理改變基礎(chǔ)，是各種急慢性腎臟疾病發(fā)展到終末期腎病的共同途徑［6］。RIF形成分子機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為腎小管上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（EMT）是RIF形成最重要的病理過(guò)程［7-8］。EMT過(guò)程中，腎臟損傷過(guò)程中多種因子使上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞表型改變、細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白沉積［9］。腎臟EMT的發(fā)生是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）是引起纖維化的重要因子［10］。在RIF發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，腎小管上皮細(xì)胞EMT轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞（MF），而MF通過(guò)分泌Ⅰ型膠原及Ⅲ型膠原蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP1）而使ECM沉積增加而降解減少，其收縮能力引起腎臟結(jié)構(gòu)重塑，加快腎纖維化［11］。

另有研究［12］發(fā)現(xiàn)，TGF-β1可通過(guò)Smad2/3增加整合素連接激酶加快細(xì)胞外基質(zhì)沉積，也可單獨(dú)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)分化從而引起EMT。盡管大量的研究提供了EMT在人類(lèi)腎臟疾病的證據(jù)，但特定信號(hào)通路導(dǎo)致EMT人類(lèi)尚未有確切發(fā)現(xiàn)，普遍認(rèn)為以TGF-β1/激活的TGF-β1/果蠅母代抗同源序列蛋白（Smad）2/3通路最為關(guān)鍵［13］。組成腎小球?yàn)V過(guò)屏障的足細(xì)胞在多種因素影響下表型發(fā)生改變，使腎小球?yàn)V過(guò)屏障遭到破壞從而引起蛋白尿，加速RIF的進(jìn)展［14］。

2 中醫(yī)認(rèn)識(shí)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)無(wú)“腎間質(zhì)纖維化”這一病名之說(shuō)，但古代中醫(yī)醫(yī)籍中有較多對(duì)類(lèi)似本病的描述。根據(jù)臨床表現(xiàn)及病情演變經(jīng)過(guò)和預(yù)后，可歸屬于“水腫”“癃閉”“腎勞”“關(guān)格”等范疇。古代中醫(yī)普遍認(rèn)為氣陰衰敗、升降失司是引起“腎間質(zhì)纖維化”的原因［11］。腎臟系膜及基底膜細(xì)胞增生、新月體形成、細(xì)胞外基質(zhì)積聚等在形態(tài)學(xué)上具備中醫(yī)“癥積”的特征。張瓊等［15］認(rèn)為腎纖維化進(jìn)展實(shí)質(zhì)是腎臟有形之癥積的形成過(guò)程。國(guó)內(nèi)樊均明教授提出了“腎痿”的新概念，認(rèn)為慢性腎衰竭歸屬于“腎痿”的范疇。其認(rèn)為慢性腎衰竭是一類(lèi)腎組織枯萎、萎縮或功能衰退，甚至廢棄不用的疾?。?6］。

在病機(jī)方面，大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為RIF病機(jī)特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，即腎虛為根本。腎為先天之本，脾為后天之本，脾陽(yáng)虧損則可致腎陽(yáng)虧虛；腎陽(yáng)不足，命門(mén)火衰亦可致脾陽(yáng)虧虛，謂脾陽(yáng)根于腎陽(yáng)之說(shuō)。兩者互為影響，終致脾腎陽(yáng)虛，氣不化水，水濕之邪愈甚，出現(xiàn)尿少、尿閉、水腫、舌質(zhì)淡胖、脈沉細(xì)等癥。

3 功效與藥理

六味地黃湯為宋代錢(qián)乙所創(chuàng)制，是六味地黃丸的水煎劑，收錄于《小兒藥證直訣》。該方由熟地黃、山茱萸、干山藥、澤瀉、茯苓、牡丹皮組成，主要作用為補(bǔ)益肝腎?，F(xiàn)代藥理研究顯示：六味地黃丸能通過(guò)利尿降壓擴(kuò)張血管，減小高血壓對(duì)腎功能的損害，保護(hù)腎小球、腎小管，調(diào)節(jié)腎臟功能，消除水腫及尿中蛋白，促進(jìn)腎臟對(duì)體內(nèi)代謝產(chǎn)物的排泄［17］。是目前廣泛應(yīng)用于慢性腎臟病治療的有效方劑。

4 臨床研究

六味地黃湯及其加味在目前臨床運(yùn)用治療慢性腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病、狼瘡型腎炎、慢性腎衰竭中因其療效確切，副作用小，被許多醫(yī)家所認(rèn)可。

安海燕等［18］研究六味地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎蛋白尿患者45例，治療后患者蛋白尿明顯減少，臨床癥狀明顯改善，結(jié)果表明六味地黃湯作為基礎(chǔ)方，并辨證加減治療慢性腎小球腎炎有確切的療效。肖玉竹［19］報(bào)道服用黃芪注射液聯(lián)合六味地黃丸治療100例腎病綜合征患者，發(fā)現(xiàn)患者體征和臨床癥狀均有所改善，尿蛋白減少，認(rèn)為六味地黃丸對(duì)腎病綜合征的近期療效比較好，值得在臨床上推廣使用。李福榮［20］觀(guān)察六味地黃湯聯(lián)合激素治療原發(fā)性腎病綜合征60例，結(jié)果患者血清白蛋白、24小時(shí)尿蛋白定量均有好轉(zhuǎn)，六味地黃湯聯(lián)合激素治療原發(fā)性腎病綜合征臨床療效顯著。蔡朕等［21］探討參芪地黃湯對(duì)氣陰兩虛型的特發(fā)性膜性腎?。á瘛ⅱ蚱冢┗颊吲R床療效，發(fā)現(xiàn)加味六味地黃湯對(duì)于氣陰兩虛型特發(fā)性膜性腎病有較明顯的療效，患者蛋白尿、血白蛋白及中醫(yī)證候積分均較治療前有改善。研究表明六味地黃湯能減少糖尿病腎病微量白蛋白滲出，顯著降低尿微量蛋白，降壓效果明顯，改善腎功能［22］。錢(qián)鈞［23］在臨床運(yùn)用加味六味地黃湯治療早期糖尿病腎病患者44例，發(fā)現(xiàn)患者空腹血糖、尿微量白蛋白排泄率、血尿素氮、血肌酐等指標(biāo)均明顯降低。談健［24］通過(guò)對(duì)加味六味地黃湯治療糖尿病腎病氣陰兩虛型患者的臨床觀(guān)察，結(jié)果患者FBG、尿蛋白、Cr、BUN下降，其發(fā)現(xiàn)加味六味地黃湯對(duì)治療糖尿病腎病效果明顯。陳波［25］報(bào)道在使用激素和環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上，加用六味地黃丸加減治療彌漫增殖性狼瘡腎炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者治療后的肌酐、內(nèi)生肌酐清除率及24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白含量以及相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)包括補(bǔ)體C3、C4，抗雙鏈DNA抗體及抗核抗體均有改善，狼瘡活動(dòng)性積分下降，認(rèn)為在使用激素和環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上采用六味地黃丸加減治療彌漫增殖性狼瘡型腎炎療效確切。崔紅艷［26］研究參芪地黃湯加味治療慢性腎功能衰竭Ⅱ～Ⅳ期（中醫(yī)屬關(guān)格-虛損期，脾腎氣陰兩虛）患者56例，發(fā)現(xiàn)患者臨床表現(xiàn)、腎功能、血壓、貧血等情況均有所改善，加味六味地黃湯聯(lián)合治療能有效延緩慢性腎功能衰竭進(jìn)展。

5 實(shí)驗(yàn)研究

黃仁發(fā)等［27］前期研究發(fā)現(xiàn)加味六味地黃湯可改善腎功能及腎小管間質(zhì)病理改變，其機(jī)制可能與下調(diào)腎小管TGF-β1和α-SMA的表達(dá)，上調(diào)E-Cadherin蛋白的表達(dá)，從而抑制TGF-β1介導(dǎo)的EMT過(guò)程有關(guān)。最近的研究［28］結(jié)果表明，加味六味地黃湯可能通過(guò)阻斷Notch1/jagged1信號(hào)通路活化，抑制結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-2蛋白表達(dá)［29］，發(fā)揮抗RIF的作用。張繼波等［30］研究結(jié)果表明，六味地黃湯通過(guò)減輕單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎間質(zhì)纖維化程度，其療效可能是通過(guò)降低腎組織Fas、FasL的表達(dá)。而彭亞軍等［31］發(fā)現(xiàn)六味地黃湯可下調(diào)單核細(xì)胞趨化因子-1和TGF-β1的表達(dá)，減緩腎小管間質(zhì)損害而發(fā)揮腎保護(hù)作用。

唐群等［32-35］研究發(fā)現(xiàn)六味地黃湯可以減少5/6腎切除大鼠模型尿蛋白的排出，降低血尿素氮和血肌酐水平，改善RIF程度，其抗RIF機(jī)制可能與通過(guò)改善缺氧從而抑制HIF-1α的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)CTGF、CollⅠ、CollⅢ的表達(dá)，減少腎組織中細(xì)胞外基質(zhì)的積聚有關(guān)。何思森等［36］發(fā)現(xiàn)六味地黃湯可以減少糖尿病腎病大鼠mi R-192、collagenⅠ、TGF-β1的產(chǎn)生，延緩糖尿病腎病的進(jìn)程。杜靜靜等［37］觀(guān)察六味地黃丸對(duì)TNF-α、IL-6表達(dá)水平的影響及糖尿病腎病大鼠腎臟的保護(hù)機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可用于治療早期糖尿病腎病，對(duì)腎臟有保護(hù)作用，機(jī)制可能與其能抑制DN大鼠腎臟TNF-α、IL-6的激活有關(guān)。曾海飛等［38］認(rèn)為六味地黃湯可能通過(guò)上調(diào)MMP-2的表達(dá)、下調(diào)TIMP-2的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)成分降解，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，減輕炎癥反應(yīng)和纖維化程度，達(dá)到防止腎間質(zhì)纖維化、保護(hù)腎臟的作用。徐文聃等［39］觀(guān)察六味地黃丸對(duì)腎陰虛大鼠肺、腎組織水通道蛋白1（AQP1）表達(dá)的影響，給予六味地黃丸干預(yù)后腎陰虛大鼠的一般癥狀體征得到顯著的改善，肺、腎組織中AQP1 mRNA和蛋白的表達(dá)顯著降低，認(rèn)為六味地黃丸可有效糾正腎陰虛大鼠水液代謝紊亂，其機(jī)制可能與下調(diào)肺、腎組織中AQP1 mRNA和蛋白表達(dá)有關(guān)。

6 結(jié)語(yǔ)

六味地黃湯及其加味在治療RIF方面雖已有較多臨床和實(shí)驗(yàn)研究，但其作用機(jī)制和靶點(diǎn)尚未完全清楚。因此，開(kāi)展多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其臨床療效，進(jìn)一步完善六味地黃湯及其加味抗RIF信號(hào)機(jī)制的研究，為其臨床推廣應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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（編輯 弓艷玲）

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2095-4441（2016）04－0080－04

2016－03－22