肝移植術(shù)后多重耐藥菌感染的研究進(jìn)展

楊　富，方　芳,陳　蘭，周　煒

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肝移植術(shù)后多重耐藥菌感染的研究進(jìn)展

楊富，方芳,陳蘭，周煒

從肝移植術(shù)后多重耐藥菌感染的現(xiàn)狀、危險(xiǎn)因素、主動(dòng)篩查與去定植、抗菌藥物的規(guī)范化管理與應(yīng)用、集束化管理等方面進(jìn)行綜述，以期為預(yù)防與控制感染提供科學(xué)依據(jù)。

肝移植；多重耐藥菌；感染；危險(xiǎn)因素；預(yù)防與控制

感染一直是肝移植病人發(fā)病和死亡的主要原因[1-3]。細(xì)菌性感染是肝移植后1個(gè)月內(nèi)最重要的并發(fā)癥，尤其是多重耐藥菌(multi-drug resistant organism，MDRO)感染能增加移植受體死亡率[1,4-7]。在過(guò)去的20年中，關(guān)于多重耐藥菌與移植受體發(fā)病率與死亡率的研究或報(bào)道不斷出現(xiàn)[8-17]。本文就肝移植術(shù)后多重耐藥菌感染的現(xiàn)狀、危險(xiǎn)因素和防治進(jìn)行綜述，以期為臨床預(yù)防與控制多重耐藥菌感染提供科學(xué)依據(jù)。

1　感染現(xiàn)狀

由于術(shù)前營(yíng)養(yǎng)不良、手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑等原因，肝移植術(shù)后病人的免疫功能較低；加之圍術(shù)期長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療，病人極易發(fā)生條件致病菌感染和耐藥菌的傳播。我國(guó)多個(gè)移植中心研究顯示：MDRO感染在肝移植病人細(xì)菌性感染中發(fā)生率高達(dá)50%以上[13,18-19]，這與國(guó)外研究報(bào)道結(jié)果相近[20]。目前，肝移植術(shù)后MDRO感染主要分為多重耐藥(multi-drug resistant，MDR)革蘭陽(yáng)性菌感染和革蘭陰性菌感染。

1.1MDR革蘭陽(yáng)性菌感染在革蘭陽(yáng)性菌中，耐甲氧西林葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(vancomycin-resistant enterococci，VRE)是肝移植術(shù)后主要的MDR病原菌，也是移植受體發(fā)生院內(nèi)感染的重要原因。在過(guò)去的10年中，MRSA感染率在全球范圍迅速增長(zhǎng)，并在多個(gè)國(guó)家的許多醫(yī)院內(nèi)流行。據(jù)國(guó)外報(bào)道：實(shí)體器官移植受體MRSA感染的流行率在移植前為0.1%～27.1%，移植后感染的流行率為1.3%～22.7%[21]。研究顯示：MRSA感染的流行率在肝移植病人達(dá)到13.3%～50.0%，并且大多數(shù)MRSA感染發(fā)生在移植后1個(gè)月內(nèi)，最常見(jiàn)于導(dǎo)管相關(guān)性血流感染、手術(shù)傷口感染、腹腔內(nèi)感染和肺部感染等[15-16,22-23]。VRE是一種非高致病性病原體，但是在透析病人、新生兒、血液病或腫瘤病人以及肝移植病人中具有較高的危險(xiǎn)性[24]。VRE感染常發(fā)生在肝移植術(shù)后2個(gè)月內(nèi)，其定植和感染具有較高的變異性，移植前的VRE定植率為0～18%，而移植后的定植率可高達(dá)14%～44%，一旦發(fā)生可在病人機(jī)體內(nèi)持續(xù)定植數(shù)月至數(shù)年，最常見(jiàn)于病人體液中，如血液、腹腔積液、膽汁和尿液等[25-27]。

1.2MDR革蘭陰性菌感染近年來(lái)，產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶和產(chǎn)碳青霉烯的MDR革蘭陰性菌感染在移植病人中呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)[19,28-29]。產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶腸桿菌(extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae，ESBLE)、產(chǎn)碳青霉烯腸桿菌(carbapenemase-producing enterobacteriaceae，CRE)、MDR鮑曼不動(dòng)桿菌(multi-drug resistant acinetobacter baumannii，MDRAB)和MDR銅綠假單胞菌(multi-drug resistant pseudomonas aeruginosa，MDRPA)為肝移植病人主要的MDR革蘭陰性菌[1,7]。ESBLE感染在實(shí)體器官移植病人中發(fā)病率高，病死率為5%～20%，以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌最為常見(jiàn)[29-31]。研究顯示：肝移植病人移植前ESBLE定植率為0～10.6%，移植后感染率為3.0%～12.8%，且移植后30 d的死亡率高達(dá)41.0%[7,32]。而CRE感染在實(shí)體器官移植受體中的死亡率頗高，CRE感染的肝移植受體術(shù)后存活率(29%)要明顯低于非CRE感染病人(86%)[9]。鮑曼不動(dòng)桿菌是革蘭陰性菌中常見(jiàn)的致病菌，可導(dǎo)致菌血癥、肺炎、尿路感染和腹膜炎等廣泛的感染，由于鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多種抗菌藥物有天然耐藥性，因此其具有極高的耐藥性，并且病死率較高。近年來(lái)，MDRAB的發(fā)病率在實(shí)體器官移植受體中呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，在肝移植受體中，62.5%的鮑曼不動(dòng)桿菌感染為MDR菌株，常見(jiàn)于菌血癥(0.8%～15.9%)和腹腔內(nèi)感染(3.7%)，感染者的死亡率為50%～90%[6,13,33-34]。銅綠假單胞菌是重癥監(jiān)護(hù)室病人呼吸道感染和血流感染的最常見(jiàn)致病菌。MDRPA感染不僅對(duì)多種抗菌藥物表現(xiàn)耐藥性，而且可引起嚴(yán)重感染并使得病人的病死率增高。在實(shí)體移植器官受體中，MDRPA占銅綠假單胞菌的10.3%～51.5%[13,20,28]。在肝移植病人中，由MDRPA引起的醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)生率為18%，血流感染的發(fā)生率為9%[8,19,35]。

2　感染的危險(xiǎn)因素

肝移植術(shù)后MDRO感染的危險(xiǎn)因素涉及受體、供體及移植手術(shù)3個(gè)方面。受體因素主要包括病人年齡、Child-Pugh C、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分≥25分、肝功能衰竭、腎衰竭、免疫力降低、耐藥菌株的定植等[13,15,18,32]。供體因素主要包括細(xì)菌或病毒的定植或感染、供體年齡、供肝質(zhì)量等。移植手術(shù)因素主要包括移植前抗菌藥物的應(yīng)用、移植前住院時(shí)間延長(zhǎng)、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)(≥16 h)、術(shù)中大量輸血和失血量過(guò)多(>3 L)、移植后入住ICU時(shí)間延長(zhǎng)、移植后氣管切開(kāi)術(shù)和氣管內(nèi)插管時(shí)間延長(zhǎng)(≥72 h)、再次手術(shù)、術(shù)后透析、術(shù)后并發(fā)癥(膽道并發(fā)癥、急性排斥反應(yīng)、腎功能不全)等[13,15,17,19,32]。最新研究表明：供體與受體的凝集素途徑和Toll樣受體的基因多態(tài)性也是感染的危險(xiǎn)因素[36]。因此，肝移植術(shù)后MDRO感染是多因素共同作用的結(jié)果，臨床上應(yīng)當(dāng)預(yù)防與控制這些因素以減少感染的發(fā)生，提高病人的存活率。

3　感染的預(yù)防與控制

3.1主動(dòng)篩查與去定植由于住院時(shí)間長(zhǎng)、廣譜抗菌藥物的應(yīng)用、侵入性操作及病人免疫力較低，肝移植病人是MDRO定植的高危人群，而MDRO定植又增加了肝移植病人MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)性。研究顯示：MRSA的定植可使病人移植前發(fā)生MRSA感染的風(fēng)險(xiǎn)增加6倍，移植后發(fā)生MRSA感染的風(fēng)險(xiǎn)增加11倍。MRSA和VRE定植的肝移植病人術(shù)后發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)性分別是非定植病人的5.5倍和6.7倍[21]。主動(dòng)篩查(active surveillance cultures，ASC)能夠早期發(fā)現(xiàn)病原體的定植，監(jiān)測(cè)病原體感染的流行病學(xué)變化趨勢(shì)及防控措施實(shí)施的有效性，因此主動(dòng)篩查是預(yù)防與控制MDRO感染的重要組成部分。目前，由于涉及倫理與經(jīng)濟(jì)費(fèi)用等問(wèn)題，將主動(dòng)篩查作為常規(guī)檢查在病人中的推廣應(yīng)用存在一定爭(zhēng)議性與局限性。但在移植病人及新生兒等高危易感人群中，主動(dòng)篩查對(duì)預(yù)防與控制MDRO的感染或暴發(fā)流行具有重要性。如美國(guó)約翰·霍普金斯醫(yī)院已對(duì)新生兒進(jìn)行了MRSA的主動(dòng)篩查和定植患兒的去定植管理(如鼻腔外用莫匹羅星軟膏與2%氯己定沐浴等)，有效地降低MRSA在新生兒中傳播與感染。主動(dòng)篩查與去定植不僅能夠降低MDRO感染率及MDRO相關(guān)性死亡率，而且能夠節(jié)約醫(yī)療成本[37-38]。

3.2抗菌藥物的規(guī)范化管理與應(yīng)用廣譜抗菌藥物的應(yīng)用可使肝移植受體術(shù)后發(fā)生MDRO感染的易感性增加，這可能與廣譜抗菌藥物的長(zhǎng)期使用導(dǎo)致微生物菌群發(fā)生紊亂，以及產(chǎn)生抗菌藥物選擇性壓力導(dǎo)致耐藥菌增加等有關(guān)。此外，盡管新型抗菌藥物不斷研發(fā)與運(yùn)用，但是臨床上泛耐藥感染病人的治愈失敗率卻仍持續(xù)增高，如耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌和腸桿菌，其最佳的治療方案仍未定義[9-10]。因此，臨床應(yīng)建立健全抗菌藥物管理制度和組織機(jī)構(gòu)，嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物的應(yīng)用原則，依據(jù)病人的病原學(xué)檢測(cè)與藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果等制定個(gè)體化的抗感染治療方案，并對(duì)抗菌藥物的應(yīng)用進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析檢測(cè)與監(jiān)控管理，提高抗菌藥物應(yīng)用的合理性與規(guī)范性，以減少抗菌藥物的濫用或過(guò)度應(yīng)用，從而達(dá)到降低MDRO定植率或感染率的目的。

3.3集束化管理集束化管理是指對(duì)某一具體問(wèn)題采用一系列基于循證的干預(yù)策略，其有助于醫(yī)護(hù)人員為病人提供盡可能優(yōu)化的醫(yī)療服務(wù)，從而提高療效，減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前，集束化管理在臨床上已得到廣泛推廣與運(yùn)用，尤其是在感染的預(yù)防與控制方面的關(guān)注和研究頗多，并且在臨床上獲得了較好的成效，如呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的集束化策略、導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的集束化策略等。MDRO的集束化管理主要包括接觸隔離MDRO陽(yáng)性病人、標(biāo)準(zhǔn)手衛(wèi)生及其依從性的加強(qiáng)、醫(yī)務(wù)人員及工勤人員的強(qiáng)化教育與培訓(xùn)、措施實(shí)施過(guò)程與效果的持續(xù)動(dòng)態(tài)地監(jiān)控與反饋等，能有效地切斷與減少M(fèi)DRO在病人間的交叉?zhèn)鞑ィ档蚆DRO的感染率。研究顯示：MRSA的集束化管理使MRSA千住院日醫(yī)院傳播率從0.58%下降到0.30%(P<0.05)，MRSA千住院日醫(yī)院感染率從0.2%下降到0.1%(P<0.05)[39]。另有研究顯示：MDRPA的集束化管理能有效縮短肝移植病人抗菌藥物的使用時(shí)間(42.3 d vs 25.1 d，P=0.002)、碳青霉烯使用時(shí)間(15.1 d vs 5.2 d，P<0.001)和術(shù)后住院時(shí)間(85.4 d vs 63.5 d，P=0.0048)[40]。因此，MDRO集束化管理策略不僅能降低感染率，而且能有效地提高病人的存活質(zhì)量及節(jié)約醫(yī)療成本。

4　小結(jié)

MDRO感染一直是肝移植病人術(shù)后面臨的最為嚴(yán)峻問(wèn)題，且受諸多因素的影響。因此，MDRO的識(shí)別、MDRO感染的預(yù)測(cè)、預(yù)警以及有效的預(yù)防與控制對(duì)肝移植病人至關(guān)重要。只有早期發(fā)現(xiàn)MDRO并予以有效的預(yù)防和控制才能夠更好地提高肝移植受體的生存和生活質(zhì)量，降低醫(yī)療費(fèi)用，節(jié)約醫(yī)療成本。

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(本文編輯張建華)

Research progress on multiple drug resistant bacteria infection after liver transplantation

Yang Fu,Fang Fang,Chen Lan,et al

(Shanghai General Hospital,Shanghai 200080 China)

上海市衛(wèi)生局科研課題計(jì)劃資助項(xiàng)目，編號(hào)：20134135。

楊富，護(hù)師，碩士研究生，單位：200080，上海市第一人民醫(yī)院；方芳(通訊作者)、陳蘭、周煒單位：200080，上海市第一人民醫(yī)院。

R473.6

Adoi:10.3969/j.issn.1009-6493.2016.29.008

1009-6493(2016)10B-3606-03

2016-02-25；

2016-09-07)

引用信息楊富，方芳，陳蘭，等.肝移植術(shù)后多重耐藥菌感染的研究進(jìn)展[J].護(hù)理研究,2016,30(10B):3606-3608.